PATOFIZJOLOGIA 14.11.2001

ZAGADNIENIA DOTYCZACE PATOLOGII KOMORKI

Kazda zdrowa komorka ma za zadanie wykonac pewne funkcje zakodowane w jej programie genetycznym.Te funkcje jest w stanie realizowac jedynie podczas homeostatycznej rownowagi.Owe funkcje wynikaja z zapotrzebowania calego organizmu w sytuacjach gdy zapotrzebowanie na jej funkcje so wieksze niż zwykle ,gdy oddzialywuja na nie bodzce patologiczne.Pojawia się w niej nowy stan rownowagi majacy ulatwic jej wykonanie zadania.Ta nowa funkcja wymaga od niej adaptacji.Podstawaowym celem adaptacji jest to by komorka zachowala również swoja zywotnosc.Przykladem takiej adaptacji jest powiekszenie masy miesniowej wynikajace z powiekszenia pojedynczych wlokien miesniowych ,wówczas gdy zmuszane one sa do wykonania wiekszej pracy i ochrania to również wlokna przed uszkodzeniami.Zwieksza się wtedy również ich aktywnosc metaboloczna..Forma takiego przystosowania jest tez atrofia -zanik komorek.W sytuacjach zmniejszenie ich wielkosci co pozwala im przezyc.Może to być spowodowana na przykład zmniejszonym doplywem substancji niezbednych w metabolozmie..Gdy zdolonosci adaptacyjne komorek zostaja przekroczone lub gdy niemozliwe jest odpowiednie przystosowanie pojawia się uszkodzenie komorki ,co charakteryzuje się tym ,ze w wyniku dzialan czynnikow zewnetrznych zmuszona zostaje komorka do podjecia nowych funkcji.

Uszkodzenie komorki może być dwojakie:

• odwracalne

• nieodwracalne.

Odwraclne jest nierzadko trudne do rozgraniczenia z adaptacja.Uszkodzenie odwracalne ustempuje po zaprzestaniu dzialania czynnika uszkadzajacego.

Nieodwraclne prowadzi do bezposrednio do smierci komorki ,albo do podjecia przez nia na stale nowych funkcji.Ma to miejsce na przykład przy transformacji nowotworowej .Przeksztalca się komorka prawidlowa w komorke nowotworowa.Oznacza to podjecia na stale nowej funkcji przez komorke prawidlowa i hjest to stan nieodwracalny.

Czynnik uszkadzajacy to czynnik ,który dzialajac na komorke sprawia ,ze musi podjac nietypowa dla niej funkcje ,co może prowadzic do smierci komorki.Pzryjmuje się,ze smierc komorki nastepuje w momencie osiagniecia przez nia puktu bez powrotu ,czyli momentu ,w którym zmiany w komorce posunely się tak dalece ,ze nie może już ona utrzymac integralnosci strukturalno-fukcjonalnej.Po przekroczeniu enych granic komorka ,bez względu od sytuacji nie może już realizowac swoich funkcji i musi ulec destrukcji.

Smierc komorki nie jest wiec rownoznaczna z jej dezintegracja.Dopiero dalsze zjawiska po smierci komorki prowadza do jej destrukcji.Zmiany te zachodza już po smierci komorki i sa nazywane martwica.Wywolywane dzialania wlasnych enzymow nazywamy autoliza.Ten proces w organizmie matrwym to autoloza posmiertna.Smierc komorki nie musi być wywolana przez czynniki uszkadzajace.Zmnacznie czesciej jest powodowana procesem starzenia się lub fizjologicznymi ,kontrolowanymi procesami prowadzacymi do utrzymania ich prawidlowej liczby.Ten proces jest nazywany smercia programowana czyli apoptozą.

Czynniki uszkadzajace można podzielic na

• biologiczne

• chemiczne

• mechaniczne

• wynikajace z zaburzen w odzywianiu.

Najczestsza przyczyna uszkodzen komorki jest hipoksja .Do niedotlenienia dochodzi w przypadku niedokrwienia jakiegos obszru spowodowane zmniejszeniem lub zatrzymaniem doplywu krwi tetniczej lub spowodowane jest tez przez niedostateczne utlenowanie krwi spowodowane zaburzeniami serca lub krwi..Przyczyna niedotlenienia może być również zmniejszenie zdolnosci do transporowania O2 przez krew ,co może pojawic się przy niedokrwistosci ,czyli zmniejszeniem ilosci erytrocytow lub przy zatruciu CO2.

Skutki niedotlenienia można obserwowac we wszystkich typach komorek ,ale najszybciej i najbardziej wyraznie w komorkach o duzym metabolizmie energii i brak im substancji z których ta energia może być otrzymana.,czyli te o malym zapasie glikogenu.Najbardziej czule na niedotlenienie sa komorki nerwowe ,miesniowe serca ,komorki kanalikow nerkowych.

Najmniej wrazliwe sa komorki rogowki

Powstajace zmiany w komorce dzielimy na odwracalne i nieodwracalne:

Przebieg zaburzen bedacych nastepstwem niedotlenienia w fazie odwracalnej można podzielic na dwa etapy.

W I ETAPIE ,który np. w miesniu sercowym obejmuje okres 10 - 15 minut po zmniejszeniu doplyw krwi do komorek miesnia sercowego ,w czsie gdy możliwe jest przywrocenie jeszcze ich aktywnosci ,czyli resustytaci.Dochodzi do zmniejszenia i rozprezenia fosforylacji oksydaywnej ,co prowadzi do zmniejszenia stezenia ATP w komorce ,a wzrasta ADP i AMP i nieorganiczne fosforany.Mitochondria w tym czasie uwalniaja ze swojej macierzy jony Ca 2+.Spadek stezenia ATP i wzrost stezenia ADP powoduje stymulacje glikolizy przez aktywacje fosfofruktokinaze ,która ma kluczowa role w glikolozie..Trwa glikolliza tak dlugo ,jak dlugo dostepny jest glikgen ,wiec jeszcze przez jakis czas zapewnia komorka ATP.Jednym z procesow jakie maja być podtrzymane jest dzialanie pompy Na/K i Ca..W tym wiec okresie komorka jest jeszcze w czsie zachowac swoja integralnosc w stosunku do otoczenia przez utrzymanie roznicy podstawowych kationow .Glikoliza beztlenowa powoduje zwiekszona ilosc mlecznow w komorce ,co obniza pH jej cytoplazmy.Mleczny mogą czesciowo przechodzic przez blony komorkowe ,ale przenikaja tez z kationami do siateczki srodplazmatycznej powodujac jej obrzmienie..Pociaga to za soba odlanczanie się rybozomow od siateczki srodplazmatycznej.Obnizenie pH prowadzi również do kondensacji chromatyny na obwodzie jadra ,co wraz z uszkodzeniami blon prowadzi do zmniejszenia syntezy bialek i od tego miejsca omawiamy druga faze zmian przy niedotlenieniu komorki.

II ETAP Pojawiaja się tutaj typowe zmiany dla tego etapu ,w którym brak mozliwosci syntezy ATP w komorce z powodu wyczerpania się glikogenu ,co prowadzi do zatrzymania waznych dla zycia procesow w komorce.Dochodzi do zatrzymania dzialania pomp jonowych ,co powoli powoduje wyrownywanie stezen miedzy wnetrzem ,a jonami zewnetrznymi (przestrzen miedzykomorkowa).Do komorki naplywaja Na i Ca ,a wyplywaja K i Mg.Te zmiany pociagaja za soba nadmierna dyfuzje H2O do komorki i jej obrzek.W wyniku obrzeku poszerzaja się kanaly siateczki srodplazmatycznej ,potem do przestrzeni okolojadrowej.Dochodzi do obrzeku cytoplazmy i do zwiekszenia objetosci komorki.Na powierzchni komorki pojawiaja się pecherzykowate uwypuklenia.Jeśli nie przyszedl ratunek np.miesni ,gdy doszlo do niedokrweinia miesnia sercoweg i te zmiany obserwowane dotycza komorek miesnia sercowego ,to dalsze niedotlenienie poglebia wystepujace już zmiany w komorkach i dochodzi do stanu ,w którym destrukcja komorek będzie posuwala się spontanicznie i niezaleznie od tego czy czynnik uszkadzajacy ustapil ,czy tez nie.Dojdzie wiec do osiagniecia „punktu bez powrotu” ,a wiec zaburzenia wejda w okres zmian nieodwracalnych

Faza zmian nieodwracalnych przebiega również w dwoch etapach:

• ETAP I polega na niedoborze O2 trwajacym ciagle powodujacym zaburzenia syntezy fosfolipidow koniecznych do odbudowy blony komorkowej i przestaje ona już pelnic funkcje bariery ochronnej.Ronoczesnie dochodzi dozmian w siateczce srodplazmatycznej ukladajac się wokół mitochondriow ,tworzac tzw.figury mielinowe.Obumieraniu ulegaja tez lizosomy ,a przez ich blony stopniowo zaczynaja przenikac enzymy hydrolityczne.Czesc mitochondriow ulega obrzmieniu.To powoduje zatrzymanie fosforylacji oksydatywnej i komrka wchodzi w etap II

• ETAP II wraz z obrzmieniem lizosomow dochodzi do pekania ich blon i uwalniania hydrolaz do cytoplazmy.Uszkadzaja się również blony jadrowe ,a uwalniane enzymy rozkladaja bialka chromatyny.Dochodzi do kariolizy.Wszystkie mitochondria ulegaja specznieniu ,a w ich macierzy pojawiaja się krystaliczne zlgi fosforanow wapnia.W tym wiec okresie jest widoczne w komorce jadro komorkowe i zmienione mitochondria.W ostatecznym efekcie komorka ulega calkowitej dezintegracji pod wplywem wlasnych enzymow.Ten fakt wynika z zaburzenia funkcji blon ,gdyby nie to możliwe by było jeszcze funkcjonowanie komorki.

Każdy czynnik ,który wywoluje uszkodzenia blon komorkowych lub bardzo waznych organelli komorkowych może doprowadzic do konsekwencji tj.przy niedotlenieniu.Ta droga dochodzi do uszkodzenia wywolanego przez wiele czynnikow fizycznych ,chemicznych ,biologicznych ,a nawet immunologicznych.

WOLNE RODNIKI TLENOWE

Sa również wazna przyczyna uszkodzen w komorce.Zycie oparte na procesach utleniania nieuchronnie musi prowadzic do powstawania wolnych rodnikow..Zywe komorki oddychajace tlenem sa zdolne do redukowania przewazajacej ilosci O2 czasteczkowego do czsteczko H2O przez prylaczenie 4 elektronow.Ale pewna czesc O2 może ulegac redukcji 2 elektronami z powstaniem H2O2,Jednoczesnie tez w naturalnych procesach oddechowych może ulegac redukcji przez 3 elektrony z wytworzeniem rodnika hydroksylowego.

Choc H2O2 nie jest rodnikiem ,jest malo reaktywny ,jednak odznacza się potencjalna zdolnoscia do uaktywniania innych wysoce reaktywnych molekol.Może tez dochodzic do redukowania 1 elektronem i powstaje rodnik ponadtlenkowy.W procesach tych mmoże powstrawac tez tlen singletowy.Tlen singletowy nie jest również rodnikiem ,jest forma O2 rozbudowanego ,gdzie przejsciu elektronu na wyzszy orbital powoduje ,ze jest on bardziej reaktywny i może powodowac uszkodzenia lancuchow DNA.

W trakcie proceow utleniania na których bazuja prawie wszyskie organizmy dochodzi do powstawania rodnikow .Tlen atmosferyczny bywa przeksztalcany do anionu ponadtlenkowego za pomoca enzymow oksydatywnych siateczki srodplazmatycznej ,mitochndrium,blon cytoplazmatycznych i peroksysomow ,jak i cytozolu.Anionorodnik ponadtlenkowy wskutek dzoalalnosc dysmutazy ponadtlenkowej jest przekdsztalcany do H2O2.H2O2 dlej w reakcji katalizpwanej przez jony metali przejsciowych ,jak jon żelazawy ,czy również miedziawy do rodnika hydroksylowego ,który może ulegac redukcji przez peroksydaze glutationowa prowadzac do powstania H2O.

Podstawowymi wiec wolnymi rodnikami sa :

• rodnik ponadtlenkowy

• rodnik hydroksylowy

• oraz dodatkow niezbedny jest H2O2.

Skutkiem oddzialywan roznych oksydaz na tlen czasteczkowy może powstawac anionorodnik ponadtlenkowy ,który pod wplywem dzialania dysmutazy ponadtlenowej może ulegac przeksztalceniu do H2O2.Zarówno rodnik hydroksylowy może tez powstawac w procesie radiolizy H2O..Z kolei na skutek oddzialywania H2O2 w obecnosci jonow zelaza w reakcji Fentona może dochodzic do powstawania rodnika hydroksylowego,Może on również powstawac skutkiem oddzialywania H2O2 i anionu rodnika ponadtlenkowego w reakcji Habera-Weissa:

O2 ----oksydaza O2

O2 + O2 + 2H+ ---SOD H2O2 + H2O

H2O H + OH

Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH + OH- (r.fentona)

H2O2 + O2 OH + OH- + O2 (r.Habera -Weissa)

Wolne rodniki to zwiazki które ,maja na zewnetrznym orbitalu niesparowany elektron ,w zwiazku z czym maja zdolnosc do reagowania z innymi czasteczkami ,a wiez majacymi właściwości ich uszkadzania.Podstawowymi rodnikami tlenowymi ,a wiec powstajacymi skutkiem tego ,ze w komorce znajduja się oksydazy jest anionorodnik ponadtlenkowy.Skutkiem dyskutazy ponadtlenkowej z anonem rodnika ponadtlenkowego jonu wodorowego tworzy się H2O2 ,który sam nie jest wolnym rodnikiem ,ale może w obecnosci jono Fe lub Cu i innych jonow metali przejsciowych w reakcji Fentona prowadzic do powstania rodnika hydroksylowego,Ten szczególnie grozny rodnik może powstawac rez w wyniku oddzialywan anionorodnika ponadtlenkowego w reakcji Habera -Weissa.

Nieporzadane nastepstwa dzialania wolnych rodnikow w komorce

Wolne rodniki mogą uszkadzac w komorce wiele makroczasteczek,a w nastepstwie zaburzen ich struktury zaburzac funkcje organelli komorkowych.Najistotniejsze uszkdzenia dotycza bialek i lipidow glownie blonowych .oraz kwasow nukleinowych.Najbardziej narazone na dzialanie wolnych rodnikow sa bialka zawierajace wiazania nienasycone ,lub siarkowe ,czyli awierajace takie aminy jak:

• tryptofan

• fenyloalanina

• histydyna

• metionina

• cysteina

Na dzialanie wolnych rodnikow podatne sa również kwasy nukleinowe ,a typowym wolnym rodnikiem uszkadzajacym kwasy nukleinowe jest rodnik hydroksylowy ,powodujac uszkodzenia dezoksyrybozy rozcinajac lancuch DNA.Rzadziej uszkadza zasady azotowe.

W wyniku dxzialanosci wolnych rodnikow na lipidy uwalniany zostaje aldehyd malonowy ,który może reagowac z zasadami azotowymi DNA.Konsekwencja tych zmian sa liczne mutacje i aberacje chromosomowe prowadzace do smierci komorki.Sczegolnie wrazliwe na dzialanie wolnych rodnikow sa lipidy blonowe ,a zwlaszcza wiazania nienasycone cholesterolu i kwasow tluszczowych..W wyniku dzialan wolnych rodnikow dochodzi do zmnijszenia się ilosci lipidow nienasyconych ,utleniania lipidow i powstawania aldechydow ,glownia malonowego ,a także nadlenkow lipidow bedacych wolnymi rodnikami.

Tak wiec skutkiem dzialania wolnych rodnikow na lipidy uruchamia się kaskada reakcji prowadzaca do powstania wolnych rodnikow ,tym razem lipidowych.Powstaje duzo fosfolipidow ze skroconymi lancuchami kwasow tluszczowych ,co powoduje znaczne uskodzenia blon.Duza toksycznosc powoje powstajacy aldehyd malonowy ,który może udszkadzac bialka i kwasy nukleinowe.Tak wiec rozpoczeta peroksydacja lipidow jest procesem autokatalitycznym i przechodzi lancuchowy ciag reakcji.Powstajace produkty peroksydacji lipidow mogą uszkadzac prawie wszystkie skladniki komorek ,a najbardziej wszystkie blony komorkowe..Dotyczy to również zwiazkow wielkoczasteczkowych o podstawowym znaczeniu dla komorek tj.enzymy i material genetyczny.

Organizmy prokariontow ,jak i eukariontow sa wyposazone w uklady enzymatyczne ,oraz zwiazki chroniace je przed dzialalnoscia wolnych rodnikow.Wiec zostaly wyksztalcone wewnetrzne mechanizmy antyoksydacyjne ,które mogą się dzielic na :

• enzymatyczne

• nieenzymatyczne.

W enzymatycznych wyrozniamy :

• mitochondrialny uklad oskydazy cytochromowej

• dysmutaze ponadtlenkowa

• katalaze

• peroksydaze glutationowa

W nieenzymatycznych wyrozniamy: (sa w blonach w fazie lipidowej)

• L-tokoferol

• B-karoten

I te które wystempuja w fazie wodnej

• Kwas askorbinowy

• Moczany

• Zredukowany glutation

• Cysteina

• Transferyna

• Albuminy

Wśród endogennych przeciwutleiaczy o charakterze enzymatycznym najwazniejsze z pewnoscia sa dysmutaza nadtlenkowa ,katalaza i peroksydaza glutationowa.Dysmutaza przeksztalca anionorednik ponadtlenkowy w H2O2 ,wystempuje w mitochondrialnej macierzy jako dysmanganowa dysmutaza ponadtlenkowa ,oraz w cytoplazmie i plynach pozakomorkowych ,jako cynkowo-miedziowa dysmutaza ponatlenkowa.Katalizuje reakcje do H2O2 i O2.W zasadzie tylk ja przyspiesza ,ale az 10 tysiecy razy ,niż podczas fizjologicznego procesu.Dysmutaza ta chroni bezposrednio przed wytworzeniem anionorodnika ponadtlenkowego ,lale również posrednio przed tworzeniem rodnika hydroksylowego w reakcji katalizowanej przez metale przejsciowe.Powstajacy H2O2 ulega rozkladowi po wplywem katalizujacego dzialania katalazy ,która rownoczesnie chroni komorke przed dzialaniem rodnika hydroksyloego..Rozklad H2O2 ,a także nadtlenku lipidow katalizuje zawierajaca Se ,peroksydaza glutationowa.Peroksydaza ta wykorzystuje do redukcji H2O2 zreduowany glutation.Jest on edogennym ,niebialkowym sulfhydrolowym przeciwutleniaczem.Czasteczka enzymu zawierajacego Se katalizuje reakcje redukcji H2O2 i nadtlenkow lipidow ,natomiast enzym pozbawiony Se nie katalizuje reakcji redukcji H2O2.

Komorka wyposazona jest również w nieenzymatyczne ujkady chroniace przed przeciwutleniaczami.

Naleza tutaj przeciwutleniacze,zmiatacze wolnych rodnikow i kompleksy jonow metali grup przejsciowych.

Do zasadniczych skladnikow nieenzymatycznych ,zalicza się nalezacy do tzw.zmiataczy wolnych rodnikow tokoferol.który jako zwiazek rozpuszczalny w tluszczach ochrania przed peroksydacja nienasyconych kwasow tluszczowych..Tokoferol przerywa lancuch reakcji powstawania wolnych rodnikow,przechodza sam w forme zredukowana. ,z ktorej może być regenerowany przez wiamine C i glutation.Tokoferol oddaje H fenolowy rodnikom nadtlenkowym lipidow.Powstajacy hydroksynadtlenek lipidow jest wycinany przez zalezna od Ca fosfolipaze A2.i staje się dostepny dla peroksydazy glutationowej.powstaly rodnik tokoferolowy jest redukowany do tokoferolu w wyniku dzialania rozpuszczonego w H2O kwasu skorbinowego,Witamina C reaguje z rodnikiem tokoferolowym zlokalizowanym tez przy powierzchni blony ,a nastepnie sam jest regenerowany przez zalezna od NADH reduktaze.Z drugiej strony sam kwas askorbinowy w obecnosci jonow metali zreukowanych może stumulowac powstanie rodnika hydroksylowego z H2O2.Tak wiec witamina C i E wspoldzialaja ze soba ,gdyz wiamina C powoli regeneruje zuzyta witamine E.Do przeciwutleniaczy zalicza się również B-karoten i witamine A ,które sa zmiataczami tlenu sngletowego.Tez kwas moczowy ,który jest ihibitorem peroksydacji lipidow.W ukkladach chroniacych przed W.R.T.pewna role spelniaja bialka wiarzace jony Fe i Cu.Zwiazanie tych jonow ,czyni je niedostepnymi dla reakcji Fentona,Tymi bialkami sa transferyna i ceruloplazmina.Od stezenia tych bialek zalezy również ochrona przed powstawaniem rodnika hydroksylowego,Do przeciwutleniaczy zalicz się również substancje ,którym nadano nazwe ofiarne antyoksydanty.Znajduja się one w sluzie ukladu odechowego i ukladu pokarmowego.Ten sluz jest bardzo aktywny w wychwytywaniu i wiazaniu rodnikowhydroksylowych,oraz innych reaktywych zwiazkow wtwarzanych w ukladzie oddechowym i pokarmowym.

Przyczyna uszkodzen komorek sa również zwiazki chemiczne ,z tego powodu ,ze niektóre zwiaki reaguja bezposrednio z waznymi molekulami skladnikow komorkowych lub z organellaminp.przy zatruciu HgCl2.Hg przylancza się do grup sulfhydoksylowych blon komorkowych i innych bialek doprowadzajac do zwiekszenia ich przepuzczalnosci i zahamowaniu transportu blonowego zaleznego przez ATP-azy.Najwieksze uszkodzenia zachodza w kmorkach,które absorbuja,wydzielaja lub gromadza tez zwiazek np.przewod pokarmowy i nerki.

Wiele zwiazkow uzywanych do leczenia nowotworow ,czy wiele antybiotkow ta droga doprowadza

do bezposredniego uszkodenia komorek w tym wypadku pozadanych.Ale istnieje cala grupa zwiazkow chemiczych,które same niewykazuja dzalalnosci biologiczej ,ale sa przeksztalcane w organizmie do reaktywnych toksycznych metabolitow i powstajace metabolitu mogą uszkadzac blone ,przez bezposrednie wiazanie z nimi lub tez prowadzic do powstania wolnych rodnikow. ,co z kolei wywoluje peroksydacje lipidow,Modelowym przykladem tego rodzaju uskozen sa zatrucia czterocholrkiem wegla.

Uszkodzenia wywolane przez wirus mogą być dwojakiego rodzaju:

• uszkodzenie wywolane przez wirusy cytolityczne lub cyttopatyczne prowadzace do roznorodnych uszkodzen komorek lub ich smierci

• uszkodzenie wywolane przez wirusy okogenne ,które pobudzaja replikacje komorek gospodarza i mog prowadzic nawet do nowotworow.

Wirusy cytolityczne mogą wywolywac uszkodzenia dwiema drogami

1. przez bezposrednie dzialanie cytopatyczne spowodowne tym,ze szybko replikujacy się wirus inteferuje z metabolizmem komorki doprowadzajac do jej uskodzenia

2. przez pobudzenie odpornosci immunologicznej przeciwki wirusowi ,co doprowadza do uszkodzenia komorki zakazonej ,albo przez przeciwciala ,albo przez cytotoksyczne limfocyty T

Smierc komorki może być wynikiem uszkodzenia ,ale również nastepstwem uruchomienia procesu APOPTOZY.Jest to szczegolna postac smierci sluzaca eliminacji nieporzadanych komorek droga aktywacji zaprogramwanych zdarzen wynikajacych z dzialalnosci produktow okreslonych genow.Do apoptozy dochodzi w czsie rozwoju kazdego oganizmu.Mechaizm ten ma na celu utrzymanie odpowiedniej liczby komorek w tkankach ,w reakcjach immunologicznych ,ale również gdy dojdzie do uszkodzen w czsie chorob lub skutkiem czynnikow szkodliwych.Proces apoptozy dotyczy również komorek starzejacych się.Zaprogramowana destrukcja komorek w czsie embriogenezy zachodzi w czasie implantacji zarodka.W czasie organogenezy -rozwojowej ewolucji i metamorfozy.We wszystkich tych stanach wystempuje zjawisko zaprogramowanej smierci.Zjawisko apoptozy może tez mieć zwiazek z dzialaniem hormonow .Przykladem jest:

• zanik pecherzykow jajnikowych u starych samic

• regresja gruczolu mlekowego w czsie zasuszania

• zanik prostaty po kastracji.

Apoptoza ma tez miejsce w populacjach komorek stale proliferujacych ,np.w:

• nablonkach krypt jelitowych

• w guzach nowotworowych podlegajacych regresji

Na drodze apoptozy gina neutrofile przy duzym zapaleniu ,również limfocytow B i T.Przez ten mechanizm likwidowane sa autoreaktywne limfocyty T w grasicy w czsie zycia plodowego.Cytotoksyczne limfocyty T indukuja apoptoze w czasie odrzucania przeszczepow ,pojawia się ona również w atofi narzadow miazszowych.Droga apoptozy mogą ginac również komorki podlegajace dzialaniu czynnikow,które moglyby wywolac martwice , ,gdy ich nasilenie bloby wieksze niż proces apoptozy pojawia się czasem ,gdy wysoka temperatura nie jest w stanie bezposrednio uszkodzic komorki.Tez gdy radiacja ,czy niedotlenienie nie jest w stanie uszkodzic komorki .lecz indukuje apoptoze.

W komorkach ulegajacych apoptozie maja miejsce charakterystyczne miany morfologiczne i procesy biochemiczne:

Komorka ulega skurczeniu,zmniejsza się cytoplazma ,która ulega zageszczeniu ,a jej organelle ulegaja scisnieciu.Charakterysyczne jest to.ze agregaty chromatyny umiejscawiaja się pod blona jadrowa ,a czasami jadro ulega przecieciu na dwa lub wiecej kawalkow.Pozniej powstaja bąble (pecherze) cytoplazmatyczne i wreszcie cialka apoptyczne.Na powierzchni komorki powstaja pecherze cytoplazmatyzne ,które ulegaja fragmentacji .W kazdym z tych babli znajduje się cytoplazma ,organelle komorkowe i fragmenty jadra komorkowego.Powstajace czastki ,czyli cialka apoptyczne sa fagocytowane i rozkladane we wnetrzu makrofagow.Na miejsce usunietej komorki migruja nowe,zywe komorki miazszowe.W przebiegu apoptozy blony cytoplazmatyczne przez caly czas utrzymuja swoje właściwości i ulegaja uszkodzeniu dopiero we wnetrzu fagocytu.Komorja obumarla nie pozostawia po sobie sladu.

W przebiegu apoptozy dochodzi do szeregu procesow biochemicznych.Jednym z nich jest rozszczepienie ,ciecie bialek.Dochodzi do ich hydrolizy wynikajacej z aktwacji pewnwj rodziny proteaz cysteinowych nazywanych kaspazami.Kaspazy rozszczepiaja bialka zrebu jadra komorkowego i cytoszkieletu.Kaspazy doprowadzaja również do aktywacji endonukleaz.Ponadto w przebiegu apoptozy ma miejsce powstawanie wiazan krzyzowych miedzy bialkami cyoplazmy w nastepstwie aktywacji transglutaminaz.Doprowadza to do powstania swego rodzaju skorup.,z których powstaja cialka apoptyczne.Najbardziej charakterystyczna cecha apoptozy jest rozpad DNA.Dna ulega rozpadowi na fragmenty liczace 180-200 p.z.Dzieje się to za sprawa aktywowania przez kaspazy endonukleaz.

Powstajace cialka apoptyczne maja na swojej powierzchni fosfatydyloseryne lub trombospondyne.Zwiazki te sa latwo rozpoznawane przez makrofagi i dlatego sa szybko fagocytowane.

Rzpoczecie programu smierci może wynikac z wielu sygnalow.Takim sygnalem może być niedobor jakiegos czynnika wzrostu lub hormonu ,bądź przylaczenie jakiegos liganda do receptora na powierzchni komorki lub tez nastepstwem dzialania jakiegos czynnika uszkadzajacego.Program zaprogramowanej smierci jest kontrolowany przez specyficzne geny.Geny te mogą zapoczatkowac lub hamowac smierc komorki.

W procesie apoptozy wyroznia się 4 etapy:

• I etap przyscie sygnalu zapoczatkowujacego apoptoze

• II etap faze gdzie wewnatrzkomorkowe czynniki reguluja hamujac lub stymulujac ,czy wspierajac apoptoze determinujac w ten sposób jej wynik

• III etap faza realizaji programu zalezna od dzialan kaspaz

• IV etap faza w ktorej dochodzi do usuniecia martwej komorki przez fagocyty

1

---