Zasady postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w Stwardnieniu Rozsianym (SM)

 
 Stwardnienie rozsiane jest najczęstszą chorobą neurologiczną u osób młodych (poniżej 40 roku życia) prowadzącą do trwałego inwalidztwa. Częstość występowania (wskaźnik rozpowszechniania) równa się w Polsce 50-80 osób na 100 000 mieszkańców.
Szczyt zachorowań przypada na przełom 20 i 30 roku życia.
Stwardnienie rozsiane jest zapalną chorobą demielinizacyjną połączoną z ogniskowym rozpadem włókien osłonki (mieliny) włókien nerwowych i uszkodzeniem aksonów, wywołaną przez procesy autoimmunizacyjne (alergiczne), w których wyzwoleniu decydującą rolę przypisuje się nieswoistym zakażeniom wirusowym górnych dróg oddechowych.
U większości chorych w okresie pierwszych lat od zachorowania, przebieg stwardnienia rozsianego to okresy rzutów, po których następuje całkowita lub częściowa remisja (ustąpienie objawów).
W dalszym okresie choroba przechodzi często w postać wtórnie postępującą.
Ponieważ możliwość poprawy zdrowia w tym okresie jest bardzo ograniczona, celem terapii winno być zatrzymanie lub przynajmniej opóźnienie postępu stwardnienia rozsianego w okresie początkowym, kiedy chory jest jeszcze zdolny do normalnej pracy i normalnego życia w społeczeństwie.

Diagnostyka

Rozpoznanie stwardnienia rozsianego opiera się na objawach klinicznych: rozsianiu objawów neurologicznych w czasie i przestrzeni ośrodkowego układu nerwowego, potwierdzonych następującymi badaniami:
a/ tomografią rezonansu magnetycznego,
b/ badaniem immunologicznym płynu mózgowo-rdzeniowego,
c/ badaniem potencjałów wywołanych.
 
Dopiero połączenie badań klinicznych i paraklinicznych umożliwia w pełni wiarygodną diagnostykę różnicową, prowadzącą do wyeliminowania możliwych pomyłek diagnostycznych.

a/ Tomografia rezonansu magnetycznego

MRI może wykazać rozsiane zmiany w istocie białej mózgu,
pozwalające wykryć klinicznie nieme ogniska (liczba zmian wykrytych w badaniu MRI jest 5-10 razy większa niż liczba rzutów klinicznych).
MRI jest niezwykle istotnym narzędziem w diagnostyce różnicowej, pozwalając odrzucić jednostki chorobowe o zbliżonej symptomatologii klinicznej.
Badanie w płaszczyźnie relaksacji T2 pozwala wykryć wiele ognisk bezobjawowych.
Badanie w płaszczyźnie relaksacji T1 z użyciem
wzmocnienia (kontrastu) gadoliną pozwala ocenić ewentualne uszkodzenie bariery krew-mózg wywołane przez proces zapalny i wykryć świeże ogniska choroby.
  Podstawowymi kryteriami wskazującymi na stwardnienie rozsiane w obrazie MRI są:
1. Uszkodzenie istoty białej większe niż 6 mm,
2. Cztery lub więcej ognisk w istocie białej,
3.Obecność przynajmniej jednego ogniska w okolicy przykomorowej mózgu, szczególnie przy komorach bocznych lub w spoidle wielkim,
4. Kształt owalny ognisk w pobliżu komór bocznych.
 
Badanie MRI ma kilkakrotnie większe znaczenie diagnostyczne niż badanie MRI rdzenia kręgowego, które jest celowe wyłącznie przy ograniczeniu objawów klinicznych do symptomatologii rdzeniowej.
 
Podsumowanie: Tomografia rezonansu magnetycznego mózgu winna być wykonana u chorych z podejrzeniem klinicznym stwardnienia rozsianego,
z użyciem wzmocnienia gadoliną. W przypadkach wyłącznie rdzeniowych winno być wykonane również badanie MRI rdzenia kręgowego.

b/ Analiza laboratoryjna płynu mózgowo-rdzeniowego

Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego jest wskazane przy podejrzeniu stwardnienia rozsianego, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 45 lat. Analiza może wykazać pochodzenie zapalne zmian w płynie mózgowo-rdzeniowym. Minimalnym standardem jest badanie ogólne / ocena liczby komórek i poziomu białka, ocena wskaźnika (indeksu IgG), badania w celu wykazania obecności prążków oligoklonalnych IgG. Jeżeli nie można wykonać tych badań to pobieranie płynu mózgowo-rdzeniowego jest niecelowe.
 
Podsumowanie: Analiza immunologiczna zwłaszcza wykazanie obecności prążków oligoklonalnych IgG w płynie mózgowo-rdzeniowym posiada dużą wartość diagnostyczną potwierdzającą rozpoznanie stwardnienia rozsianego, zwłaszcza u chorych starszych, u których badanie tomografii rezonansu magnetycznego może nie dać jasnej odpowiedzi.

c/ Badanie potencjałów wywołanych

Następujące badania mogą być wykonane u chorych z podejrzeniem stwardnienia rozsianego:
1. Ruchowe potencjały po stymulacji magnetycznej (MEP)
2. Wzrokowe potencjały wywołane (VEP)
3. Somatosensoryczne potencjały wywołane (SSEP)
4. Słuchowe potencjały wywołane z pnia mózgu (BAEP)
 
Wynik dodatni badania wskazuje na uszkodzenie struktur ośrodkowego układu nerwowego, często niemego klinicznie.
 
Podsumowanie: Badanie potencjałów wywołanych jest wskazane jeżeli istnieje konieczność stwierdzenia ognisk niemych klinicznie.

Terapia

W świetle aktualnych danych naukowych należy przyjąć, że istnieją następujące leki o udowodnionym znaczeniu w terapii stwardnienia rozsianego:

 sterydy dożylne (Solu Medrol) skuteczne w okresie ostrych rzutów choroby,

 interferon beta 1 a (Rebif i Avonex) oraz beta lb (Betaferon) zmniejszające częstość rzutów i rozmiary ognisk demielinizacji w ośrodkowym układzie nerwowym w obrazie tomografii rezonansu magnetycznego,

 kopolimer (Copaxone) zmniejszający częstość rzutów oraz o wyraźnym wpływie na obraz zmian w rezonansie magnetycznym.
 
W trakcie prób klinicznych są badania wpływu interferonu beta la na wczesne zmiany w stwardnieniu rozsianym oraz interferonu beta lb na fazę przewlekle postępującą stwardnienia rozsianego.
Interferon beta ze względu na wysokie koszty kuracji (rocznie około 10 000 dolarów) jest stosowany w Polsce wyłącznie sporadycznie.
Znajduje się to w wyraźnej dysproporcji do szerokiego stosowania leku w USA, Kanadzie, krajach Unii Europejskiej oraz Węgier i Czech.
Koszt stosowania kopolimeru jest podobnego rzędu, a wyniki udokumentowane w podobnym stopniu.
Dodatkowe leczenie, to podobnie jak w wielu innych chorobach przewlekłych tak neurologicznych jak i narządów wewnętrznych, terapia objawowa (symptomatyczna).
 
A. Leczenie ostrego rzutu stwardnienia rozsianego, (wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie już istniejących, trwające dłużej niż 24 godziny).
Leczenie powinno być rozpoczęte natychmiast.
Zalecone postępowanie: Metyloprednisolon (Solu-Medrol) 500- 1000 mg dziennie dożylnie przez 3 do 7 dni w zależności od ciężkości rzutu. Podane w postaci kroplówki w 500 ml soli fizjologicznej w ciągu 1-2 godzin z dodaniem potasu. Następnie można zastosować doustną terapię sterydową w dawkach zmniejszających (Prednison lub Medrol) poczynając od 60 do 80 mg dziennie w ciągu 2-3 tygodni wg ogólnie stosowanych zasad. Dopuszczalne są inne steroidy. Przeciwwskazaniem do terapii sterydowej są ostre stany zapalne, ciężka cukrzyca, psychozy.
 
B.Leczenie wpływające na aktywność choroby, (zalecone u chorych z rzutami).
Na podstawie rozległych badań klinicznych prowadzonych w oparciu o kryteria przygotowane przez międzynarodowe gremia specjalistyczne udowodniono wpływ zmniejszający aktywność choroby następujących leków:
1. Interferonu beta Ib, (preparat Betaferon, Betaseron)
2. Interferonu beta la, (preparat Avonex, Rebif)
3. Octanu glatirameru, (kopolimer, preparat Copaxon)
4. Immunoglobuliny gamma.
 
Ad 1 i 2.
Interferonu beta 1 b i beta 1 a posiada własności antywirusowe a także immunomodulacyjne i antyproliferacyjne. Uzasadnienie terapii stwardnienia rozsianego tymi lekami wynika z roli procesów immunologicznych w wywoływaniu choroby.
W szeregu badań wykazano, że interferony zmniejszają częstość rzutów choroby, co najmniej o jedną trzecią, zmniejszają występowanie ciężkich rzutów choroby, co najmniej do połowy oraz opóźniają postęp choroby, mierzony w skalach uszkodzenia układu nerwowego. Znajduje to potwierdzenie w wynikach badania tomografii rezonansu magnetycznego.
 
Zalecane schematy leczenia:
Interferon (3 - lb (Betaferon, Betaseron) 8 - 12 MIU, co drugi dzień podskórnie, co najmniej przez okres 2 lat jeżeli stan chorego jest stabilny lub ulega poprawie. Dawki wyższe są skuteczniejsze, ale powodują więcej objawów niepożądanych, najczęściej rzekomo grypowych. Inerferon (3 - I a (Avonex) 6 MIU domięśniowo raz w tygodniu przez okres co najmniej 2 lat. Interferon (3 - 1 a (Rebif) 6 -12 MIU podskórnie 3 razy na tydzień przez okres co najmniej 2 lat. Większe dawki powodują również więcej objawów niepożądanych. Po długim stosowaniu dochodzi do produkcji przeciwciał.
 
Ad 3.
Octan glatirameru jest mieszaniną syntetycznych polipeptydów wpływającą na drodze konkurencji z białkiem zasadowym mieliny, prawdopodobnym antygenem wywołującym chorobę, na procesy immunologiczne w stwardnieniu rozsianym. Dalsze mechanizmy działania to interferencja z aktywacją prozapalnych komórek T oraz stymulacja komórek supresorowych (hamujących procesy zapalne).
Wyniki badań wskazują na znaczne zmniejszenie liczby rzutów, korzystne zmiany wskaźnika uszkodzenia układu nerwowego oraz znaczne zmniejszenie liczby nowych zmian w obrazie tomografii rezonansu magnetycznego.
Octan glatirameru (Copaxon, Kopolimer) 20 mg codziennie podskórnie przez okres -3 lat. Objawy niepożądane najczęściej miejscowe, rzadziej ogólne, są przemijające.
Dotychczasowe wyniki wskazują, że dłuższe leczenie jest skuteczniejsze.
 
Ad 4.
Przyjmuje się, że immunoglobuliny gamma mają wpływ immunomodulacyjny oraz korzystnie działają na proces remielinizacji.
Dotychczasowe wyniki są zachęcające, chociaż jeszcze nie udowodnione na większym materiale kliniczny.
Immunoglobuliny gamma dawkowanie i czas leczenia są nieustalone, infuzje stosuje się w seriach kilkudniowych co miesiąc, najczęściej w dawce 0-2 0,4g /kg wagi ciała.
Jeżeli nie można zastosować leczenia wymienionego w p. I -4, dopuszczalne jest alternatywne zastosowanie terapii immunosupresyjnej.
 
C. Leczenie objawowe.
Leczenie objawowe ma charakter ściśle indywidualny, dotyczy tak objawów wynikających bezpośrednio z choroby jak i powikłań ogólnoustrojowych. Są to: spastyczność mięśni, uczucie zmęczenia, przewlekłe bóle mięśniowe, zaburzenia czynności pęcherza moczowego,drżenie kończyn, zaburzenia funkcji płciowych, zawroty głowy, zapalenie dróg moczowych, zaburzenia sercowe, zaburzenia psychiczne.
 
Zaburzenia czynności dróg moczowych.
Ocenia się, że zaburzenia czynności dolnych dróg moczowych występują u około 96% ochorych na stwardnienie rozsiane i mogą być główną przyczyną śmiertelności w tej chorobie (54 -70"/o). Dla celów leczniczych podzielono zaburzenia czynności układu moczowego w sposób uproszczony na trzy grupy:

 zaburzenia gromadzenia moczu,

 zaburzenia oddawania moczu,

 połączenia 1) i 2).
 
Leczenie zaburzeń gromadzenia moczu: leki o działaniu antycholinergicznym (atropinopodobne): skopolamina, propantelina, emperonium, leki spazmolityczne:
oksybutynina, dicykloweryna, flawoksat, leki sympatykomimetyczne: midodryna;
pseudoefedryna; trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: imipramina lub doksepina.
 
Zaburzenia opróżniania pęcherza: leki cholinomimetyczne: betanechol, karbamylocholina; leki blokujące receptory adrenergiczne typu alfa: fenoksybenzamina, prazosyna, doksazosyna, afluozosyna, inhibitory esterazy acetylocholinowej: neostygmina, pirydostygmina, leki zmniejszające opór: baklofen, tyzenidyna, diazepam, tetrazepam. Zaburzenia napięcia mięśniowego - spastyczność.

Wzmożone napięcie mięśniowe jest objawem często obserwowanym u chorych na stwardnienie rozsiane.
Proponowane leczenie spastyczności w przypadkach stwardnienia rozsianego obejmuje stosowanie preparatów takich jak: baklofen, tetrazepam; diazepam, dantrolen; memantyna; tyzanidina.
 
Męczliwość i uczucie osłabienia siły mięśniowej.
Uczucie męczliwości, zła tolerancja wysiłku to jeden z najczęstszych niespecyficznych objawów w przebiegu stwardnienia rozsianego, który w znaczący sposób obniża sprawność chorych.
Z leków, które znalazły zastosowanie w leczeniu męczliwości, znaczenie w praktyce klinicznej mają: amantadyna oraz pemolina.
 
Drżenie występuje u wielu chorych na stwardnienie rozsiane i jest objawem, który bardzo szybko przyczynia się do istotnego obniżenia sprawności chorych.
Lekami najczęściej stosowanymi w leczeniu drżenia są: hydrazyd kwasu nikotynowego; karbamazepina, klonazepam; memantyna, leki blokujące receptory (3-adrenergiczne (propranolol,metoprolol).
 
Ból.
Obecnie uważa się, że problem ten może dotyczyć do 65% chorych.
W stwardnieniu rozsianym spotykamy się przeważnie z bólem przewlekłym, tylko u 10% chorych występują bóle ostre.
W leczeniu stosujemy: karbamazepinę, niesteroidowe leki przeciwzapalne, fenytoinę, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne ( np. amitryptylina).
Objawy depresyjne występują w grupie chorych na stwardnienie rozsiane 7,5 raza częściej niż w populacji generalnej (problem dotyczy 25 - 55 % chorych).
Nie ma istotnych różnic w leczeniu depresji u pacjentów chorych na stwardnienie rozsiane i u innych chorych z zaburzeniami afektywnymi.
Uważa się, że najbardziej skuteczne są selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny np. fluoksetyna, citalopram.
 
Wobec szerokiego wachlarza objawów, które dotyczą zwłaszcza okresów późnych choroby, przedstawienie szczegółowych zaleceń nie jest celowe.
Zalecane jest leczenie rehabilitacyjne w razie ubytku funkcji ruchowych.
Rehabilitacja ma istotny wpływ na zahamowanie postępu choroby, jak również na poprawę samopoczucia chorego.
 

Podsumowanie

Chory na stwardnienie rozsiane z postacią rzutowo-remitującą winien być po szybkiej pełnej diagnostyce poddany leczeniu wpływającym na przebieg choroby (interferon a lub kopolimer) przez okres co najmniej 2 lat, w połączeniu z leczeniem ewentualnych rzutów choroby dożylnie podawanymi sterydami.
 

 
Zasady zostały przyjęte przez Sekcję Stwardnienia Rozsianego Polskiego Towarzystwa Neurologicznego i Polskie Towarzystwo Stwardnienia Rozsianego na posiedzeniu w dniu 2 czerwca 2000 r. w Poznaniu.
 
 

---