Ćwiczenie 3 (3), Immunologia


UKŁAD IMMUNOLOGICZNY SKÓRY (SKIN IMMUNE SYSTEM, SKIN ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE- SIS/SALT)

Skóra jako narząd immunologiczny:

Skóra to największy narząd człowieka, jego podstawowa funkcja to integracja organizmu z otaczającym środowiskiem i ochrona przed jego szkodliwym wpływem.

Znaczenie kluczowe maja:

• warstwa zrogowaciała naskórka ochrona przed cz. chemicznymi i fizycznymi.

• tkanka łączna skóry właściwej ochrona przed urazami mechanicznymi,

• naczynia krwionośne i gruczoły termoregulacja.

Do obrony służą:

• proste mechanizmy nieswoiste.

• wyspecjalizowana tkanka limfatyczna skóry /układ immunologiczny skóry, SIS/.

Rola skóry w nadzorze immunologicznym polega głównie na inicjowaniu i wspomaganiu mieiscowei odpowiedzi immunologicznej i zapalnej na wnikające przez nią antygeny.

Autorem poglądu że skóra stanów narząd immunologicznie czynny był już w latach 20. tych XX wieku Sulzberger

W skład układu immunologicznego skóry (SIS) wchodzą: komórki naskórka i skóry właściwej, które zbiorczo określa się jako tkankę limfatyczna związaną ze skórą (SALT).

Komórki układu immunologicznego skóry:

• keratynocyty,

• komórki denrytyczne /DC/.

• limfocyty T,

• komórki śródbłonka naczyń,

• melanocyty,

• makrofagi.

• neutrofile,

• komórki tuczne.

Najbardziej istotną rolę w odpowiedzi immunologicznej w skórze pełnią keratynocyty i komórki denrytyczne. W odniesieniu do skóry tożsamym określeniem będzie komórki Langerhansa /KL/, które odnosi się do komórek układu APC, prezentujących Ag limfocytom T.

UDZIAŁ KERATYNOCYTÓW W REAKCJACH IMMUNOLOGICZNYCH W

S KÓRZE:

• 95% komórek naskórka

• komórki o bardzo istotnym potencjale wydzielniczym

Produkcja cytokin:

•immunostymulujących: IL-1. IL-3, IL-6, IL-8. IL-12, GM-CSF .TNF-α

•immunosupresyjnych: TNF-a, naskórkowy inhibitor IL-1, sIL-1ra inhibitor nadwrażliwości kontaktowej, TGF-β, IL-10. αMSH

Keratynocyty reagują na pobudzenie wyraźnym wzrostem ekspresji cząstek adhezyjnych, antygenów układu MHC klasy II.

CYTOKINY IMMUNOSTYMULUJĄCE:

IL-1

Keratynocyty syntetyzują IL-1α, która w warunkach prawidłowych lokuje się w przestrzeniach między komórkowych i jest usuwana sukcesywnie ze złuszczającym się naskórkiem. W stanach pobudzenia IL-1 amplifikuje miejscową reakcję zapalną. IL-1 bierze udział w regulacji melanogenezy, pobudza syntezę αMSH i ACTH w OUN oraz ↑ ekspresję receptora dla MSH na melanocytach. Pojawiające się po ekspozycji na UV łub w przebiegi reakcji zapalnej przebarwienia skóry są zależne od tego zjawiska.

IL-6

Ma zdolność hamowania proliferacji niektórych komórek nowotworów wywodzących się z komórek naskórka

IL-8

Jest chemokiną. Ma duże istotne znaczenie w patogenezie łuszcycy i alergicznego zapalenia skóry Ma szczególnie silne własności pobudzenia neutrofilów - pobudza wszystkie podstawowe funkcje neutrofila z wyjątkiem adhezji do śródbłonka. Działa chemotaktycznie na keratynocyty co ma znaczenie w procesie gojenia się ran w fazie reepitelializacji. Uwalniana z keratynocytów, pobudza limfocyty Th1 i Th2 oraz komórki NK.

TNF

Hamuje proliferację keratynocytów. Reguluje odpowiedź immunologiczną w uogólnionych chorobach tkanki łącznej. Pobudza przebieg odpowiedzi w reakcjach nadwrażliwości typu IV

CYTOKINY IMMUNOSUPRESYJNE

TGF-β

Hamuje proliferację limfocytów T, B, NK. Zmniejsza wydzielanie IL-1. TNF i IFN-γ.

IL-10

Hamuje syntezę cytokin Th1, głównie IFN-γ. Pobudza komórki B do syntezy przeciwciał

αMSH

Zmiejsza efekt prozapalny IL-1, IL-6, TNF. Pobudza wytwarzanie IL-10. W eksperymencie na modelu mysim podany pareneralnie znosił całkowicie miejscową, skórną reakcję nadwrażliwości typu IV

UDZAŁ KOMÓR EK LANGERHANSA W REAKCJACH IMMUNOLOGICZNYCH SRY:

• 3-8 % komórek naskórka, w preparatach jasne komórki w dolnych warstwach naskórka, o płatowym jądrze, z charakterystycznymi ziarnistościami Birbecka biorącymi udział w procesie endocytozy,

• z ekspresją CD45. antygenu wczesnej aktywacji CD69, receptorów FcγR, FcεRl i II, C3R, cząsteczki adhezyjne (gł. integryny β2), receptory dla cytokin IL-1 i -2, GMCSF i TNF/. niewielką ekspresją CD4 ("wytrych" dla wirusa HIV),

• przetwarzanie (endocytoza. proteoliza wewnątrzkomórkowa, egzocytoza z udziałem hydrolaz błonowych ATPazy i ADPazy) i prezentacja antygenów (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, alergenów chemicznych, nowotworowych i innych) zmodyfikowanych antygenów tkankowych),

• udział w indukowaniu reakcji nadwrażliwości typu IV (allergic contact dermatitis),

• uruchamianie kaskady układu dopełniacza.

• zapoczątkowanie reakcji na alloantygeny w przypadku odrzucania przeszczepów skóry.

Komórki Langerhansa po kontakcie z antygenem, wędrują do regionalnego węzła chłonnego, gdzie dochodzi do odczynu blastycznego oraz tworzenia swoistych klonów limfocytów T efektorowych. Po drodze zmieniają morfologię na:

• komórki nieokreślone (indeterminate),

• komórki welonowate (w naczyniach chłonnych),

• komórki dendrytyczne splatające się (interdigitating).

W chorobach skóry, w których istotną rolę odgrywa odczynowość komórkowa (łuszczyca, trąd, alergie) może dochodzić miejscowo w skórze do prezentacji antygenów i aktywacji limfocytów T, podobnie jak to ma miejsce w regionalnym węźle chłonnym.

UDZIAŁ ŚRÓDNASKÓRKOWYCH LIMFOCYTÓW W REAKCJACH

I MMUNOLOGICZNYCH W SKÓRZE:

• w dolnych warstwach naskórka.

• charakteryzują się fenotypem CD3, CD45, TCRγδ, CD25 mają zdolność syntetyzowania

IL-2 po pobudzeniu,

• prawdopodobnie udział w reakcjach naturalnej cytotoksyczności, mają zdolność hamowania aktywności limfocytów Tαβ,

• proponuje się dla nich nazwę dendritic epidermal T cells, DETC

WPŁYW PROMIENIOWANIA UV NA SIS

Komórkami szczególnie wrażliwymi na oddziaływanie UVB /280-320 nm/ są komórki

Langerhansa. Wpływ UV na KL polega na supresji tych komórek.

• ↓ ekspresji ATPazy. antygenów HLA-DR,

• pojawienie się swoistych antygenowo Treg.

• wzrost stężenia TNF jako mediatora immunosupresji pod wpływem UV.

Powyższe obserwacje znalazły praktyczne zastosowanie w leczeniu chłoniaka skóry metodą fotochemoterapii wewnątrzustrojowej. Istnieją dane eksperymentalne o immunosupresyjnym wpływie UV na reakcję transplantacyjną:

- hamowanie MLR

- zmniejszanie populacji limfocytów Tc

- wydłużenie czasu przeżycia przeszczepu wysp trzustkowych u szczura

- zmniejszenie syntezy IL-2 u myszy w reakcji alergicznej.

UV a nowotwory skóry:

Funkcjonują dwie, z pozoru różne teorie:

- UV uszkadza DNA np. powodując mutacje genu p53.

- UV głównie UVB działa immunosupresyjnie

Należy brać pod uwagę fenotyp „UV-wrażliwy” i związek z ekspresją niektórych antygenów układu MHC.

Aktywność przeciwgrzybicza skóry:

W zapobieganiu inwazji grzybiczych spełniają kwasy tłuszczowe o łańcuchach zawierających od 7 do 11 atomów węgla, wchodzące w skład wydzielanego łoju. Wykazano, że sfingozyna i sfinganina w warstwie rogowej naskórka posiadają działanie przeciwgrzybicze i przeciwbakteryjne. Czynnikiem osoczowy hamującym wzrost patogennych grzybów jest niewysycona transferryną, która chelatując żelazo niezbędne do dalszego wzrostu patogennych grzybni hamuje ich rozwój. Transfferyna wraz z osoczem dociera do przestrzeni międzykomórkowych żywych warstw naskórka, co zapobiega infekcjom jego głębszych struktur.

Niektóre hormony, a zwłaszcza progesteron hamują wzrost dermatofitów in vitro. Prawdopodobnie spowodowane to jest zastąpieniem przez progesteron endokrynnego grzybiczego hormonu regulującego wzrost dermatofitów.

Również niski potencjał oksydoredukcyjny żywych tkanek, w tym keratynocytów stanowią niespecyficzną barierę odpornościową.

W grzybicy pobudzone keratynocyty produkuja dodatkowe ilości IFN-α i β oraz następujących czynników wzrostu: TGF-α i β, FGF PDGF. Uwalniane cytokiny nasilają miejscowy proces zapalny oraz indukują aktywację limfocytów T.

ŚWIAD:

Uczucie świądu może być wywołane przez bodźce:

• mechaniczne,

• termiczne,

• elektryczne,

• przede wszystkim chemiczne.

Zarówno ból jak i świąd mogą być wyzwalane przez te same bodźce, choć o różnym natężeniu, są przewodzone z wolnych zakończeń nerwowych włókien C do ośrodkowego układu nerwowego poprzez boczne części tylnych korzeni rdzeniowych oraz nerwy czaszkowe.

MEDIATORY ŚWIĄDU

Za mediatory świądu, w szerokim rozumieniu, możemy uznać większość mediatorów zapalnych, które bezpośrednio lub w sposób pośredni, stanowią bodźce dla skórnych receptorów nerwowych.

Za klasyczne mediatory świądu uważane są:

• histamina,

• serotonina,

• pochodne kinin,

• prostaglandyny,

• neuropeptydy.

UKŁAD ODPORNOŚCIOWY BŁON ŚLUZOWYCH

Błony śluzowe przewodu pokarmowego i dróg oddechowych to /wraz ze skórą /

• główne miejsce kontaktu ustroju ze środowiskiem zewnętrznym.

• wrota wnikania czynników infekcyjnych i szkodliwych,

• miejsce działania bardzo sprawnych mechanizmów obronnych.

W jego skład wchodzi tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi (mucosaassociated

lymphoid tissue, MALT) i pojedyncze limfocyty.

W skład MALT wchodzi:

• GALT /gut-associated lymphoid tissue/, w przewodzie pokarmowym, głównie jelita,

• BALT /bronchus-associated lymphoid tissue/, w obrębie oskrzeli,

• NALT /nose-associated lymphoid tissue/, w obrębie nosa i gardła.

• oraz tkanka limfatyczna gruczołów sutkowych, łzowych, ślinianek i gruczołów związanych z układem moczowo-płciowym.

Wg koncepcji wspólnego układu odpornościowego błon śluzowych opublikowanej przez Bienenstocka i wsp. Dowodem na utworzenie wspólnego układu może być obserwacja, że kontakt z Ag, np w przewodzie pokarmowym, warunkuje stan odporności w obrębie błon śluzowych innych narządów.

POWIERZCHNIA SORPCYJNA JELITA CIENKIEGO WYNOSI ~ 100 m2 !!!

Stąd potrzeba funkcjonowania sprawnego mechanizmu obronnego, zarówno swoistego jaki nieswoistego na tym poziomie. Ustrój wykształcił następujące bariery ochronne, mikrośrodowiskowe i humoralne:

• bariera nabłonkowa,

• fizjologiczna flora bakteryjna.

• niskie pH soku żołądkowego.

• enzymy proteolityczne.

• lizozym.

• laktoferryna

• defensyny

• śluz

Barierę nabłonkową tworzą:

1. Nabłonek jelitowy

• enterocyty

• komórki kubkowe,

• leukocyty śródnabłonkowe,

• komórki Panetha

2. Blaszka właściwa błony śluzowej

• limfocyty T i B /w tym plazmocyty/.

• makrofagi,

• komórki tuczne MMC,

• neutrofile

Układ odpornościowy błon śluzowych wytwarza przeciwciała IgA, które jako wydzielnicze S-lgA stwierdzamy w wydzielinach:

• soku jelitowym.

• ślinie,

• łzach.

i jest to jego podstawowa funkcja !!!

Charakterystyka S-IgA:

Łańcuch J fest glikoprpoteiną o masie 15 6 kDa

Fragment wydzielniczy (SC. secretory component) jest glikoproteiną o masie 12 kDa, zawiera dużo, 20% węglowodanów. Składa się z 5 homologiczych domen (anatomicznych do domen immunoglobulin) i występuje w 3 formach:

• jako błonowy receptor dla polimerycznych form immunoglobulin,

• jako składowa S-lgA,

• w formie wolnej w wydzielinach

S-IgA stanowią 2/3, syntetyzowanych lgA.

Formy monomeryczne:

• syntetyzowane w szpiku kostnym

• stwierdzamy w surowicy i płynie mózgowo - rdzeniowym

S-lgA pełnią następująca role

• opłaszczają i aglutynują mikroorganizmy,

• wywierają efekt bakteriostatyczny,

• uniemożliwiają adhezję drobnoustrojów do nabłonka i wnikanie w głąb błon śluzowych,

• neutralizują toksyny bakteryjne,

• tworzą kompleksy immunologiczne

LIMFOCYTY ŚRÓDNABŁONKOWE UKŁADU POKARMOWEGO

• zwykle poniżej komórek nabłonka jelitowego.

• ich migracja wyżej zależy od interakcji integrynyαEβ7 /molekuły CD103/ z kadhedryną E enterocytów,

• w 80% limfocyty T, często o fenotypie CD8+, CD45RO.

• w ilośa 20/100,13/100, 5/100 enterocytów odpowiednio w jelicie czczym, krętym i okrężnicy.

• pełnią miejscowo funkcje immunoregulacyjne, głównie supresyjnie zapobiegają ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej na Ag pokarmowe

• część wykazuje aktywność naturalnych komórek cytotoksycznych

• oddziaływują na nie enterocyty poprzez uwalniane IL-7 i SCF

LIMFOCYTY B1 BŁON ŚLUZOWYCH:

• subpopulacja limfocytów z markerem CD5.

• syntetyzują IgM, charakteryzujące się małym powinowactwem do Ag.

• liczne w jamie otrzewnej, gdzie dojrzewają.

• mogą przemieszczać się pomiędzy jamą otrzewnej, a błoną śluzową bez wnikania do naczyń krwionośnych.

• stanowią w GALT pozostałość pierwotnych mechanizmów odporności.

TOLERANCJA POKARMOWA /Oral tolerance/

Zjawisko tolerancji na Ag podawane powtórnie drogą parenteralną przy uprzednim kontakcie z nim po wniknięciu drogą pokarmową.

• proces zależny od wieku, z upływem czasu jej nasilenie zwiększa się,

• stąd częstsze np alergie pokarmowe i infekcje u niemowląt i małych dzieci.

• stan tolerancji pokarmowej zależy od dawki i częstości ekspozycji na Ag,

• Ag grasiczoniezależne /np. LPS/ nie wywołują stanu tolerancji pokarmowej.

Powstaje przy współdziałaniu klasycznych mechanizmów indukujących tolerancję immunologiczną, to jest:

• delecji klonalnej /duże dawki Ag/.

• anergii klonalnej.

• aktywnej supresji /mała dawka Ag, udział Th2 Th3 z IL-4 i 10 oraz TGF-β/.

FIZJOLOGICZNA MIKROFLORA PRZEWODU POKARMOWEGO

O szczególnym znaczeniu w przewodzie pokarmowym i drogach rodnych. W dolnych drogach oddechowych mikroorganizmy spotyka się wyjątkowo.

Fizjologiczna flora bakteryjna w przewodzie pokarmowym zabezpiecza ustrój przed rozwojem bakterii patogennych na drodze:

• konkurencji o składniki odżywcze.

• pierwszeństwa w wiązaniu się z receptorami na powierzchni enterocytów

• pobudzanie do wytwarzania przeciwciał naturalnych, reagujących z Ag drobnoustrojów chorobotwórczych.

• syntezy BAKTERIOCYN /mi in. kolicyn/

Kolicyny to:

• naturalne antybiotyki wytwarzane przez E.coli

• białka o masie 40-70 kDa. kodowane przez plazmidy

• powodują enzymatyczne uszkadzanie kwasów nukleinowych

• powoduję tworzenie kanałów jonowych i utratę wewnątrzkomórkowego K+

Przy dysbakteriozie w przewodzie pokarmowym po stosowaniu antybiotyków, infekcji, nieprawidłowej diecie dochodzić może, m.in do niedoboru witaminy K a stan fizjologiczny można przywrócić stosując bakterie probiotyczne.

WĄTROBA W ZJAWISKACH ODPORNOŚCI PRZEWODU POKARMOWEGO

• wątroba bierze udział w transporcie IgA do jelita.

• hepatocyty posiadają receptory dla polimerycznych form Ig /plgR/, które biorą udział w przenoszeniu dimerów IgA na drodze krew -> żółć -> jelito.

• liczne makrofagi wątrobowe, komórki Kupffera syntetyzują cytokiny; IL-1 i IL-6 i stymulują hepatocyty do syntezy białek ostrej fazy

• liczne są również limfocyty, głównie T, a wśród nich do 40% komórek NKT odpowiedzialnych za zjawiska naturalnej cytotoksyczności.

BŁONY ŚLUZOWE GRUCZOŁU SUTKOWEGO

Obecność w siarze i mleku:

• przeciwciał S-lgA i S-IgM.

• elementów morfotycznych: makrofagów. neutrofilów i limfocytów,

• cytokin: IFN-γ. TNF. IL-1 i -6. TGF-β.

• innych humoralnych składowych odporności nieswoistej: lizozymu i laktoferyny

Fizjologiczna flora bakteryjna:

- skóra:

- u dorosłych średnio ~2m2

- głównie kolonizowana przez bakterie Gram + np. Staphylococcus sp.

- jama ustna:

- bakterie na zębach powodujące tworzenie płytki nazębnej

- również Staphylococcus sp.

- przewód pokarmowy:

- nieliczne bakterie znajdywane w żołądku i dwunastnicy z powodu niskiego pH

- jelito cienkie: 105-107 bakterii/g treści pokarmowej

- jelito grube: 1010-1011 bakterii/g

- układ oddechowy:

- Gram + ziarniaki: Staphylococcus sp. Streptococcus sp. Corynebacterium sp.

Wiele z nich jest potencjalnie chorobotwórczych.

Objawy i cechy charakterystyczne dla ogólnoustrojowej infekcji bakteryjnej:

- gorączka

- dreszcze

- hiperwentylacja

- hipotermia

- zmiany skórne

- zaburzenia świadomości

Egzotoksyny vs endotoksyny:

1) egzotoksyny

- wytwarzane przez bakterie Gram+ i Gram-

- uwalniane z komórki bakteryjnej jako integralne składowe jej ściany

- wiele typów toksyn o podobnej funkcji i budowie

- termowrażliwe

- swoiste receptory na komórkach docelowych

- swoiste efekty działania na gospodarza

- toksoidy po zadziałaniu formaliny

2) Endotoksyny

- wytwarzane tylko przez bakterie Gram-

- lipid A lipopolisacharydu

- jeden typ u określonej bakterii

- termostabilne

- różne komórki docelowe lub efekt ogólnoustrojowy

- zróżnicowane efekty działania na gospodarza

- brak możliwości wytworzenia toksoidów

Efekty działania toksyn bakteryjnych:

- Liza komórke (hemolizyny, leukocydyny)

- wzrost cAMP (toksyna cholery)

- blokowanie syntezy białek (toksyna błonicza)

- blokowanie przewodnictwa i funkcji nerwów (jad kiełbasiany, toksyna tężcowa)

3 główne typy egzotoksyn na podstawie sposobu działania:

- Typ I - superantygeny, toksyny działające na poziomie błony komórkowej

- Typ II - egzotoksyny uszkadzające błony komórek gospodarza

- Typ III - toksyny które modyfikują funkcje komórek zakażonego organizmu

Endotoksyny - E.Coli

Bordetella pertusis

Pseudomonas aeruginosa

Rodzaje egzotoksyn - na podstawie różnic w skutkach biologicznych:

- neurotoksyny - działanie na neurony, głównie ruchowe np. toksyna otulinowa działa na neurony ruchowe i uniemożliwia pobudzenie mięśni - zastosowanie lecznicze: stosowana w rzadkich przypadkach, gdy mięśnie stale się kurczą; Botox - leczenie zmarszczek

- cytotoksyny - uszkadzanie różnego rodzaju komórek - szeroki zakres aktywności biologicznej zależny od własności i typu komórki docelowej np. toksyna błonicza - wnikajaca do komórki docelowej, inaktywuje elongację czynnik 2, zatrzymuje biosyntezę białek i powoduje śmierć komórek

- enterotoksyny - wywołują biegunkę i/lub wymioty - pobudzają hipersekrecję wody i elektrolitów w nabłonku jelitowym - obfita, wodnista biegunka

mogą także zaburzać kurczliwość mięśniówki gładkiej - skurcz żołądka np. E.Coli, V.cholerae.

Odporność na infekcje wirusowe:

Obrona przed zakażeniem wirusowym:

- bariery fizyczne

- nieswoiste inhibitory w zakażeniu wirusowym

- fagocytoza

- mechanizmy obronne po zakażeniu:

- gorączka

- zapalenie

Reakcja ustroju na zakażenie wirusowe:

- odpowiedz nieswoista

- godziny

- gorączka, zapalenie, aktywacja NK, interferon

- odpowiedz komórkowa

- dni

- limfokiny cytotoksyczne, aktywowane MΦ, limfokiny

- odpowiedz humoralna

- dni

- ADCC< przeciwciałą, aktywacja układu dopełniacza

Przeciwciała w infekcji wirusowej:

- Immunoglobuliny G

jako podstawowa pula krążących przeciwciał główny efektor w odorności humoralnej

- Immunoglobuliny M

przeciwciała wytwarzane jako 1 w zakażeniu, często marker w diagnostyce

- Immunoglobuliny A

przeciwciała wydzielnicze, odpowiedz pierwotna na powierzchni błon śluzowych

Odpowiedz komórkowa na zakażenie wirusem:

- cytotoksyczne limfocyty T

- Ag wirusowy połączony z MHC I

- limfocyty Th

- Ag wirusowy połączony z MHC II

- limfocyty T supresorowe

- komórki NK

- komórki K



Wyszukiwarka