KOLAGENOZY (Choroby tkanki łącznej)

Nazwa wprowadzona przez anatomopatologów w 1941 (zauważyli zwyrodnienie włóknikowate tkanki łącznej, związane z odkładaniem w tkance łącznej fibrynoidu zbudowanego z immunoglobulin, fibryny, mukopolisacharydów). Okazało się, że te zmiany mają jeszcze inne wspólne cechy genetyczne, immunologiczne i biochemiczne.

Liszaj rumieniowaty (Lupus erythematosus) - (Rozbieżność nazw!)

• W okresie między I a II wojną światową chciano powiązać tę jednostkę chorobową z gruźlicą skóry (do Lupus vulgaris). Używano tej nazwy w czasie II wojny światowej.Dopiero po II wojnie światowej wyjaśniło się, że choroba nie ma nic wspólnego z gruźlicą.

• Lupus erythematosus dzieli się na kilka podjednostek:

1. Lupus erythematosus systemicus (SLE /Systemic Lupus Erythematodes/):

Etiologia i patogeneza:

1. Czynniki genetyczne:

• Duża rola czynnika genetycznego (występowanie choroby wśród rodzin pacjentów, albo podobne przypadki, albo przynajmniej nosicielstwo odczynów immunologicznych bez objawów klinicznych);

• Opisano zbieżność między grupami zgodności tkankowej, a występowaniem choroby - tu raczej dziedziczmy skłonność do produkcji pewnych przeciwciał.

2. Infekcja wirusowa:

Hipoteza mimikry antygenowej - zasada krzyżowych odczynów immunologicznych między antygenem wirusa a antygenami tkanek własnych.

3. Ekspozycja na słońce (promienie UV):

• Pogarsza obraz kliniczny;

• Pod wpływem UV powstają dimery tyminy, które działają już antygenowo, wywołując reakcję ze strony limfocytów.

4. Słabość w zakresie limfocytów T_s - jest ich mniej, mniej jest limfocytów NK, a limfocyty B nie słuchają się rozkazów limfocytów T_s - rozpędzone w swojej produkcji produkują przeciwciała.

5. Makrofagi maja małą ilość receptora Fcγ.

6. Erytrocyty mają zmniejszoną ilość receptorów dla dopełniacza - uprzątanie antygenów z krwioobiegu jest gorsze.

7. Spadek aktywności DNAzy (bo ↑ aktywności inaktywatora DNAzy).

8. Polekowy SLE

• Po hydralazynie, hydantoinie, prokainamidzie, hydrazydach kw. nikotynowego

• Zazwyczaj po odstawieniu leków zmiany cofają się, cechy immunologiczne: Pc przeciw jednoniciowemu DNA (ssDNA) i ujemny LBT, wskazują na łagodniejszą postać choroby (pseudo-SLE)

• Czasami zmiany nie cofają się po odstawieniu leków. Pacjenci ci mają Pc przeciw natywnemu DNA(dsDNA) i dodatni LBT. Próby wygaszania odczynu sterydami nie udają się- lek w tym przypadku jest czynnikiem zapłonowym

Jest to choroba krążących kompleksów immunologicznych, które osadzają się w naczyniach skóry, nerek powodując głębsze zmiany.

Przeciwciała w SLE:

• W chorobach pęcherzowych są pojedyncze przeciwciała i te same przeciwciała związane, tutaj jest mnóstwo przeciwciał krążących.

1. ANA - Pc przeciwjądrowe, kilka wariantów:

• dsDNA = Pc / dwuniciowemu DNA, natywnemu DNA

Te przeciwciała są patogenne, zwłaszcza dla nerek; w badaniach immunofluorescencyjnych demonstrują się jako fluorescencja brzeżna jąder.

• ssDNA = Pc / zdenaturowanemu, jednoniciowemu DNA

To niepatogenne przeciwciała, nie dają się wykryć metodą immunofluorescencji, tylko są wykrywane metodą immunodyfuzji

• LE Factor = czynnik LE = Pc / DNA + Histon = Pc / kompleks DNA - Histon;

• ENA = Pc / rozpuszczalnym antygenom jądra; Są w dwóch rodzajach:

• Sm - antygen jest białkowo węglowodanowy, nie trawi się przez rybonukleazę, występuje w ciężkich postaciach liszaja rumieniowatego z zajęciem CSN.

• RNP - antygen jest rybonukleoproteiną, którą można trawić rybonukleazą, występuje w lżejszych postaciach liszaja rumieniowatego i w mieszanej chorobie tkanki łącznej.

2. Pc / rozpuszczalnym antygenom cytoplazmatycznym:

Występują w dwóch wariantach:

• Ro - są analogiem do Sm, ale pochodzą nie z jądra tylko z cytoplazmy;

• La - antygen jest trawiony przez rybonukleazę, jest rybonukleoproteiną.

• Sm, RNP (w jądrze) Ro, La(w cytoplazmie) - dają plamistą fluorescencję.

3. Pc / całym komórkom:

Wszystkie są patogenne. Są tu:

• Pc / erytrocytom → anemia;

• Pc / leukocytom → leukopenia;

• Pc / limfocytom → limfocytopenia;

• Pc / trombocytom → trombocytopenia.

4. Pc / całym narządom lub tkankom, np.:

• Pc / komórkom śledziony;

• Pc / komórkom okładzinowym żołądka;

• Pc / tyreoglobulinie;

• Pc / tromboplastynie.

Czy są patogenne, czy nie - nie wiemy do końca.

• Oprócz powyższych występują przeciwciała związane. Znajdują się w wycinku skórnym, na błonie podstawnej i tuż pod nią - czyli w strefie błony podstawnej - w postaci pasma (homogenne lub ziarniste). Odczyn wykrywający te przeciwciała nazywamy Lupus Band Test (LBT).

• W SLE LBT wypada dodatnio w wykwitach chorobowych i w skórze zdrowej, na którą działa słońce (80-90% dodatnich LBT), w skórze zakrytej ubraniem 60% LBT dodatni, 40% ujemny.

• Ale jeśli LBT jest dodatni w skórze zakrytej to statystycznie kojarzy się z zajęciem nerek.

Objawy:

Ta jednostka ma objawy z różnych dziedzin medycyny, więc jest dość trudna do rozpoznania. ARA- Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne przeprowadziło bardzo solidne badania dotyczące SLE, zestawiono listę objawów bardzo typowych dla tej choroby, obecnie zawiera ona 11 punktów (kiedyś było ich 13). Aby zdiagnozować, rozpoznać SLE należy wykazać obecność przynajmniej 4 z 11.

Kryteria ARA:

1. Rumień na twarzy w kształcie motyla (policzki - skrzydła, nos - tułów motyla; to vespertilio); mogą też być zmiany naczyniowo- rumieniowe na opuszkach palców i po spodniej stronie dłoni.

2. Zmiany skórne jak w DLE- krążkowym liszaju rumieniowatym.

3. Zajęcie śluzówek, najczęściej jamy ustnej - zmiany rumieniowe, rumieniowo - nadżerkowe, czasem ze zmleczeniem powierzchni.

4. Nadwrażliwość na światło słoneczne.

5. Zapalenie błon surowiczych - często z wysiękiem:

• Pleuritis,

• Pericarditis,

• Endocarditis - zespół Liebmana - Sachsa - brodawkujące zapalenie wsierdzia w SLE.

Zajęcie układu nerwowego:

• Albo zaburzenia psychiczne,

• Albo stany drgawkowe podobne do padaczki.

• Bóle stawowe: arthralgia bez radiologicznych zmian w stawach, czasem są to bardzo silne bóle.

• Białkomocz > 0,5 g / d lub wałeczki szkliste, lub ziarniste w moczu.

• Anemia hemolityczna z retikulocytozą, leukopenia > 4000, limfopenia > 100 limfocytów / mm³, trombocytopenia > 100.000 / mm³.

• Przeciwciała przeciwjądrowe ANA w mianie > 80 j. (wg niektórych autorów > 160 j.).

• Obecność:

• Komórek LE lub

• ds DNA lub

• Sm lub

• Biologicznie fałszywe odczyny kiłowe.

Punkty od 1 - 4 dotyczą skóry i śluzówek, od 5 - 8 narządów wewnętrznych, 9 - 11 badań dodatkowych.

Pięć względnych punktów poza klasyfikacją:

1. Wypadanie włosów, przerzedzanie włosów.

2. Objaw Raynaud - napadowe skurcze naczyń pod wpływem zimna, emocji (palce białe, bolą, pod ciepłą wodą fioletowo - sine).

3. Obniżenie stężenia układu dopełniacza w surowicy.

4. LBT dodatni.

5. Zmiany w klasycznym badaniu histo - patologicznym lub immunohistochemicznym punktatu z nerki.

Zmiany narządowe w SLE:

1. Nerki:

Kompleksy krążące Ag-Pc osadzają się w kłębuszkach nerkowych, powodując zmiany ścian kapilarów, przypominają kłębki drutów (wire loops).

2. Śledziona:

Perisplenitis, też zmiany w ścianie naczyń - odkładają się kompleksy immunologiczne, na przekroju poprzecznym zmiany wyglądają jak przekrojona poprzecznie cebula (małe światło naczynia w środku zmiany).

Jak wygląda pacjent z SLE?

Narzeka niewspółmiernie do swojego wyglądu. U 25% pacjentów nie ma zmian skórnych!!! U 75% są zmiany skórne, mogą tu być oprócz wyżej wymienionych wszelkie osutki: pęcherzykowe, grudkowe, martwicze, krwotoczne itd. Mogą być powiększone, tkliwe węzły chłonne. Może być powiększona śledziona.

Nieleczone SLE jest śmiertelny.

2. SCLE (skórny podostry liszaj rumieniowaty):

• Występują Pc Ro i/lub La;

• Główne objawy: silne bóle stawowe i silna nadwrażliwość na światło;

• Mogą też być zmiany hematologiczne: anemia lub leukopenia;

• Zmiany skórne: albo rumieniowo - wysiękowe, albo rumieniowo złuszczające o policyklicznych, anularnych kształtach.

• To łagodniejsza postać, ale jeśli dotyczy kobiety to te Pc (Ro i La) przechodzą przez łożysko i dają:

3. NLE (Lupus Erythematodes Neonatalis = Liszaj Rumieniowaty Noworodkowy).

• Dziecko rodzi się z przeciwciałami i zmianami skórnymi, to zwykle cofa się do trzeciego miesiąca. Jedyne, czego obawiamy się - może wystąpić blok serca u dziecka po pewnym czasie (dziecko powinno pozostawać pod uważną opieką kardiologiczną).

• Nie ma bliznowacenia.

4. Lupus Erythematosus Discoides (DLE) - Krążkowy Liszaj Rumieniowaty

• Łagodniejszy przebieg, stan ogólny dobry;

• Pc krążące u 15%, zwykle ssDNA - niepatogenne;

• LBT dodatni, ale tylko w wycinkach ze zmian chorobowych;

• Zmiany skórne predylekcyjnie na nasłonecznionych powierzchniach skóry (głównie twarz, głowa owłosiona, brzegi uszu, grzbiety rąk).

• Wykwity: blaszki rumieniowe okrągłe lub owalne, na ich powierzchni łuseczka, którą, jeśli zdejmiemy pęsetą, to widzimy gołym okiem, że ma ona od dołu tak jakby kolce (jeżasta, ćwieki tapicerskie) - to cecha rogowacenia w ujściu mieszków włosowych. Wykwit ten w środku bliznowacieje - blizna jest bezwłosa, więc szczególnie jest widoczna na głowie owłosionej.

• Wykwity - rumień + łuska hiperkeratotyczna + bliznowacenie

• Powyższe krążki mogą się łączyć przyjmując kształt vespertilio.

• Istnieje wiele odmian DLE, m.in.:

• DDLE (Disseminated DLE) - Rozsiany DLE - wykwitów jest bardzo dużo, zmiany są rozsiane.

• Superficialis, Oedematosus DLE- ten nie pozostawia blizn. W zimie zmiany mogą całkowicie ustępować.

• Zdarza się, że te dwie jednostki przechodzą w SLE. Aby sprawdzić, czy doszło do tego przejścia należy pobrać wycinek ze skóry niezmienionej i zrobić LBT.

Komórka LE:

• Jest to zdrowy leukocyt wielojądrzasty wypełniony sfagocytowanymi masami jądrowymi innej komórki, zmienionej przez LE Factor (in vivo zjawisko to nie zachodzi).

• Komórki LE występują w różnych kolagenozach.

• Sposób wykonania badania:

• Do badania potrzeba krwi chorego (surowicy), gdy pacjent ma w surowicy przeciwciała Pc / kompleksowi DNA+histon, czyli LE Factor, to my in vitro (w probówce) podsuwamy temu czynnikowi LE substrat, którym są komórki jądrzaste (np. psa, niekoniecznie od chorego) przygotowane wcześniej w specyficzny sposób (np. wirowanie). Do tego dodajemy badaną surowicę:

• Gdy jest tam LE Factor, to wnika on do tych komórek i daje obrzęk jądra, zatarcie struktury jądra i rozpad komórki.

• W drugiej fazie badania znów dodajemy komórki fagocytarne - zdrowe leukocyty (kogokolwiek) - one na zasadzie chemotaksji gromadzą się wokół homogennych mas jądrowych i tworzą rozetki Hargravesa. Gdy te leukocyty pożrą masę, to w rozmazie (po wybarwieniu metodą May-Grunwalda-Giemsy) widzimy komórki LE: własne jądro mają zepchnięte na obwodzie w postaci półksiężyca, a resztę wypełniają pożarte masy.

Sclerodermia (Twardzina skóry)

• Patogeneza bardziej nieznana. Występuje genetyczna skłonność do występowania z pewnymi grupami zgodności tkankowej HLA, ale nie zawsze (bliźnięta jednojajowe: zdarza się, że choroba u obu, lecz niekoniecznie, z czego wniosek, iż musi istnieć jeszcze jakiś inny czynnik).

• Chorują głównie kobiety.

• Twardzinę dzielimy na:

• Twardzina uogólniona (Sclerodermia Generalisata)

Odmiany:

1. Akrosclerodermia = Limited (ograniczona) Sclerodermia;

2. Sclerodermia Diffussa Progresiva;

2. Sclerodermia Circumsripta (ograniczona = Morfea) - skórna;

1. Sclerodermia Generalisata

1. Limited Sclerodermia

• Dominują tu przeciwciała krążące przeciw centromerom = ACA.

• Zmiany naczyniowe typu Raynaud - warunkach zimna lub stresu palce bledną, bolą, następnie, gdy puszcza skurcz naczyniowy, sinieją.

• W patogenezie tej twardziny te zmiany naczyniowe odgrywają podstawową rolę: na skutek długotrwałych stanów skurczowych naczyń, dochodzi do spadku przepływu krwi, przyściennego gromadzenia płytek krwi, wydzielania z płytek pewnych czynników (głównie IV cz. płytkowy - on opóźnia naprawę sródbłonków), z leukocytów wydziela się granzym, z limfocytów limfokina I i II. To wszystko aktywizuje fibroblasty, które zwiększają produkcję włókien kolagenowych i substancji macierzystej tkanki łącznej. Tu kolageny I, III, VI, VII mają prawidłową strukturę, są w prawidłowych stosunkach procentowych, ale jest ich za dużo. Fibroblasty w warunkach laboratoryjnych, po pewnym czasie tracą zdolność do nadprodukcji kolagenu (bo brak dla nich bodźców).

• Pojawiają się kłopoty z precyzyjnymi ruchami (sztywne palce), skóra ulega stwardnieniu, nie da się jej ująć w fałd.

• Dochodzi do zmian kostnych - powstają tępokolczyste palce, a potem dystalne paliczki ulegają resorbowaniu.

• Potem twardzina posuwa się dalej od obwodu kończyn, dość szybko zajęta jest skóra twarzy.

• z powodu napięcia skóry powiek szpara powiekowa poszerza się w wymiarze pionowym.

• nos ulega bardzo wyraźnemu zaostrzeniu (resorpcja skrzydełek nosa) - przypomina ptasi dziób.

• wokół ust tworzą się promieniste fałdki, potem problemy z zakresem otwierania ust.

• Stopniowo zajmowana jest skóra tułowia, ale w akrosclerodermii głównie zajęta jest skóra kończyn i twarzy.

• Przebieg choroby jest wieloletni, stopniowy.

• Często zajęte narządy wewnętrzne:

• głównie przełyk (w badaniach perystaltyka przełyku jest zmniejszona - obraz sztywnej rury). Mogą być miejscowe przewężenia w przełyku - kłopoty z połykaniem.

• pulmosclerosis - stwardnienie tkanki łącznej między płacikami płuc.

• kardiosclerosis.

• mogą być także zajęte nerki.

∗Niektórzy wyróżniają postać CREST:

C - Calcinosis

R - Raynaud

E - Esophageus

S - Sclerodactylia

T - Teleangiektazje

Uważa się, że CREST ma łagodny przebieg, w miarę dobrze rokuje i bardziej przybliża się do akrosclerodermii.

2. Sclerodermia Diffussa Progresiva

• Tu częściej Scl70, czyli Pc / Topoizomerazie I, rzadziej inne.

• Często nie ma na początku Raynaud lub na bardzo krótko wyprzedza objawy.

• Przebieg jest szybki.

• Dominują zmiany w narządach wewnętrznych.

• Ciężka postać.

1. Sclerodermia Circumscripta = Morphoea

• Występuje często u dzieci, ale też i u dorosłych w postaci okrągłych, owalnych bądź pasmowatych ognisk barwy kości słoniowej, w których skóra nie daje się ująć w fałd. Jeżeli ognisko jest świeże, aktywne to na obwodzie takiego ogniska jest obwódka fiołkowa - „lilack ring”. Pasmowate ognista zlokalizowane są głównie na kończynach lub wzdłuż brzegów żeber. Okrągłe i owalne częściej na tułowiu.

• Na skórze czoła i głowy występuje odmiana tej twardziny - Sclerodermie en coup de sabre (czytaj: an ku de san). Słowo „ku” znaczy „cios”, a „san” -„szabla”. Jest to twardzina pasmowata. Zajmuje skośnie pasemko na czole i ciemieniu (jak ślad po szabli).

• Jeżeli twardzina ograniczona rozwija się na połowie twarzy u dziecka, które nie dokończyło jeszcze wzrostu, powstanie hemiatrofia faciei progresiva. Twarz składa się z dwóch części, jedna połowa rozwija się wolniej.

Dermatomyositis (Zapalenie skóry i mięśni)

• W części przypadków przebiega ostro i ma związek z infekcją wirusową, najczęściej Coxackie. Ostre przypadki dotyczą głównie dzieci. U dorosłych przebieg jest podostry albo przewlekły.

• DM to tak zwany rewelator.W 50% dorośli z DM mają nowotwór narządów wewnętrznych (najczęściej przewodu pokarmowego - najczęściej adenocarcinoma).

• Przeciwciała:

• W 20% występują bardzo ważne i diagnostyczne Pc Mi2 - co jest antygenem dla tych przeciwciał nie bardzo wiemy.

• Mogą też być Pc PM-Scl - aż dwanaście antygenów polipeptydowych z jąderek komórkowych.

• Pc Jo1 przeciw syntetazie histydylowej DNA (często występuje zwłóknienie płuc u pacjentów, którzy maja to przeciwciało).

• Objawy:

• Ogólne:

• Stany podgorączkowe,

• Osłabienie.

• Mięśniowe:

• Dotyczą wszystkich mięśni, ale częściej grup pasa barkowego i miednicy. W pierwszej fazie tej choroby mięśnie są twarde, z czasem wiotczeją i zanikają.

• Skórne:

• Mogą wystąpić wszystkie te zmiany, co w SLE + dwa rodzaje wykwitów typowych (występujących tylko w DM):

• Obrzęk i blado fiołkowe (heliotropowe) zabarwienie powiek.

• Plamy Gottrona - rumieniowe zmiany nad stawami międzypaliczkowymi na palcach rąk.

• Chorobę należy różnicować z SLE:

• Badania w kierunku SLE.

• Badania w kierunku Dermatomyositis:

• Kreatynofosfokinaza (CPK), zwłaszcza MM - podniesiona w DM;

• Transaminaza szczawiooctowa - podniesiona w DM;

• Aldolaza - podniesiona w DM;

• Badanie EMG mięśni;

• Badanie histopatologiczne mięśni z grupy mięśni prawdopodobnie zajętych (w DM obecne nacieki limfocytarne między włókienkami i zatarcie prążkowania;

Zespoły nakładania

• Skojarzone objawy co najmniej dwóch lub więcej z powyższych chorób.

1. Mieszana Choroba Tkanki Łącznej (MCTD) -gdy objawy SLE i Twardziny. Występują tu przeciwciała przeciw RNP, choroba lepiej rokuje niż gdyby było to SLE. Nerki nie są zajęte - przeciwciała przeciw RNP prawdopodobnie blokują odkładanie kompleksów immunologicznych w nerkach.

2. Scleromyositis -gdy połączenie objawów Twardziny i DM (obecne przeciwciała PM-Scl).

4

---