naczynia tętnicze;
naczynia żylne;
naczynia włosowate:
tętnicze;
żylne.
Waskulogeneza - zachodzi w tkankach zarodkowych.
Komórki mezenchymalne komórki hemangioblastyczne (prekursory komórek śródbłonka i komórek krwi).
Komórki śródbłonkowe wyściełają zarówno ściany naczyń krwionośnych, jak i jamy serca.
Angiogeneza - tworzenie nowych naczyń krwionośnych na bazie innych, istniejących już naczyń po uzyskaniu przez tkankę fenotypu angiogennego (produkcja substancji proangiogennych).
Exempli gratia:
- gojenie się ran (tworzenie ziarniny);
- zapalenia;
- guzy nowotworowe;
- cykliczne zmiany w endometrium;
- neowaskularyzacja cukrzycowa;
- choroby naczyń wieńcowych.
W tkance nowotworowej są naczynia wysoce przepuszczalne (w obie strony) - tworzą się wylewy krwawe. Dodatkowo naczynia te są niedojrzałe i zmienione patologicznie. Komórki nowotworowe mogą przechodzić do światła naczyń i tworzyć ogniska przerzutowe w odległych tkankach.
Stymulatory angiogenezy - pośrednie lub bezpośrednie:
rodzina VEGF (naczyniowo - śródbłonkowy czynnik wzrostu);
TGFα;
TGFβ in vivo;
PIGF;
PD-ECGF;
angiogenina;
angiopoetyna 1;
IL-8;
HGF (wątrobowy czynnik wzrostu);
TNF;
EGF;
IGF-1;
hipoglikemia;
niskie stężenie NO w środowisku tkankowym;
pośrednio - hormony płciowe w tkankach hormonozależnych przez stymulację VEGF.
Rodzina VEGF:
- czynniki białkowe;
- VEGF A, B, C, D, E, PIGF;
- ekspresja w prawidłowych tkankach we wczesnych etapach życia zarodkowego i w guzach nowotworowych.
VEGF A:
pierwszorzędowy regulator angiogenezy i waskulogenezy;
mitogen komórek śródbłonka naczyń włosowatych, naczyń tętniczych, żylnych i limfatycznych;
inicjuje i utrzymuje zwiększoną przepuszczalność naczyń;
wytwarza i utrzymuje okienkową strukturę sródbłonka naczyniowego;
indukuje aktywację białek antyapoptotycznych;
zwiększa stężenie jonów wapnia wewnątrz komórek śródbłonka;
hamuje dojrzewanie komórek dendrytycznych prezentujących antygen progresja nowotworów i osłabienie odpowiedzi immunologicznej;
stymuluje chemotaksję monocytów.
indukuje podziały mitotyczne komórek śródbłonka limfatycznego w obrębie guzów nowotworowych (kanały limfatyczne przerzuty drogą limfatyczną do węzłów chłonnych);
powoduje rozbudowę podścieliska guzów;
stymuluje ekspresję VEGF C;
VEGF C:
stymuluje migrację i proliferacjękomórek śródbłonka;
powoduje wzrost przepuszczalności naczyń;
stymuluje limfamiogenezę ( rozsiew nowotworów);
działa na aktywność chemotaktyczną makrofagów w niektórych nowotworach.
Receptory proangiogennych czynników wzrostu:
- czynniki wzrostu z rodziny VEGF to specyficzne ligandy receptorów błonowych zależnych od kinazy tyrozynowej;
- silna ekspresja w tkankach zarodkowych;
- Flt-1, Flk-1 i Flt-4 to właśnie te receptory błonowe zależne od kinazy Tyr.
a) Flt-1 (VEGFR-1):
zdolność do wiązania z nim mają: PIGF-1, PIGF-2, VEGF A, VEGF B;
organizacja naczyń zarodkowych;
migracja komórek śródbłonka;
regulacja interakcji między komórkami śródbłonka oraz między komórkami śródbłonka a podścieliskiem;
utrzymywanie prawidłowej struktury naczyniowej;
b) Flk-1 (VEGFR-2 / KDR)
zdolność do wiązania z nim mają: VEGF A, VEGF C, VEGF D;
pierwszorzędowy mediator sygnałów VEGF;
wpływ na podziały komórkowe endotelium;
wpływ na różnicowanie komórek śródbłonka, chemotaksję i reorganizację włókien aktyny;
stymulacja aktywności proteaz degradujących błony podstawne naczyń powoduje wzrost ich przepuszczalności;
a) i b) - receptory śródbłonka naczyń krwionośnych
c) Flt-4 (VEGFR-3)
zdolność do wiązania z nim mają: VEGF C, VEGF D;
znaczna ekspresja w życiu zarodkowym;
później ekspresja ograniczona do śródbłonka naczyń limfatycznych śródbłonka okienkowego i komórek układu hematopoetycznego
ekspresja w guzach nowotworowych i trudno gojących się ranach.
c) - główny receptor śródbłonka naczyń limfatycznych.
Angiopoetyna-1
przewodzenie sygnałów odpowiedzialnych za interakcje między śródbłonkiem a otaczającym podścieliskiem oraz między śródbłonkiem a pericytami;
udział w różnicowaniu komórek śródbłonka (→ „sieć” naczyniowa) oraz w dojrzewaniu naczyń;
stymuluje sekrecję MMP-2, MMP-3 i MMP-9 oraz plazminy;
zapobiega apoptozie komórek śródbłonka;
hamuje przepuszczalność naczyń;
supresja TIMP-2;
utrzymuje stabilność struktury naczyń krwionośnych i limfatycznych.
Inhibitory angiogenezy:
angiostatyna;
trombospondyna 1;
czynnik płytkowy 4;
TIMP 1-4;
IFNα;
IL-1, 6, 10, 12;
angiopoetyna 2
endospondyna.
Angiogeneza zostaje uruchomiona, gdy zaburzeniu ulega równowaga między czynnikami stymulującymi a czynnikami hamującymi.
Mechanizmy angiogenezy:
autokrynowy - komórki śródbłonka same się aktywują;
parakrynowy - interakcja komórki śródbłonka - komórki podścieliska;
endokrynowy - aktywacja czynników pochodzących z krążenia, hormony.
Etapy angiogenezy:
tworzenie nowych naczyń krwionośnych;
stabilizacja struktury nowego naczynia.
a konkretniej:
przerwanie ciągłości błony podstawnej istniejącego naczynia (metaloproteinazy i heparynazy).
przesiękanie białek osocza do podścieliska.
degradacja substancji zewnątrzkomórkowej.
migracja i proliferacja komórek śródbłonka.
tworzenie błony podstawnej naczynia.
połączenie poszczególnych odgałęzień naczyniowych w sieć.
otoczenie naczynia przez podtrzymujące elementy komórkowe.
Limfangiogeneza - rozwój w życiu zarodkowym.
Teoria pierwsza = żylna: pęcherzyki limfatyczne z komórek śródbłonka naczyń żylnych zarodka, następuje rozrost.
Teoria druga: pęcherzyki limfatyczne z niezróżnicowanych mezenchymalnych komórek dopiero później łączą się z układem żylnym.
Immunohistochemiczne metody detekcji naczyń:
Ab p/CD31
Ab p/CD34
Ab p/czynnikowi VIII
Są to metody diagnostyczne stosowane tylko w przypadku nowotworów.
Mają znaczenie w przypadku:
- guzów pochodzenia naczyniowego,
- próby odpowiedzi na pytanie czy guz nacieka tkankę;
- podejrzenia, że komórki nowotworowe znajdują się w świetle naczyń.