WYKŁAD VI

Przeszczep (transplantacja) organów - jest to wszczepienie w miejsce brakującego narządu, jego ubytku albo uszkodzenia, organu pochodzącego od innego człowieka lub zwierzęcia.

Organy, które mogą być pobrane od żywych dawców:

• Parzyste (nerka)

• Te, które ulegają samoregeneracji (płaty skórne, szpik kostny)

Przeszczepy:

• Autogeniczne (autologiczne) - w obrębie jednej osoby (np. przeszczep skóry);

• Izogeniczne - między osobami identycznymi genetycznie (np. bliźnięta jednojajowe);

• Allogeniczne - między osobami różnymi genetycznie, ale tego samego gatunku (np. człowiek → człowiek);

• Ksenogeniczne - między osobnikami różnego gatunku.

Antygeny zgodności tkankowej:

• MHC I

• MHC II

Kodowane są przez geny HLA na chromosomie 6:

MHC I: geny HLA-A, HLA-B, HLA-C

Ekspresja genów:

MHC I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) i MHC II (HLAA-DR)

Na powierzchni komórki pojawiają się MHC w obu wariantach (jeden typ z chromosomu po matce, drugi typ z chromosomu po ojcu).

Na powierzchni limfocytu B znajduje się 23 x 10⁶ cząsteczek MHC i tyle samo MHC I.

Receptory TCR na limfocytach T rozpoznają fragmenty peptydu (antygenu) i fragmenty MHC I lub MHC II.

TCH Tc ↔ MHC I (wszystkie komórki)

TCR Th ↔ MHC II (komórki prezentujące antygen)

IFNgamma i TNF produkowane przez limfocyty T, są bardzo silnymi induktorami ekspresji MHC na wielu typach komórek.

Limfocyty T (Th (CD4)) odpowiedzialne są za odrzucenie przeszczepu.

Zwierzęta bez grasicy (bez limfocytów T) nie odrzucają przeszczepów.

Za odrzucenie przeszczepu odpowiedzialne są limfocyty Th , podanie przeciwciał CD8 (limfocyty Tc) lub przeciw CD4 (limfocyty Th).

Zablokowanie CD4 skutkuje przeżywającym dłużej przeszczepem.

Odrzucenie przeszczepu:

• Gospodarz przeciwko przeszczepowi - obce antygeny (organ od dawcy) przy niezgodności tkankowej SA wykrywane przez układ immunologiczny;

• Przeszczep przeciwko gospodarzowi - np. przy przeszczepie szpiku, kiedy limfocyty dawcy atakują biorcę.

Limfocyty T aktywowane są przez komórki prezentujące antygen (APC):

• APC dawcy (limfocyty „pasażerowie);

• APC biorcy (komórki pobierają złuszczony antygen pochodzący z tkanki przeszczepu).

Reakcja odrzucenia przeszczepu:

1. prezentacja antygenu limfocytom Th;

2. wydzielenie limfokin przez limfocyty Th (IFNgamma, TNF);

3. pobudzenie:

• limfocytów Tc

• limfocytów B (produkcja przeciwciał)

• makrofagów (zapalenie)

Odrzucenie przeszczepu:

• Nadostra reakcja - w ciągu minuty, u biorcy z uprzednio wytworzonymi przeciwciałami, np. wcześniejszy przeszczep;

• Ostra reakcja - w ciągu dni/tygodni, jeśli nastąpiła uprzednia aktywacja limfocytów T.

Odrzucenie „białego przeszczepu” = nie unaczynionego - przewlekła reakcja - miesiące/lata - przyczyna niejasna.

Zapobieganie odrzuceniu:

1. Dobór dawcy i biorcy:

• Bliźnięta jednojajowe - idealnie dobrani;

• Do przeszczepów alogenicznych: HLA-DR (MHC II) - 100 % zgodności, ponieważ to one aktywują Th biorcy.

2. Po przeszczepie stosowanie immunosupresji nieswoistej:

• Promieniowanie X (narażenie biorcy na infekcje);

• Steroidy (hamują reakcję zapalną);

• Cyklosporyna (pochodzenia grzybowego) - hamuje limfokiny;

• Azotiopiryna - zapobiega proliferacji komórek;

3. Przetoczenie krwi (aktywacja komórek Th₂, które hamują reakcje zapalne).

Przeszczepy po oparzeniach:

• Od zmarłego dawcy (organiczona powierzchnia);

• Pobieranie komórek macierzystych ze skóry w pobliżu włosa, hodowanie komórek → różnicowanie i wylanie na oparzone miejsca; długi okres czekania;

• Integra - sztuczna skóra + komórki macierzyste; jako warstwa zewnętrzna.

Czynniki kancerogenne można podzielić na:

1. Fizyczne: mechaniczne (np. azbest); promieniowanie ultrafioletowe; jonizujące;

2. Chemiczne:

• Związki chromu, żelaza, arsenu, niklu, cykliczne węglowodory aromatyczne;

• Dodatki do żywności (konserwanty);

• Używki;

• Leki (cytostatyki);

3. Biologiczne: wirusy onkogenne.

Czynniki kancerogenne: indukują czynniki pośrednie (wolne rodniki), które uszkadzają DNA i wywołują mutacje.

Czynniki antykancerogenne:

• Witamina A, C, E

• Glutation - działa w ustroju jako układ Osydo-redukcyjny;

• Enzymy: dysmutaza ponadtlenkowa, katalaz

Naprawcze: np. endonukleazy

Układ odpornościowy odgrywa rolę dopiero przy powstawaniu komórek nowotworowych.

Odpowiedź immunologiczna:

• Przeciw patogenom (wirusom)

• Przeciw nowotworom

Antygeny nowotworowe: onkogeny Ras i Abl.

Inne antygeny nieswoiste, występujące też na zdrowych komórkach, służą do leczenia nowotworów, np.:

• Antygen raka płaskonabłonkowego - wykrycie przerzutów raka szyjki macicy;

• Transferaza nukleotydów terminalnych - monitorowanie białaczek;

• CA 72-4 - wzrost w raku sutka, okrężnicy, żołądka, płuc.

Odpowiedź immunologiczna jest ważna w zapobieganiu rozsiewu wirusów onkogennych, bo to one przyczyniają się do powstawania nowotworów.

Zwalczanie wirusa Epsteina-Barr (herpeswirus) w immunosupresji (u chorych).

1. Wirus namnaża się;

2. Działa mitogennie, wywołuje translację chromosomalną i doprowadza do nowotworu.

Nacieki komórek limfoidalnych w guzach - dowód na próby zwalczania nowotworów przez układ immunologiczny.

Prezentacja antygenu nowotworowego układu odporności:

1. Bez cząsteczek kostymulujących - anergia (brak odpowiedzi)

2. Przez komórki guza - aktywacja Tc

Diagnostyka immunologiczna nowotworów:

Wykrywane są swoiste antygeny dla nowotworu lub nieswoiste w zwiększonej ilości w porównaniu z osobą zdrową.

In vivo: podawane przeciwciała znakowane izotopami.

In vitro:

1. Pobranie płynu mózgowo-rdzeniowego lub z narządów limfatycznych do badania.

2. Wykrywanie antygenu kalcyno - embrionalnego, nieswoistego dla nowotworu, który w normalnych warunkach występuje:

• U płodu, w jelicie;

• U dorosłych, w jelicie, żołądku.

Leczenie:

• Chirurgiczne;

• Chemioterapia;

• Radioterapia;

• Immunoterapia (faza eksperymentalna).

---