Leczenie zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych kończyn dolnych
20.09.2012; M. Di Nisio, I.M. Wichers, S. Middeldorp; Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007; Issue 2: Art. no.: CD004982; DOI: 10.1002/14651858.CD004982.pub.3; http://www.mp.pl/zakrzepica/chorobazakrzepowozatorowa/leczenie/show.html?id=78519&l=1372&u=72381984&rid=6cbe60d1c6f610776045eaf0159653ec
Wprowadzenie
Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych (ZZŻP) jest stosunkowo częstą chorobą, szacuje się, że częstszą niż zapalenie żył głębokich (ZŻG). Udokumentowano związek między występowaniem ZZŻP a żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ): u 6-44% chorych z rozpoznanym ZZŻP współistniała lub rozwinęła się ZŻG, u 20-33% - bezobjawowa zatorowość płucna, a u 2-13% - objawowa zatorowość płucna. Czynniki predysponujące do rozwoju ZZŻP i ŻChZZ są podobne; należą do nich żylaki, unieruchomienie, okres okołooperacyjny, uraz, ciąża, połóg, nowotwory złośliwe, obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, stosowanie doustnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej, podeszły wiek, otyłość i ŻChZZ w wywiadzie. Wydaje się, że postępowanie w ZZŻP powinno mieć na celu nie tylko zlikwidowanie objawów miejscowych, ale także zapobieżenie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym. Nie ma uzgodnionych i powszechnie przyjętych wytycznych optymalnego leczenia ZZŻP.
Pytanie kliniczne
Jaki jest wpływ leczenia zachowawczego (w tym miejscowego) i chirurgicznego u chorych na ZZŻP kończyn dolnych na ryzyko powikłań oraz nasilenie objawów podmiotowych i przedmiotowych?
Metoda
Przegląd systematyczny badań z randomizacją.
Dobór badań
Przeszukano elektroniczne bazy danych: MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Specialized Register of The Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group, CINAHL, IDIS za okres od 1966 roku do stycznia 2006 r., a także wybrane czasopisma. Analizą objęto badania z randomizacją, w których u chorych na ZZŻP kończyn dolnych oceniano skuteczność różnych metod zachowawczych (w tym stosowanych miejscowo) i chirurgicznych w porównaniu z placebo lub z inną metodą leczenia w zapobieganiu powikłaniom i zmniejszeniu nasilenia objawów podmiotowych i przedmiotowych.
Interwencja
Chorzy otrzymywali losowo:
- w grupie eksperymentalnej - heparynę drobnocząsteczkową (HDCz), heparynę niefrakcjonowaną s.c. (HNF), niesteroidowy lek przeciwzapalny (NSLPZ), leki w postaci żelu, maści lub roztworu stosowanego miejscowo, inny lek (p. niżej) albo zostali poddani zabiegowi chirurgicznemu;
- w grupie kontrolnej - placebo, diklofenak lub hirudynę w postaci żelu, HDCz, HNF s.c., inny lek (p. niżej), opatrunek uciskowy z bandaża elastycznego, pończochę uciskową albo byli poddani leczeniu chirurgicznemu.
Stosowane interwencje i porównania różniły się znacznie w poszczególnych badaniach. W grupach eksperymentalnych stosowano (w nawiasach podano liczbę badań):
- różne leki miejscowo (7; wyciąg z kasztanowca [2], żel z liposomalną heparyną [2], diklofenak [1], etofenak [1], metylotioadenozynę [1], żel z hirudyną [1]);
- leczenie chirurgiczne (2; trombektomię [1], podwiązanie zajętej żyły [1]);
- HDCz (3; enoksaparynę [2], nadroparynę [1]);
- HNF s.c. (1);
- NSLPZ p.o. (4; indometacynę [1], nimesulid [1], acetaminę [1], naproksen [1]);
- inne leki (5; wazotoninę [zawiera m.in. wyciąg z kasztanowca; 1], siarczan dermatanu [1], siarczan heparanu [1], oksyfenbutazon [1], defibrotyd [1], wobenzym [zawiera m.in. pankreatynę, papainę, trypsynę, chymotrypsynę i rutozyd; 2], wyciąg z kasztanowca [1]);
- leczenie uciskowe - opatrunek uciskowy z bandaża elastycznego (1) albo pończochę elastyczną (1).
W grupach kontrolnych stosowano: diklofenak miejscowo (1), leczenie chirurgiczne (2; całkowite wycięcie zajętej żyły [1], podwiązanie i przecięcie zajętej żyły [1]), HDCz (7 badań; m.in. enoksaparynę [3], nadroparynę [2]), HNF s.c. (2), NSLPZ p.o.(diklofenak [2], tenoksykam [1]), inne leki (siarczan dermatanu [1], warfarynę [1], sulodeksyd [1], okserutynę [1]), opatrunek uciskowy z bandaża elastycznego (1) lub pończochę elastyczną (1), placebo (10).
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
- Główne: 1) powikłania, 2) objawy podmiotowe (ból), 3) objawy przedmiotowe (stwardnienie, rumień);
- dodatkowe: 1) działania niepożądane.
Definicje:
- powikłania - zatorowość płucna, współistniejąca ZŻG lub progresja ZZŻP do ZŻG; zatorowość płucna musiała być potwierdzona za pomocą angiografii płucnej, scyntygrafii perfuzyjnej płuc lub spiralnej tomografii komputerowej, a ZŻG - za pomocą USG, flebografii lub pletyzmografii.
Wyniki
Analizą objęto 24 badania, opublikowane w latach 1970-2005, w których udział wzięło łącznie 2469 chorych. Okres leczenia wynosił od 1 do 8 tygodni, a okres obserwacji od 2 do 6 miesięcy.
Ryzyko progresji lub nawrotu ZZŻP było mniejsze (tab.):
- w grupie HDCz stosowanej w dawce profilaktycznej i w dawce leczniczej, w porównaniu z grupą placebo oraz w grupie HDCz stosowanej w dawce profilaktycznej łącznie z pończochami elastycznymi, w porównaniu z grupą leczonych za pomocą samych pończoch elastycznych;
- w grupie HNF stosowanej w dawce profilaktycznej łącznie z pończochami elastycznymi, w porównaniu z grupą leczoną za pomocą pończoch elastycznych;
- w grupie NSLPZ, w porównaniu z grupą placebo;
- w grupie leczenia operacyjnego (całkowite wycięcie zajętej żyły) stosowanego łącznie z pończochami elastycznymi, w porównaniu z grupą leczoną za pomocą pończoch elastycznych.
W pozostałych porównaniach ryzyko progresji lub nawrotu ZZŻP było podobne w grupach eksperymentalnych i grupach kontrolnych.
Tabela. Zapobieganie nawrotowi lub progresji ZZŻP w ciągu 2-6 miesięcy obserwacji
Podawane leczenie |
Liczba badań/liczba chorych |
Przybliżona częstość zdarzeń (%) |
OR (95% CI) |
RRRa(95% CI) |
NNTa(95% CI) |
|
|
|
grupa kontrolna |
grupa eksperymentalna |
|
|
|
HDCz w dawce profilaktycznej vs. placebo |
1/222 |
29 |
11 |
0,32 (0,16-0,65) |
63% (30-81) |
6 (5-12) |
HDCz w dawce leczniczej vs. placebo |
1/218 |
29 |
12 |
0,33 (0,16-0,68) |
62% (28-81) |
6 (5-13) |
HDCz w dawce profilaktycznej + pończochy elastyczne vs. same pończochy elastyczne |
1/154 |
17 |
1 |
0,07 (0,01-0,52) |
92% (45-99) |
7 (7-14) |
HNF w dawce profilaktycznej + pończochy elastyczne vs. same pończochy elastyczne |
1/149 |
17 |
3 |
0,14 (0,03-0,67) |
84% (30-97) |
8 (7-20) |
NSLPZ vs. placebo |
1/211 |
29 |
12 |
0,33 (0,16-0,68) |
62% (28-81) |
6 (5-13) |
całkowite wycięcie zajętej żyły + pończochy elastyczne vs. same pończochy elastyczne |
1/148 |
17 |
1 |
0,07 (0,01-0,57) |
92% (40-99) |
7 (7-16) |
a RRR i NNT obliczone przez autorów streszczenia na podstawie danych zawartych w artykule
Ryzyko ŻChZZ tuż po zakończeniu leczenia lub po 3 miesiącach obserwacji było podobne we wszystkich porównaniach:
- HDCz w dawce profilaktycznej i w dawce leczniczej vs. placebo; HDCz w dawce leczniczej vs. podwiązanie i przecięcie zajętej żyły; HDCz w dawce profilaktycznej + pończochy elastyczne vs. same pończochy elastyczne; HDCz w stałej dawce leczniczej, w dawce leczniczej dostosowanej do masy ciała albo w dawce profilaktycznej vs. NSLPZ; HDCz w stałej dawce profilaktycznej vs. HDCz w dawce leczniczej dostosowanej do masy ciała; HDCz vs. żel z heparyną stosowany miejscowo;
- HNF w dawce profilaktycznej + pończochy elastyczne vs. same pończochy elastyczne; HNF w dużej dawce vs. HNF w małej dawce, HNF + opatrunek uciskowy z bandaża elastycznego vs. sam opatrunek uciskowy;
- NSLPZ vs. placebo;
- leczenie operacyjne + pończochy elastyczne lub opatrunek uciskowy z bandaża elastycznego ± wyciąg z kasztanowca vs. same pończochy elastyczne lub opatrunek uciskowy z bandaża elastycznego;
- okserutyna + opatrunek uciskowy z bandaża elastycznego vs. sam opatrunek uciskowy z bandaża elastycznego, warfaryna + pończochy elastyczne vs. same pończochy elastyczne.
Zmniejszenie nasilenia objawów podmiotowych lub przedmiotowych lub prawdopodobieństwo ustąpienia miejscowych objawów podmiotowych lub przedmiotowych było podobne w grupach:
- HDCz vs. żel z heparyną, HDCz w stałej dawce profilaktycznej vs. HDCz w dawce leczniczej dostosowywanej do masy ciała; natomiast HDCz zmniejszała objawy przedmiotowe skuteczniej niż defibrotyd;
- HNF + opatrunek uciskowy z bandaża elastycznego vs. sam opatrunek uciskowy z bandaża elastycznego;
- NSLPZ vs. placebo, NSLPZ vs. inny NSLPZ;
- metylotioadenozyna w roztworze stosowanym miejscowo vs. placebo, diklofenak w żelu vs. placebo, żel z wyciągiem z kasztanowca vs. placebo, etofenak w żelu vs. diklofenak w żelu; z wyjątkiem żelu z hirudyną, który miał przewagę nad placebo w zmniejszaniu nasilenia objawów podmiotowych lub przedmiotowych;
- trombektomia ± okserutyna + opatrunek uciskowy z bandaża elastycznego vs. sam opatrunek uciskowy z bandaża elastycznego;
- okserutyna + opatrunek uciskowy z bandaża elastycznego vs. sam opatrunek uciskowy z bandaża elastycznego, siarczan heparanu vs. sulodeksyd, siarczan dermatanu i.m. 200 mg/d vs. siarczan dermatanu s.c. 100 mg/d, siarczan dermatanu 100 mg 2 × dz. s.c. vs. siarczan dermatanu 100 mg 1 × dz. s.c., natomiast oksyfenbutazon skuteczniej zmniejszał tkliwość uciskową w porównaniu z placebo, wobenzym miał przewagę nad placebo w zmniejszaniu bólu, a wazotonina częściej niż placebo powodowała ustąpienie objawów lub zmniejszenie ich nasilenia.
W jednym badaniu z HNF i w większości badań z HDCz (z wyjątkiem jednego, w którym obserwowano po 1 przypadku małopłytkowości związanej z heparyną w grupie eksperymentalnej i grupie kontrolnej), nie zaobserwowano przypadków poważnych krwawień ani przypadków małopłytkowości związanej z heparyną. Inne działania niepożądane występowały z podobną częstością w badanych grupach (z wyjątkiem grupy indometacyny, w której obserwowano większe ryzyko objawów niepożądanych niż w grupie placebo).
Opracowali: lek. med. Agnieszka Pardała,
dr med. Małgorzata Bała, prof. Roman Jaeschke MD MSc
Konsultowała prof. dr hab. med. Krystyna Zawilska
Komentarz
Współczesne poglądy na temat leczenia zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych (ZZŻP) są bardzo rozbieżne. Ustalenie wytycznych w myśl zasad medycyny opartej na faktach nie było dotąd możliwe, ponieważ nie przeprowadzono prawidłowo zaplanowanych badań klinicznych. Zgodnie z aktualną opinią, zamieszczaną w podręcznikach, leczenie ZZŻP zazwyczaj nie jest konieczne, a w przypadku towarzyszących dolegliwości bólowych można zastosować niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLPZ) doustnie oraz miejscowo w postaci kremu albo żelu. Prawdopodobieństwo współistnienia zakrzepicy żył głębokich oceniano na około 5%. W przypadku zapalenia żyły odpiszczelowej i progresji zagrażającej objęciem zmianami zakrzepowymi układu żył głębokich zalecano leczenie chirurgiczne - podwiązanie żyły odpiszczelowej.
Artykuł Di Nisio i wsp. jest przeglądem 24 badań klinicznych z randomizacją, opublikowanych w ciągu ostatnich 40 lat. Analizą objęto łącznie prawie 2500 chorych, przy czym różnorodność zastosowanych metod leczenia - zachowawczych i chirurgicznych jest duża. W niektórych badaniach wybrano postępowanie bardzo zachowawcze - tylko leczenie miejscowe, w innych zdecydowanie bardziej intensywne - heparyny drobnocząsteczkowe (HDCz) w dawkach terapeutycznych albo trombektomię, lub wycięcie żyły. Ciekawym i ważnym spostrzeżeniem jest znacznie większa, niż dotąd uważano, częstość współistnienia albo progresji choroby do układu żył głębokich (6-44% wg różnych badań), a także występowanie groźnego powikłania tak zlokalizowanej zakrzepicy - zatorowości płucnej w formie bezobjawowej u 20-33% chorych i objawowej u 2-13%. Dane te wynikają niestety w większości z retrospektywnych badań klinicznych, przeprowadzonych na stosunkowo małych grupach pacjentów, nakazują jednakże zwrócenie uwagi nie tylko na leczenie miejscowych zmian zakrzepowo-zapalnych w obrębie żył powierzchownych, ale także na zapobieganie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.
Na podstawie przeprowadzonej analizy wielu badań autorzy doszli do wniosku, że u chorych na ZZŻP oprócz leczenia miejscowego wskazane jest zastosowanie HDCz w dawce "pośredniej" przez przynajmniej 1 miesiąc. Wybór dawki HDCz wydaje się kontrowersyjny, gdyż w analizowanych badaniach chorzy otrzymywali HDCz w dawce terapeutycznej albo w dawce profilaktycznej. Należy zwrócić też uwagę na to, że nie stwierdzono związanych z taką terapią poważnych powikłań krwotocznych i małopłytkowości poheparynowej. Zaskakującym wnioskiem jest podobna do heparyn skuteczność doustnych NSLPZ w zapobieganiu nawrotom i progresji ZZŻP. Trzeba podkreślić, że ubocznym skutkiem leczenia NSLPZ był 3-krotny wzrost dolegliwości bólowych w nadbrzuszu. Żadna ze stosowanych metod nie powodowała znamiennego zmniejszenia częstości występowania zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u chorych na ZZŻP. Nie można jednak wykluczyć, że wniosek ten wynika z ograniczeń metodologicznych - małej częstości tych powikłań w badanych grupach. Zdaniem autorów analizowane badania wskazują również na korzyści płynące z leczenia chirurgicznego ZZŻP (podwiązanie żyły, trombektomia, wycięcie żyły), które zapobiega progresji lub nawrotom zmian zakrzepowych, a także powoduje szybkie ustąpienie dolegliwości bólowych.
Powyższych wniosków nie można uznać za wytyczne leczenia ZZŻP ze względu na ograniczenia metodologiczne analizowanych doniesień. Dalsze badania kliniczne są niezbędne do ustalenia roli doustnie stosowanych NSLPZ, ich porównania z HDCz, ewentualnej dawki i czasu stosowania HDCz, skojarzonego stosowania HDCz z NSLPZ; badania takie powinny też wskazać wybór leczenia w zależności od lokalizacji ZZŻP.
prof. dr hab. med. Krystyna Zawilska
z Pracowni Hemostazy Katedry i Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych
Układu Krwiotwórczego UM im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Wyszukiwarka