Nowotwór- jest to zaburzenie homeostazy ustroju w zakresie wzrostu i różnicowania tkanek
Nowotwór łagodny |
Nowotwór złośliwy |
wzrost |
|
wolny |
szybki |
owrzodzenia |
|
brak |
częste |
krwotoki |
|
brak |
częste |
przerzuty |
|
brak |
częste |
Obrzeże |
|
gładkie |
nierówne |
guz łagodny- otorbiony
guz złośliwy- czerniak złośliwy, chłoniak Hodgkina ( mężczyźni częściej)
Nowotwór jest to choroba wielokomórkowego organizmu charakteryzująca się:
Nadmiernym, niekontrolowanym rozmnażaniem komórek danego organizmu
Zdolnością do rozsiewu tych komórek przez naciek bądź przerzuty
Zaburzenia różnicowania z pojawieniem się komórek o odmiennych cechach biologicznych i morfologicznych niż kom. prawidłowe.
Proces rakowacenia ma polietiopatogenetyczne podłoże i wielofazowy rozwój
1/ Rakowacenie jest procesem dynamicznym i wieloetapowym
→ okres inicjacji
→ okres promocji
→ okres progresji
2/ Czas trwania poszczególnych etapów może być różny i waha się od kilku do kilkudziesięciu lat
3/ Na przebieg rozwoju nowotworu wpływa nasilenie i czas ekspozycji na czynniki zwenątrzustrojowe ( uwarunkowania środowiskowe 80% nowotworów)
karcynogeny chemiczne i czynniki promocyjne
promieniowanie jonizujące
zakażenia wirusowe
Czynniki inicjujące ( karcynogeny i prokarcynogeny) |
Czynniki wspierające ( promotory, kokarcynogeny) |
Są samodzielnie rakotwórcze |
Samodzielnie nie są rakotwórcze |
Są mutagenami |
Nie wykazują działania mutagennego |
Wiążą się kowalencyjne z DNA |
Nie wiążą się kowalencyjnie z DNA |
Wystarczy pojedyncza ekspozycja |
Konieczna długotrwała, powtarzalna ekspozycja |
Działanie zależne od dawki i kumulatywne |
Działanie odwracalne i niekumulatywne |
Nie ma dawki progowej |
Istnieją dawki progowe |
Ekspozycja na karcynogen musi poprzedzać działanie promotora ( karcynogen-> promotor) |
Ekspozycja musi być po zadziałaniu karcynogenu |
Karcynogeny chem. b. dobrze rozp. Się w nasyconych kw. Tłuszczowych.
Dieta
palenie tytoniu
wirusy ( zakażenia)
styl życia i skażenie środowiska
Konsekwencja palenia kobiety w ciąży:
→ niedotlenienie płodu
→ spadek inteligencji
→ ADHD
→ zaburzenia rozwoju łożyska
→ spadek tkanki tłuszczowej ; dziecko rodzi się wychudzone, niedożywione.
Nowotwór przedinwazyjny- taki, który nie przekroczył bł. podstawnej
Czynniki wewnątrzustrojowe ( wpływające na rozwój nowotworu) :
→ stan ogólny organizmu ( niedożywienie)
→ wiek
→ sprawność układu immunologicznego ( limf. NK- niszczenie komórek nowotw.)
→ aktywność enzymów metabolizujących karcynogeny
→ aktywność enzymów naprawczych DNA ( predyspozycje genetyczne)
Wrodzone zespoły chorobowe związane z defektem systemu naprawy DNA
1/ Xeroderma pigmentosum - utrata zdolności naprawiania DNA ( DNA zawiera dimery tymidyny, powstają one w wyniku promieniowania UV, i endonukleazy nie mogą naprawić), nowotwory skóry
2/ zespół Louis- Bar - zespół ataksja - teleangiektazja - białko kinazy serynowo-treoninowej- podatność chłoniaki, białaczki
3/ niedokrwistość typu Fanconiego - malformacje kośćca, predyspozycje do nowotworów
4/ Zespół Wernera
5/ progeria
Kinetyka proliferacji komórek nowotworowych
1/ czynniki wpływające na przebieg i szybkość wzrostu guza
→ Skład populacji kom. guza ( heterogenność)
→ Zmiany w podścielisku guza
→ Aktywność cząstek adhezyjnych
→ zdolność guza do angiogenezy
Heterogenność komórek guza
1/ komórki prawidłowe
fibroblasty
kom. śródbłonka naczyń
makrofagi
leukocyty
2/ komórki stransformowane- będące w różnych fazach cyklu podziałowego oraz komórki niezdolne do dalszych podziałów
3/ kom. proliferujące- od nich zależy wzrost nowotworowy, wznowa po operacji i zdolność do wzrostu w warunkach in vitro
4/ hybrydy- między kom. nowotw. Oraz nowotw. I prawidłowymi
Rola środowiska zewnątrzkomórkowego
1/ zrąb łącznotkankowo- naczyniowy i produkty jego komórek:
elastyna
kolagen
fibronektyna
proteoglikany
2/ limfocyty, makrofagi, leukocyty oraz wydzielane przez nie cytokiny
3/ produkty wydzielane przez komórki guza- enzymy
Enzymy:
1/ enzymy o aktywności hydrolitycznej
aktywatory plazminogenu- plazmina- rozpuszczanie skrzepu
plazmina aktywuje kolagenazy- rozkład kolagenu- rozluźnienie podścieliska- naciekanie naczyń- przerzutowanie
2/ enzymy proteolityczne
metaloproteinazy
katepsyny
glikozydazy
enzymy przedostające się do osocza powodują zaburzenia krzepnięcia i aktywację płytek
Adhezyny
1/ Biorą udział
we wzroście
naciekaniu
przerzutowaniu nowotworów
2/ Zmniejszanie adhezyjności- wydzielanie kom. nowotw. Z ogniska pierwotnego
3/ tworzenie agregatów heterotropowych- kom. nowotw.+ el. Morf. Krwi-> migracja
4/ selektywna adhezja- do komórek śródbłonka i składników macierzy-> implantacja na obwodzie i rozwój przerzutu.
Angiogeneza:
komórki rozwijającego się guza wydzielają
czynniki pobudzające wzrost śródbłonka naczyniowego:
1/ TAF tumor angiogenesis factor
2/ EAF epithelial angiogenesis factor
3/ histamina, heparyna
4/ amylazy, kolagenazy, proteazy ( PAK)
5/ IL- 6
czynniki hamujące angiogenezę:
1/ IFN alfa
2/ IL- 2
3/ czynniki hamujące metaloproteinazę
4/ płytkowy czynnik 4
angiostatyna ( fragm. plazminogenu)-> białko hamujące angiogenezę.
Zaburzenia krzepnięcia
zetknięcie kom. nowotworowych z agregatami płytkowymi powoduje uwolnienie z płytek:
fibrynogenu
fibronektyny
trombospondyny
PDGF
serotoniny
histaminy
ADP, ATP
Trombospondyna- białko stymulujące tworzenie się agregatów płytkowo- nowotworowych, adhezję tworzącego się ogniska przerzutowego.
Przerzuty nowotworowe
1/ selekcja klonu komórek zdolnych do migracji
2/ wydzielanie tych komórek ze struktury guza
3/ penetracja tych komórek do naczyń krwionośnych
4/ transport komórek wewnątrz naczyń
5/ proliferacja ogniska przerzutowego
6/ angiogeneza
Genetyczne postawy zaburzeń kontroli wzrostu w nowotworach
Polipeptydowe czynniki wzrostu:
( NGF, PDGF, BDGF, EGF,TGF alfa i beta, FGF, IGF 1,2)
NGF- nerve growth factor
PDGF- Platelet-derived growth factor
BDGF- Brain derived growth factor
EGF- epidermal growth factor
TGF- transformujący czynnik wzrostu
FGF- czynnik wzrostu fibroblastów
IGF- insulinopodobny czynnik wzrostu
1/Są produkowane przez protoonkogeny
2/ łączą się z receptorami
3/ wywołują w komórce zmiany fenotypowe ( pobudzają wzrost i różnicowanie się danej tkanki)
Protoonkogeny
W wyniku aktywacji przekształcają się w onkogeny, które kodują nadmierną ilość białek, w tym czynników wzrostu-> stymulują niekontrolowaną proliferację komórek- rozwój nowotworu
onkogeny zmutowane- produkują nieprawidłowe białka
mechanizm uszkodzenia protoonkogenów
( spontanicznego, indukowanego karcynogenami, wirusami)
Protoonkogeny, geny supresorowe, geny biorące udział w naprawie DNA + spontaniczne mutacje, które mogą być przeniesione na inne komórki
Mutacje punktowe---> ras---> rak pęcherza
amplifikacja---> C-Ha-ras, C-Ki-ras---> rak płuca, okrężnicy
insercje---> wbudowanie genu w inne miejsce chromosomu o silnym oddziaływaniu np. transkrypcyjnym
translokacja ---> lymphoma Burkitt---> c-myc z 8 na 14
czynniki wpływające na mutację protoonkogenów
1/ związki nitrowe---> mutacja ras
2/ węglowodory wielopierścieniowe → benzopiren---> mutacja c-Ki-ras
3/ karbaminiam winylu---> mutacja c-Ha-ras
4/ promieniowanie jonizujące ---> ras, c-myc
gen ras ujawnia się w okresie przechodzenia nowotw. Niezłośliwego w złośliwy- diagnostyka
Geny supresorowe
hamują wzrost komórek, są recesywne ( do działania niezbędne są oba geny)
→ hamowanie hodowli kom. raka szyjki macicy HeLa- po transferze chromosomu 11
→ brak genu Rb-Rb-1 retinoblastoma
→ chromosom 13q14- mięsak kości, rak drobnokom. Płuc, sutka, prostaty
→ białko pRb- hamujące cykl. Kom. przejście fazy G-> S
→ gen p53- strażnik genomu- 50% mutacje w kom. guzów nowotw.
Chromosom 17 p- białko p53 hamuje podziały komórek ( rak płuc, jelit)--> mutacje środowiskowe
Aberracje chromosomowe w nowotworach
→ chromosom Philadelphia ( Ph) translokacja z 9--> 22 → mutacje onkogenu abl ( przewlekła białaczka szpikowa)
→ guz Wilmsa nephroblastoma delecja 11p13
Telomeraza- enzym HAMUJĄCY skracanie telomerów
telomeraza odbudowuje telomery
telomery ulegają skróceniu w czasie kolejnych podziałów, ograniczają ilość podziałów ( są to końcowe odcinki chromosomów)
telomerazę posiadają komórki „ nieśmiertelne” :
* organizmy jednokomórkowe
* komórki linii germinalnej
* kom. nowotworowe
APOPTOZA- programowana śmierć,
jest zjawiskiem fizjologicznym występującym w przypadku inwolucji czy regeneracji tkanek.
jest zjawiskiem patologicznym w chorobie Alzheimera, Parkinsona, AIDS ( apoptoza limf. T)
jest osłabiona w komórkach nowotw.
Geny hamujące : Ha- ras, bcl-2
czynniki nasilające apoptozę:
geny bax, p53, myc
czynniki TNF alfa, TGF beta
glikokortykosteroidy, cytostatyki przeciwnowotworowe.
TERAPIA GENOWA
wprowadzenie do kom. nowotw. Prawidłowych lub aktywowanych genów supresorowych
wprowadzenie do kom. genów tox. → samobójczych ( np. produkujących kinazę tymidynową)--> wektor wirus herpes simplex ( glejaki mózgu)
wprowadzenie lub aktywowanie genów kodujących cytokiny o działaniu przeciwnowotworowym: IL-2, TNF, INF alfa , GM- CSF
ANTYSENSY
krótkie odc. DNA o dł. 9- 26 zasad z sekwencją komplementarną do fragm. DNA lub RNA określonego genu- na drodze hybrydyzacji hamują f-cję genu.
Blokowanie genu bcr- abl w chromosomie philadelphia - białaczka szpikowa
ONKOGENY WIRUSOWE ( v-onc)
we wszystkich komórkach organizmu człowieka można znaleźć cząsteczki wirusowego RNA
wirusy powodujące transformację komórek:
- RNA wirusy ( retrowirusy- odw. Trans.)
- DNA wirusy
wirusy onkogenne posiadają b. dużą zdolność do integracji wirusowego genomu do DNA kom. gospodarza
Wirus staje się chromosomowym ' pasożytem' zmuszając komórkę do:
odtwarzania jego genomu
ekspresji genów prowadzących do „ nieśmietelności”
transformacji:
* zmiany regulacji wzrostu, cyklu mitotycznego, różnicowania, immunogenności
* spadek adhezyjności- chaotyczny wzrost
* abberacje genów i chromosomów
Wirusy ONKODNA
1/ grupa HBV- zap. Wątroby - carcinoma hepatocellulare
na dalekim wsch. i w afryce 80% nowotworów ( aflatoksyna B1- asp. Flavus)
2/ Grupa papova A- brodawki i brodawczaki skóry i błon śluzowych - rak szyjki macicy
3/ grupa papova B- w wielu guzach
4/ herpes- EBV- chłoniak Burkitta
translokacja c-myc u chorych na malarię
rak jamy nosowo- gardłowej
rak szyjki macicy
Wirusy ONKORNA
1/ GR B- rak sutka u myszy
2/ GR C- nowotw. Układu limf. U zwierząt
3/ GR D - HIV- mięsak Kaposiego
Markery nowotworowe:
1/ alfa fetoproteina - rak wątrobowokomórkowy
2/ hormony ektopowe- komórki raka drobnokomórkowego płuc i rakowiaka: ADH, ACTH, kalcytonina
3/ kwaśna fosfataza stercza- diagnostyka raka stercza
4/ fosfataza alkaliczna- wskaźnik przerzutów do kości
5/ dehydrogenaza mleczanowa ( LDH), gamma - glutamylotranspeptydaza - diagnostyka chłoniaków i przerzutów do wątroby
6/ PSA- diagnostyka chorób stercza
Gerontologia- dyscyplina zajmująca się integrowaniem informacji o procesie starzenia się organizmu
Geriatria- dział medycyny klinicznej oceniający relację między przebiegiem choroby a procesem starzenia się
w okresie starości obserwujemy szybkie wyczerpywanie się:
rezerw narządowych
mechanizmów kompensacyjnych
zaburzenia geriatryczne polegają na:
1/ ujawnieniu klinicznej fazy schorzeń, wcześniej skutecznie kompensowanych
2/ nasileniu się objawów choroby przewlekłej
3/ występowaniu chorób o największej częstości w okresie starzenia
4/ cięższy przebieg chorób nie związanych z wiekiem ( np. zapalenie płuc)
główne przyczyny zgonów:
1/ choroby serca
2/ nowotwory
3/ choroby naczyń mózgowych
w diagnostyce chorób należy uwzględnić:
1/ zatarcie charakterystycznych dla danej jednostki objawów
2/ współistnienie z chorobą zaburzeń funkcji narządów
3/ osłabienie percepcji bólu
4/ osłabienie mechanizmów obronnych
5/ wydłużenie fazy zdrowienia
Teorie starzenia ( Teoria Hayflika'a i Moorhead'a)
Oparta na obserwacji namnażania się fibroblastów w hodowli. Zdaniem tych autorów ilość podziałów komórki jest zdeterminowana genetycznie.
Strażnik genomu- białko p53
ekspresja tego białka występuje w komórkach z uszkodzonym DNA ( białko to zatrzymuje cykl komórkowy w fazie G1)
w komórkach nowotworowych gen dla białka p53 jest zmutowany
Wolnorodnikowa teoria starzenia ( Herman)
Wolne rodniki- wysoce aktywne cząsteczki z jednym lub więcej niesparowanymi ( wolnymi) elektronami
O2 - dwa wolne rodniki
O- singletowy- jeden wolny rodnik
rodnik ponadtlenkowy
prowadzą do uszkodzenia kodu genetycznego.
Drogi dezaktywacji wolnych rodników:
Droga enzymatyczna z udziałem dysmutazy ponadtlenkowej
Droga nieenzymatyczna z udziałem przeciwutleniaczy:
- tokoferole
- glutation
- ceruloplazmina
- wit. C
niskokaloryczna dieta
- opóźnia objawy starzenia
- przedłuża życie
Teoria skracania telomerów
Telomery- końcowe odcinki chromosomów chroniące materiał genetyczny o powtarzających się sekwencjach nukleotydów
Telomeraza- enzym biorący udział w odbudowie telomerów
Enzym ten występuje:
w okresie rozwoju
w komórkach nowotworowych
Teoria Cultera
Oparta na obserwacji, iż zwierze żyje tym dłużej, im wyższy poziom przeciwutleniaczy w stosunku do zużytego tlenu.
Wolne rodniki powodują:
uszkodzenie genomu
odblokowanie nieczynnych genów
produkcję nietypowych białek
zmiany fenotypu komórki
Geny starości- wprowadzenie ich do komórki nowotworowej hamuje dalsze jej podziały . Zostały opisane w chromosomach : 1-4, 6, 7, 9, 11, 18
Układ krwiotwórczy
Komórki hemopoetyczne
Mikrośrodowisko- komórki podścieliska i drobne naczynia.
Zmiany inwolucyjne: zanik szpiku
Etap- do 30 roku życia
Etap- po 60 roku życia ( po 80 roku życia komórki krwiotwórcze 70% )
1/ upośledzenie erytropoezy: spadek rezerwy szpikowej i narządowej
brak retikulocytozy w krwawieniach
czas przeżycia erytrocyta wzrasta ze 120 do 150 dni
niedokrwistość jest związana z rozwojem miażdżycy i zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego
zaburzenia wchłaniania : żelaza, kwasu foliowego
po 80 roku życia występuje 2x częściej niż w przedziale 60- 70 lat, związana jest z :
+ obniżeniem możliwości kompensacyjnych układu krwiotwórczego
+ niedoborem czynników stymulujących erytropoezę
+ przewlekłymi krwawieniami z przewodu pokarmowego
brak leukocytozy w ostrych infekcjach
+ choroby: przewlekła białaczka szpikowa, chłoniaki
OSTEOPOROZA POMENOPAUZALNA - TYP I
Fizjologiczny spadek masy kostnej:
po 40 r. ż. - 1% rocznie
po 50 r.ż.- szybciej
między 55- 75 rokiem: utrata 60% masy istoty gąbczastej
utrata 40% masy kości zbitej
OSTEOPOROZA STARCZA - TYP II
po 75 r.ż., występuje 2x częściej u kobiet
obejmuje kręgosłup i kości długie
występują złamania: szyjki kości udowej, przedramienia, nadgarstka
Układ wydalniczy
Nerki
Zmiany inwolucyjne
1/ spadek masy części korowej nerek
2/ spadek ukrwienia części obw. Kory
3/ szkliwienie kłębuszków ( nefronów)
4/ pogrubienie błony podstawnej naczyń
5/ upośledzenie wydzielania
6/ upośledzenie resorpcji zwrotnej
Odwodnienie
podawanie leków moczopędnych
dieta małosolna
spadek pragnienia
pozanerkowa utrata płynów
Przewodnienie
dożylne podawanie płynów
podanie środka cieniującego zawierającego sód
spadek wrażliwości na ADH
Nietrzymanie moczu - zaburzenia czynności mięśnia wypieracza moczu
choroba Alzheimera
choroba Parkinsona
wypadanie dysku
nowotwory
neuropatia cukrzycowa
przerost gruczołu krokowego
Przerost gruczołu krokowego-
zaburzenia w oddawaniu moczu
po 70 r.ż. Występuje u ponad 70% mężczyzn
przerost tkanki łącznej w mięśniu wypieraczu moczu
zmiana napięcia w układzie współ.
Układ odpornościowy
Spadek odporności oraz wzrost zachorowań na nowotwory jest spowodowany:
inwolucją grasicy
spadkiem produkcji hormonów
zmniejszeniem ilości limfocytów T i B
+ spadek limfocytów T dziewiczych i wzrost limfocytów T z pamięcią
+ spadek zdolności proliferacyjnych pod wpływem mitogenów ( spadek produkcji IL-2 i ekspresji jej receptorów na limf. T)
osłabieniem funkcji supresorowej ( wzrost syntezy autoprzeciwciał)
wzrost zdolności limfocytów do produkcji białek monoklonalnych
OUN
Objawy:
spowolnienie
upośledzenie sprawności ruchowej
zaburzona percepcja otoczenia
Zmiany w mózgu mają charakter inwolucyjny:
spadek masy mózgu
spadek ilości neuronów ( kora mózgu- płaty czołowe, jądra podstawy)
wzrost ilości neuronów dotkniętych zmianami zwyrodnieniowymi
+ pozakomórkowe tworzenie się płytek starczych beta- amyloidowych
+ wewnątrzkomórkowe sploty neurowłókienkowe - białko tau