UKŁAD IMMUNOLOGICZNY SKÓRY (SKIN IMMUNE SYSTEM, SKIN ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE- SIS/SALT)
Skóra jako narząd immunologiczny:
Skóra to największy narząd człowieka, jego podstawowa funkcja to integracja organizmu z otaczającym środowiskiem i ochrona przed jego szkodliwym wpływem.
Znaczenie kluczowe maja:
• warstwa zrogowaciała naskórka ochrona przed cz. chemicznymi i fizycznymi.
• tkanka łączna skóry właściwej ochrona przed urazami mechanicznymi,
• naczynia krwionośne i gruczoły termoregulacja.
Do obrony służą:
• proste mechanizmy nieswoiste.
• wyspecjalizowana tkanka limfatyczna skóry /układ immunologiczny skóry, SIS/.
Rola skóry w nadzorze immunologicznym polega głównie na inicjowaniu i wspomaganiu mieiscowei odpowiedzi immunologicznej i zapalnej na wnikające przez nią antygeny.
Autorem poglądu że skóra stanów narząd immunologicznie czynny był już w latach 20. tych XX wieku Sulzberger
W skład układu immunologicznego skóry (SIS) wchodzą: komórki naskórka i skóry właściwej, które zbiorczo określa się jako tkankę limfatyczna związaną ze skórą (SALT).
Komórki układu immunologicznego skóry:
• keratynocyty,
• komórki denrytyczne /DC/.
• limfocyty T,
• komórki śródbłonka naczyń,
• melanocyty,
• makrofagi.
• neutrofile,
• komórki tuczne.
Najbardziej istotną rolę w odpowiedzi immunologicznej w skórze pełnią keratynocyty i komórki denrytyczne. W odniesieniu do skóry tożsamym określeniem będzie komórki Langerhansa /KL/, które odnosi się do komórek układu APC, prezentujących Ag limfocytom T.
UDZIAŁ KERATYNOCYTÓW W REAKCJACH IMMUNOLOGICZNYCH W
S KÓRZE:
• 95% komórek naskórka
• komórki o bardzo istotnym potencjale wydzielniczym
Produkcja cytokin:
•immunostymulujących: IL-1. IL-3, IL-6, IL-8. IL-12, GM-CSF .TNF-α
•immunosupresyjnych: TNF-a, naskórkowy inhibitor IL-1, sIL-1ra inhibitor nadwrażliwości kontaktowej, TGF-β, IL-10. αMSH
Keratynocyty reagują na pobudzenie wyraźnym wzrostem ekspresji cząstek adhezyjnych, antygenów układu MHC klasy II.
CYTOKINY IMMUNOSTYMULUJĄCE:
IL-1
Keratynocyty syntetyzują IL-1α, która w warunkach prawidłowych lokuje się w przestrzeniach między komórkowych i jest usuwana sukcesywnie ze złuszczającym się naskórkiem. W stanach pobudzenia IL-1 amplifikuje miejscową reakcję zapalną. IL-1 bierze udział w regulacji melanogenezy, pobudza syntezę αMSH i ACTH w OUN oraz ↑ ekspresję receptora dla MSH na melanocytach. Pojawiające się po ekspozycji na UV łub w przebiegi reakcji zapalnej przebarwienia skóry są zależne od tego zjawiska.
IL-6
Ma zdolność hamowania proliferacji niektórych komórek nowotworów wywodzących się z komórek naskórka
IL-8
Jest chemokiną. Ma duże istotne znaczenie w patogenezie łuszcycy i alergicznego zapalenia skóry Ma szczególnie silne własności pobudzenia neutrofilów - pobudza wszystkie podstawowe funkcje neutrofila z wyjątkiem adhezji do śródbłonka. Działa chemotaktycznie na keratynocyty co ma znaczenie w procesie gojenia się ran w fazie reepitelializacji. Uwalniana z keratynocytów, pobudza limfocyty Th1 i Th2 oraz komórki NK.
TNF
Hamuje proliferację keratynocytów. Reguluje odpowiedź immunologiczną w uogólnionych chorobach tkanki łącznej. Pobudza przebieg odpowiedzi w reakcjach nadwrażliwości typu IV
CYTOKINY IMMUNOSUPRESYJNE
TGF-β
Hamuje proliferację limfocytów T, B, NK. Zmniejsza wydzielanie IL-1. TNF i IFN-γ.
IL-10
Hamuje syntezę cytokin Th1, głównie IFN-γ. Pobudza komórki B do syntezy przeciwciał
αMSH
Zmiejsza efekt prozapalny IL-1, IL-6, TNF. Pobudza wytwarzanie IL-10. W eksperymencie na modelu mysim podany pareneralnie znosił całkowicie miejscową, skórną reakcję nadwrażliwości typu IV
UDZAŁ KOMÓR EK LANGERHANSA W REAKCJACH IMMUNOLOGICZNYCH SKÓRY:
• 3-8 % komórek naskórka, w preparatach jasne komórki w dolnych warstwach naskórka, o płatowym jądrze, z charakterystycznymi ziarnistościami Birbecka biorącymi udział w procesie endocytozy,
• z ekspresją CD45. antygenu wczesnej aktywacji CD69, receptorów FcγR, FcεRl i II, C3R, cząsteczki adhezyjne (gł. integryny β2), receptory dla cytokin IL-1 i -2, GMCSF i TNF/. niewielką ekspresją CD4 ("wytrych" dla wirusa HIV),
• przetwarzanie (endocytoza. proteoliza wewnątrzkomórkowa, egzocytoza z udziałem hydrolaz błonowych ATPazy i ADPazy) i prezentacja antygenów (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, alergenów chemicznych, nowotworowych i innych) zmodyfikowanych antygenów tkankowych),
• udział w indukowaniu reakcji nadwrażliwości typu IV (allergic contact dermatitis),
• uruchamianie kaskady układu dopełniacza.
• zapoczątkowanie reakcji na alloantygeny w przypadku odrzucania przeszczepów skóry.
Komórki Langerhansa po kontakcie z antygenem, wędrują do regionalnego węzła chłonnego, gdzie dochodzi do odczynu blastycznego oraz tworzenia swoistych klonów limfocytów T efektorowych. Po drodze zmieniają morfologię na:
• komórki nieokreślone (indeterminate),
• komórki welonowate (w naczyniach chłonnych),
• komórki dendrytyczne splatające się (interdigitating).
W chorobach skóry, w których istotną rolę odgrywa odczynowość komórkowa (łuszczyca, trąd, alergie) może dochodzić miejscowo w skórze do prezentacji antygenów i aktywacji limfocytów T, podobnie jak to ma miejsce w regionalnym węźle chłonnym.
UDZIAŁ ŚRÓDNASKÓRKOWYCH LIMFOCYTÓW W REAKCJACH
I MMUNOLOGICZNYCH W SKÓRZE:
• w dolnych warstwach naskórka.
• charakteryzują się fenotypem CD3, CD45, TCRγδ, CD25 mają zdolność syntetyzowania
IL-2 po pobudzeniu,
• prawdopodobnie udział w reakcjach naturalnej cytotoksyczności, mają zdolność hamowania aktywności limfocytów Tαβ,
• proponuje się dla nich nazwę dendritic epidermal T cells, DETC
WPŁYW PROMIENIOWANIA UV NA SIS
Komórkami szczególnie wrażliwymi na oddziaływanie UVB /280-320 nm/ są komórki
Langerhansa. Wpływ UV na KL polega na supresji tych komórek.
• ↓ ekspresji ATPazy. antygenów HLA-DR,
• pojawienie się swoistych antygenowo Treg.
• wzrost stężenia TNF jako mediatora immunosupresji pod wpływem UV.
Powyższe obserwacje znalazły praktyczne zastosowanie w leczeniu chłoniaka skóry metodą fotochemoterapii wewnątrzustrojowej. Istnieją dane eksperymentalne o immunosupresyjnym wpływie UV na reakcję transplantacyjną:
- hamowanie MLR
- zmniejszanie populacji limfocytów Tc
- wydłużenie czasu przeżycia przeszczepu wysp trzustkowych u szczura
- zmniejszenie syntezy IL-2 u myszy w reakcji alergicznej.
UV a nowotwory skóry:
Funkcjonują dwie, z pozoru różne teorie:
- UV uszkadza DNA np. powodując mutacje genu p53.
- UV głównie UVB działa immunosupresyjnie
Należy brać pod uwagę fenotyp „UV-wrażliwy” i związek z ekspresją niektórych antygenów układu MHC.
Aktywność przeciwgrzybicza skóry:
W zapobieganiu inwazji grzybiczych spełniają kwasy tłuszczowe o łańcuchach zawierających od 7 do 11 atomów węgla, wchodzące w skład wydzielanego łoju. Wykazano, że sfingozyna i sfinganina w warstwie rogowej naskórka posiadają działanie przeciwgrzybicze i przeciwbakteryjne. Czynnikiem osoczowy hamującym wzrost patogennych grzybów jest niewysycona transferryną, która chelatując żelazo niezbędne do dalszego wzrostu patogennych grzybni hamuje ich rozwój. Transfferyna wraz z osoczem dociera do przestrzeni międzykomórkowych żywych warstw naskórka, co zapobiega infekcjom jego głębszych struktur.
Niektóre hormony, a zwłaszcza progesteron hamują wzrost dermatofitów in vitro. Prawdopodobnie spowodowane to jest zastąpieniem przez progesteron endokrynnego grzybiczego hormonu regulującego wzrost dermatofitów.
Również niski potencjał oksydoredukcyjny żywych tkanek, w tym keratynocytów stanowią niespecyficzną barierę odpornościową.
W grzybicy pobudzone keratynocyty produkuja dodatkowe ilości IFN-α i β oraz następujących czynników wzrostu: TGF-α i β, FGF PDGF. Uwalniane cytokiny nasilają miejscowy proces zapalny oraz indukują aktywację limfocytów T.
ŚWIAD:
Uczucie świądu może być wywołane przez bodźce:
• mechaniczne,
• termiczne,
• elektryczne,
• przede wszystkim chemiczne.
Zarówno ból jak i świąd mogą być wyzwalane przez te same bodźce, choć o różnym natężeniu, są przewodzone z wolnych zakończeń nerwowych włókien C do ośrodkowego układu nerwowego poprzez boczne części tylnych korzeni rdzeniowych oraz nerwy czaszkowe.
MEDIATORY ŚWIĄDU
Za mediatory świądu, w szerokim rozumieniu, możemy uznać większość mediatorów zapalnych, które bezpośrednio lub w sposób pośredni, stanowią bodźce dla skórnych receptorów nerwowych.
Za klasyczne mediatory świądu uważane są:
• histamina,
• serotonina,
• pochodne kinin,
• prostaglandyny,
• neuropeptydy.
UKŁAD ODPORNOŚCIOWY BŁON ŚLUZOWYCH
Błony śluzowe przewodu pokarmowego i dróg oddechowych to /wraz ze skórą /
• główne miejsce kontaktu ustroju ze środowiskiem zewnętrznym.
• wrota wnikania czynników infekcyjnych i szkodliwych,
• miejsce działania bardzo sprawnych mechanizmów obronnych.
W jego skład wchodzi tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi (mucosaassociated
lymphoid tissue, MALT) i pojedyncze limfocyty.
W skład MALT wchodzi:
• GALT /gut-associated lymphoid tissue/, w przewodzie pokarmowym, głównie jelita,
• BALT /bronchus-associated lymphoid tissue/, w obrębie oskrzeli,
• NALT /nose-associated lymphoid tissue/, w obrębie nosa i gardła.
• oraz tkanka limfatyczna gruczołów sutkowych, łzowych, ślinianek i gruczołów związanych z układem moczowo-płciowym.
Wg koncepcji wspólnego układu odpornościowego błon śluzowych opublikowanej przez Bienenstocka i wsp. Dowodem na utworzenie wspólnego układu może być obserwacja, że kontakt z Ag, np w przewodzie pokarmowym, warunkuje stan odporności w obrębie błon śluzowych innych narządów.
POWIERZCHNIA SORPCYJNA JELITA CIENKIEGO WYNOSI ~ 100 m2 !!!
Stąd potrzeba funkcjonowania sprawnego mechanizmu obronnego, zarówno swoistego jaki nieswoistego na tym poziomie. Ustrój wykształcił następujące bariery ochronne, mikrośrodowiskowe i humoralne:
• bariera nabłonkowa,
• fizjologiczna flora bakteryjna.
• niskie pH soku żołądkowego.
• enzymy proteolityczne.
• lizozym.
• laktoferryna
• defensyny
• śluz
Barierę nabłonkową tworzą:
1. Nabłonek jelitowy
• enterocyty
• komórki kubkowe,
• leukocyty śródnabłonkowe,
• komórki Panetha
2. Blaszka właściwa błony śluzowej
• limfocyty T i B /w tym plazmocyty/.
• makrofagi,
• komórki tuczne MMC,
• neutrofile
Układ odpornościowy błon śluzowych wytwarza przeciwciała IgA, które jako wydzielnicze S-lgA stwierdzamy w wydzielinach:
• soku jelitowym.
• ślinie,
• łzach.
i jest to jego podstawowa funkcja !!!
Charakterystyka S-IgA:
Łańcuch J fest glikoprpoteiną o masie 15 6 kDa
Fragment wydzielniczy (SC. secretory component) jest glikoproteiną o masie 12 kDa, zawiera dużo, 20% węglowodanów. Składa się z 5 homologiczych domen (anatomicznych do domen immunoglobulin) i występuje w 3 formach:
• jako błonowy receptor dla polimerycznych form immunoglobulin,
• jako składowa S-lgA,
• w formie wolnej w wydzielinach
S-IgA stanowią 2/3, syntetyzowanych lgA.
Formy monomeryczne:
• syntetyzowane w szpiku kostnym
• stwierdzamy w surowicy i płynie mózgowo - rdzeniowym
S-lgA pełnią następująca role
• opłaszczają i aglutynują mikroorganizmy,
• wywierają efekt bakteriostatyczny,
• uniemożliwiają adhezję drobnoustrojów do nabłonka i wnikanie w głąb błon śluzowych,
• neutralizują toksyny bakteryjne,
• tworzą kompleksy immunologiczne
LIMFOCYTY ŚRÓDNABŁONKOWE UKŁADU POKARMOWEGO
• zwykle poniżej komórek nabłonka jelitowego.
• ich migracja wyżej zależy od interakcji integrynyαEβ7 /molekuły CD103/ z kadhedryną E enterocytów,
• w 80% limfocyty T, często o fenotypie CD8+, CD45RO.
• w ilośa 20/100,13/100, 5/100 enterocytów odpowiednio w jelicie czczym, krętym i okrężnicy.
• pełnią miejscowo funkcje immunoregulacyjne, głównie supresyjnie zapobiegają ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej na Ag pokarmowe
• część wykazuje aktywność naturalnych komórek cytotoksycznych
• oddziaływują na nie enterocyty poprzez uwalniane IL-7 i SCF
LIMFOCYTY B1 BŁON ŚLUZOWYCH:
• subpopulacja limfocytów z markerem CD5.
• syntetyzują IgM, charakteryzujące się małym powinowactwem do Ag.
• liczne w jamie otrzewnej, gdzie dojrzewają.
• mogą przemieszczać się pomiędzy jamą otrzewnej, a błoną śluzową bez wnikania do naczyń krwionośnych.
• stanowią w GALT pozostałość pierwotnych mechanizmów odporności.
TOLERANCJA POKARMOWA /Oral tolerance/
Zjawisko tolerancji na Ag podawane powtórnie drogą parenteralną przy uprzednim kontakcie z nim po wniknięciu drogą pokarmową.
• proces zależny od wieku, z upływem czasu jej nasilenie zwiększa się,
• stąd częstsze np alergie pokarmowe i infekcje u niemowląt i małych dzieci.
• stan tolerancji pokarmowej zależy od dawki i częstości ekspozycji na Ag,
• Ag grasiczoniezależne /np. LPS/ nie wywołują stanu tolerancji pokarmowej.
Powstaje przy współdziałaniu klasycznych mechanizmów indukujących tolerancję immunologiczną, to jest:
• delecji klonalnej /duże dawki Ag/.
• anergii klonalnej.
• aktywnej supresji /mała dawka Ag, udział Th2 Th3 z IL-4 i 10 oraz TGF-β/.
FIZJOLOGICZNA MIKROFLORA PRZEWODU POKARMOWEGO
O szczególnym znaczeniu w przewodzie pokarmowym i drogach rodnych. W dolnych drogach oddechowych mikroorganizmy spotyka się wyjątkowo.
Fizjologiczna flora bakteryjna w przewodzie pokarmowym zabezpiecza ustrój przed rozwojem bakterii patogennych na drodze:
• konkurencji o składniki odżywcze.
• pierwszeństwa w wiązaniu się z receptorami na powierzchni enterocytów
• pobudzanie do wytwarzania przeciwciał naturalnych, reagujących z Ag drobnoustrojów chorobotwórczych.
• syntezy BAKTERIOCYN /mi in. kolicyn/
Kolicyny to:
• naturalne antybiotyki wytwarzane przez E.coli
• białka o masie 40-70 kDa. kodowane przez plazmidy
• powodują enzymatyczne uszkadzanie kwasów nukleinowych
• powoduję tworzenie kanałów jonowych i utratę wewnątrzkomórkowego K+
Przy dysbakteriozie w przewodzie pokarmowym po stosowaniu antybiotyków, infekcji, nieprawidłowej diecie dochodzić może, m.in do niedoboru witaminy K a stan fizjologiczny można przywrócić stosując bakterie probiotyczne.
WĄTROBA W ZJAWISKACH ODPORNOŚCI PRZEWODU POKARMOWEGO
• wątroba bierze udział w transporcie IgA do jelita.
• hepatocyty posiadają receptory dla polimerycznych form Ig /plgR/, które biorą udział w przenoszeniu dimerów IgA na drodze krew -> żółć -> jelito.
• liczne makrofagi wątrobowe, komórki Kupffera syntetyzują cytokiny; IL-1 i IL-6 i stymulują hepatocyty do syntezy białek ostrej fazy
• liczne są również limfocyty, głównie T, a wśród nich do 40% komórek NKT odpowiedzialnych za zjawiska naturalnej cytotoksyczności.
BŁONY ŚLUZOWE GRUCZOŁU SUTKOWEGO
Obecność w siarze i mleku:
• przeciwciał S-lgA i S-IgM.
• elementów morfotycznych: makrofagów. neutrofilów i limfocytów,
• cytokin: IFN-γ. TNF. IL-1 i -6. TGF-β.
• innych humoralnych składowych odporności nieswoistej: lizozymu i laktoferyny
Fizjologiczna flora bakteryjna:
- skóra:
- u dorosłych średnio ~2m2
- głównie kolonizowana przez bakterie Gram + np. Staphylococcus sp.
- jama ustna:
- bakterie na zębach powodujące tworzenie płytki nazębnej
- również Staphylococcus sp.
- przewód pokarmowy:
- nieliczne bakterie znajdywane w żołądku i dwunastnicy z powodu niskiego pH
- jelito cienkie: 105-107 bakterii/g treści pokarmowej
- jelito grube: 1010-1011 bakterii/g
- układ oddechowy:
- Gram + ziarniaki: Staphylococcus sp. Streptococcus sp. Corynebacterium sp.
Wiele z nich jest potencjalnie chorobotwórczych.
Objawy i cechy charakterystyczne dla ogólnoustrojowej infekcji bakteryjnej:
- gorączka
- dreszcze
- hiperwentylacja
- hipotermia
- zmiany skórne
- zaburzenia świadomości
Egzotoksyny vs endotoksyny:
1) egzotoksyny
- wytwarzane przez bakterie Gram+ i Gram-
- uwalniane z komórki bakteryjnej jako integralne składowe jej ściany
- wiele typów toksyn o podobnej funkcji i budowie
- termowrażliwe
- swoiste receptory na komórkach docelowych
- swoiste efekty działania na gospodarza
- toksoidy po zadziałaniu formaliny
2) Endotoksyny
- wytwarzane tylko przez bakterie Gram-
- lipid A lipopolisacharydu
- jeden typ u określonej bakterii
- termostabilne
- różne komórki docelowe lub efekt ogólnoustrojowy
- zróżnicowane efekty działania na gospodarza
- brak możliwości wytworzenia toksoidów
Efekty działania toksyn bakteryjnych:
- Liza komórke (hemolizyny, leukocydyny)
- wzrost cAMP (toksyna cholery)
- blokowanie syntezy białek (toksyna błonicza)
- blokowanie przewodnictwa i funkcji nerwów (jad kiełbasiany, toksyna tężcowa)
3 główne typy egzotoksyn na podstawie sposobu działania:
- Typ I - superantygeny, toksyny działające na poziomie błony komórkowej
- Typ II - egzotoksyny uszkadzające błony komórek gospodarza
- Typ III - toksyny które modyfikują funkcje komórek zakażonego organizmu
Endotoksyny - E.Coli
Bordetella pertusis
Pseudomonas aeruginosa
Rodzaje egzotoksyn - na podstawie różnic w skutkach biologicznych:
- neurotoksyny - działanie na neurony, głównie ruchowe np. toksyna otulinowa działa na neurony ruchowe i uniemożliwia pobudzenie mięśni - zastosowanie lecznicze: stosowana w rzadkich przypadkach, gdy mięśnie stale się kurczą; Botox - leczenie zmarszczek
- cytotoksyny - uszkadzanie różnego rodzaju komórek - szeroki zakres aktywności biologicznej zależny od własności i typu komórki docelowej np. toksyna błonicza - wnikajaca do komórki docelowej, inaktywuje elongację czynnik 2, zatrzymuje biosyntezę białek i powoduje śmierć komórek
- enterotoksyny - wywołują biegunkę i/lub wymioty - pobudzają hipersekrecję wody i elektrolitów w nabłonku jelitowym - obfita, wodnista biegunka
mogą także zaburzać kurczliwość mięśniówki gładkiej - skurcz żołądka np. E.Coli, V.cholerae.
Odporność na infekcje wirusowe:
Obrona przed zakażeniem wirusowym:
- bariery fizyczne
- nieswoiste inhibitory w zakażeniu wirusowym
- fagocytoza
- mechanizmy obronne po zakażeniu:
- gorączka
- zapalenie
Reakcja ustroju na zakażenie wirusowe:
- odpowiedz nieswoista
- godziny
- gorączka, zapalenie, aktywacja NK, interferon
- odpowiedz komórkowa
- dni
- limfokiny cytotoksyczne, aktywowane MΦ, limfokiny
- odpowiedz humoralna
- dni
- ADCC< przeciwciałą, aktywacja układu dopełniacza
Przeciwciała w infekcji wirusowej:
- Immunoglobuliny G
jako podstawowa pula krążących przeciwciał główny efektor w odorności humoralnej
- Immunoglobuliny M
przeciwciała wytwarzane jako 1 w zakażeniu, często marker w diagnostyce
- Immunoglobuliny A
przeciwciała wydzielnicze, odpowiedz pierwotna na powierzchni błon śluzowych
Odpowiedz komórkowa na zakażenie wirusem:
- cytotoksyczne limfocyty T
- Ag wirusowy połączony z MHC I
- limfocyty Th
- Ag wirusowy połączony z MHC II
- limfocyty T supresorowe
- komórki NK
- komórki K