Doustne leki przeciwzakrzepowe

Opracowane przez Iwonę Korzeniewską, XII.2002, aktualizowane w X.2003

Kiedy zostały wprowadzone do terapii?

Pierwszym związkiem z tej grupy była bishydroksykumaryna wyizolowana ze świata roślinnego po epidemii powikłań krwotocznych u bydła w latach 30. XX wieku. W 1948 roku zsyntetyzowano bardzo aktywnie działający lek o tym samym mechanizmie - warfarynę, która była stosowana wyłącznie jako środek gryzoniobójczy. Nie stosowano jej jednak u ludzi z obawy przed poważnymi powikłaniami krwotocznymi do czasu kiedy opisano przypadek samobójczego nadużycia warfaryny w bardzo dużej dawce, co nie spowodowało żadnych powikłań.

Uwagi ogólne ułatwiające uczenie, wskazujące na podstawowe elementy charakterystyki grupy:

Określenie doustne leki przeciwzakrzepowe odnosi się do leków, które hamują prawidłowy cykl witaminy K w hepatocytach, przez co zmniejszają syntezę hemostatycznie skutecznych 4. czynników krzepnięcia: II, VII, IX i X. Określenie „doustne” jest:

1. nieścisłe, bo warfaryna występuje także w preparatach IV

2. niewłaściwe z powodu badań nad doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi o innych mechanizmach działania

Znane są 2 grupy chemiczne doustnych leków przeciwzakrzepowych antagonistów witaminy K: pochodne dihydroksykumaryny (lub w skrócie kumaryny) i pochodne fenylindandionu. Jednak leki tej drugiej grupy zostały praktycznie wycofane z użycia ze względu na poważne działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości, czasami nawet śmiertelne oraz możliwą granulocytopenię. Pochodne kumaryny dzielą się na leki o długim działaniu (bishydroksykumaryna, czyli dikumarol oraz fenprokumon), pośrednim działaniu (warfaryna, acenokumarol) i krótkim działaniu (etylbiskumacetat). Ze względu na rozpowszechnienie pochodnych kumaryny o pośrednim działaniu (reszta w zasadzie niedostępna poza badaniami naukowymi) opracowanie sprowadza się do tych leków 9w Polsce dostępny acenokumarol, ale większość pozycji piśmiennictwa dotyczących tej grupy poświęcono zarejestrowanej w US warfarynie)

Wprowadzenie:

FAZY PROCESU HEMOSTAZY:

Wytworzenie hemostatycznego czopa płytkowego;

Aktywacja kaskady osoczowych czynników krzepnięcia;

Blokowanie mechanizmów prozakrzepowych przez endogenne mechanizmy przeciwzakrzepowe;

Aktywacja procesu fibrynolizy.

W probówce krew krzepnie w ciągu 4-8 minut (pobranie krwi „na skrzep”). Krzepnięciu można zapobiec dodanie środków chelatujących takich jak EDTA czy cytrynian, ze względu na związanie kationów wapniowych. Dodanie jonów wapnia do takiej próbki krwi powoduje krzepnięcie w ciągu 2-4 minut. Czas krzepnięcia można w takich przypadkach skrócić do 12-14 sekund dodając poza jonami wapnia „tromboplastynę”, która jest wyciągiem z homogenatu mózgu zawierającym fosfolipidy - tak oznaczony czas krzepnięcia nosi nazwę czasu protrombinowego. Wydłużenie czasu protrombinowego świadczy o defekcie w obrębie zewnątrzpochodnej kaskady krzepnięcia. Czas protrombinowy służy także do monitorowania leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.

Czynniki II, VII, IX i X są początkowo syntetyzowane w hepatocytach jako postaci nieczynne w procesie hemostazy - na N końcu zawierają reszty kwasu glutaminowego. Witamina K (w postaci hydrochinonu) jest kofaktorem potranslacyjnej karboksylacji reszt kwasu glutaminowego do gamma-karboksyglutaminowego i dopiero postać czynnika z 10-13 resztami kwasu gamma-karboksyglutaminowego jest w pełni skuteczna w mechanizmie krzepnięcia. Zahamowanie karboksylacji ze zmniejszeniem liczby reszt kwasu gamma-karboksyglutaminowego do 9 obniża aktywnośc czynnika o 30%, a zmniejszenie liczby reszt kwasu gamma-karboksyglutaminowego < 6 powoduje utratę aktywności < 5%.

Czas półtrwania czynników kompleksu protrombiny: czynnik VII 4-6 h, czynnik IX - 18-30 h, czynnik X - 2 doby, czynnik II - 3-4 doby.

W zakrzepicy żylnej, wewnątrzsercowej oraz związanej ze sztucznymi zastawkami i naczyniami, a także w zespole wykrzepiania śródnaczyniowego główną rolę odgrywają osoczowe czynniki krzepnięcia. (W zakrzepicy tętniczej będącej w przeważającej mierze powikłaniem miażdżycy, główną role odgrywają płytki krwi - prewencja z zastosowaniem leków antyagregacyjnych)

Klasyfikacja:

Sprowadza się do zapoznania z charakterystyką pochodnych dihydroksykumaryny o pośrednim czasie działania:

Warfaryna - czas utrzymywania się działania w dniach = 4-5

Acenokumarol - czas utrzymywania się działania w dniach = 1,5-2

Właściwości farmakologiczne:

Działanie antyhemostatyczne

Pochodne kumaryny są antagonistami witaminy K1 (fitomenadionu) przez upośledzenie cyklu jej przemian (redukcji) z postaci epoksydu do postaci chinonu, a następnie hydrochinonu (pierwszą reakcję katalizuje reduktaza epoksydowa, a drugą reduktaza chinonowa). Procesy te zachodzą w hepatocytach. Aktywnie działającą postacią wit. K jest postać hydrochinonowa. Pochodne kumaryny działają blokującą na głównie na pierwszą z reduktaz (reduktazę epoksydową) . działanie pochodnych kumaryny można osłabić przez podawanie dużych ilości witaminy K1 w pożywieniu lub w preparatach leczniczych; wit. K gromadzi się w hepatocytach i jest dostępna dla reduktazy niewrażliwej na leki. Efektem działania pochodnych kumaryny jest wytwarzanie w wątrobie częściowo karboksylowanych i dekarboksylowanych białek o zmniejszonej aktywności prokoagulacyjnej. Ponadto leki te zaburzają karboksylację białek regulatorowych: białka C i białka S, mających działanie antykoagulacyjne (przejściowy efekt prozakrzepowy)

Działanie pozaantyhemostatyczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe wpływają tak że na gamma-karboksylację reszt glutaminianowych białek produkowanych w kościach (osteokalcyna, białko Gla macierzy) - powoduje to nieprawidłowy rozwój kośca w życiu płodowym. Nie ma natomiast dowodów, że leki z tej grupy upośledzają przebudowę kości u dzieci czy dorosłych.

Gamma-karboksylację zależną od witaminy K przechodzi także receptor dla wit. 1,25(OH)2D3, co prawdopodobnie wpływa na wiązanie tego receptora z DNA.

Elementy farmakokinetyki:

Problem! Farmakokinetyka pochodnych kumaryny stanowi wielki problem kliniczny - ich dawkowanie w indywidualnych przypadkach trzeba ustalić empirycznie. Acenokumarol podaje się we wstępnej dawce 6-8 mg I dnia, 4 mg II dnia, a następnie dawkę podtrzymującą ustala się na podstawie INR (wynosi ona zazwyczaj 1-8 mg, ale może być > 20 mg). Dzieje się tak z powodu bardzo zmiennego metabolizmu leku w wątrobie - jest to zmienność uwarunkowana genetycznie (mutacje enzymatyczne są znane tylko częściowo) i środowiskowo (pokarmy, b. liczne interakcje lekowe, choroby)

Problem! Zawsze sprawdzaj interakcje lekowe innych leków stosowanych z pochodnymi kumaryny - jest tego dużo i nie do spamiętania.

Problem! Oporność na pochodne kumaryny związana z małą wrażliwością reduktazy epoksydowej na te leki.

Problem! Zwiększona wrażliwość uwarunkowana genetycznie, związana z metabolizmem leku w wątrobie.

Wskaźnik INR 2,5-3,5 jest pożądany u osób z mechanicznymi zastawkami serca, z wcześniejszą zakrzepicą mimo leczenia przeciwzakrzepowego i u chorych z zespołem antyfosfolipidowym.

Działania niepożądane, ograniczenia stosowania:

1. Krwawienia

Raportowana częstotliwośc krwawień różni się w azleżności od opracowania, ale przeciętnie wynosi < 5%/rok u osoby z terapeutycznm wskaźnikiem INR. Ryzyko krwawienia śródczaszkowego zwiększa się znacznie jeśłi INR > 4, zwłaszcza u osób starszych. Najczęstsze przyczyny znaczącego podwyższenia INR to: interakcja z innymi lekami, zaawansowany proces nowotworowy, biegunka, przedawkowanie leku.

Chory leczony przewlekle doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi powinien posiadać przy sobie informację o tym sposobie leczenia i często monitorować INR.

Postępowanie w przypadku podwyższenia INR:

1/ INR < 5,0, nie ma krwawienia, nie ma potrzeby operacji - czasowe odstawienie leku (opuścić następną dawkę) i wznowić leczenie, gdy INR osiągnie pożądaną wartość.

2/ INR od 5,0 do < 9,0, nie ma krwawienia, nie ma potrzeby operacji - czasowe odstawienie leku (opuścić > 1 kolejną dawkę) i wznowić leczenie, gdy INR osiągnie pożądaną wartość ALBO doustnie wit. K1 w dawce 1-2,5 mg; dla szybszego zniesienia efektu wit. K1 w dawce 2-4 mg (wit. K1 podana doustnie działa w czasie 24-48 h)

3/ INR od 9, nie ma krwawienia, nie ma potrzeby operacji - wstrzymać podawanie leku + wit. K1 w doustnej dawce = 3-5 mg

4/ INR od 20 lub poważne krwawienie - wstrzymać podawanie leku + wit. K1 w dożylnej dawce = 10 mg, przetoczyć świeżo mrożone osocze (10-15 ml/kg m.c.) lub koncentrat czynników zespołu protrombiny (wlew wit. K1 można powtarzać co 12 h, proszę pytać na zajęciach z hematologii o dostępność zagęszczonych przetworów czynników krzepnięcia)

Leczenie pochodnymi acenokumarolu należy przerwać na 4 dni przed operacjami i stosować w tym czasie inne leki przeciwzakrzepowe

2. Martwica skóry i innych tkanek - ok. 3-10 dnia leczenia pojawiają się zmiany skórne: rumień lub niewielkie plamisto-grudkowe wykwity, później zmiany skórno-naskórkowe pęcherzowo-krwotoczne i martwicze. Powikłąnie najczęsciej rozwija się u otyłych kobiet: sutki, pośladki, kończyny dolne. Martwica spowodowana jest zakrzepicą naczyń włosowatych i małych żył, z wtórnym przesączaniem krwi do okolicznych tkanek.. Przyjmuje się, że przynajmniej u części osób z takim powikłaniem przyczyną jest obniżenie aktywności białka C pod wpływem antykoagulantów (białko C ma krótki okres półtrwania ok. 6 h i szybko po zastosowaniu pochodnych kumaryny spada jego aktywność).

3. Zespół purpurowych stóp - występuje u osób z miażdżycą zarostową tętnic kończyn dolnych (po ok. 3-8 tyg. leczenia)Przyczyną są zatory cholesterolowe z cholesterolu uwolnionego z blaszek miażdżycowych.

4. Rzadko inne powikłąnia; łysienie, pokrzywka, kurczowe bóle brzucha, jadłowstręt, zapalenie skóry, gorączka, nudności, wymioty.

5. Nie wolno podawać pochodnych kumaryny w zakrzepicy u osób z HIT, bo może to spowodować marwicę kończyn i martwicę skóry.

Pozycja grupy w farmakoterapii:

Wskazania do stosowania heparyn wg VI wytycznych American College of Chest Physicians dotyczących profilaktyki przeciwzakrzepowej i leczenia zakrzepicy w różnych stanach klinicznych (2000 r.)

Dla większości wskazań powinno się dążyć do uzyskania umiarkowanego efektu przeciwzakrzepowego (INR 2,0-3,0)

Leczenie zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej

Zapobieganie tętniczym zatorom systemowym w:

• migotaniu przedsionków

• wadach zastawkowych

• sztucznych biologicznych zastawkach serca

• sztucznych mechanicznych zastawkach serca (INR 2,5-3,5, czyli większy niż w innych wskazaniach!)

• świeżym zawale serca

Zapobieganie zawałowi serca u osób z chorobami tętnic obwodowych

Preparaty acenokumarolu dostępne w Polsce:

Acenokumarol (Acenocoumarol, Acenocumarol, Sintrom, Syncumar)

---