FARMAKOLOGIA 16.10.07

Genetyczne uwarunkowania działania leków c.d.

Niedobór dehydrogenazy alkoholowej (zaczerwienienie twarzy po małej dawce alkoholu - flush reaction; powstaje aldehyd octowy, rozszerzają się naczynia krwionośne, uderzenia gorąca)

Inhibitory c.d.

Leki p- grzybicze (ketopronazol)

Cyklosporyna

Sok grapefruitowy (hamuje wchłanianie leków - zwiększa się ilość glikoproteiny P)

Niewydolność wątroby - trzeba odpowiednio zmodyfikować dawki leków:

1. modyfikacja nie jest większa niż 25% dawki,

2. modyfikacja jest większa od 25% dawki.

Ad.1. jeśli eliminacja leku przez wątrobę nie przekracza 40% (60% idzie przez nerki); kiedy współczynnik ekstrakcji leków przez wątrobę jest wysoki (0,7), ale lek podajemy i. v. (morfina, propranolol, lidokaina); lek ma niski współczynnik (0,3), ale lek podajemy p. o. (aspiryna, diazepam, fenobarbital); kiedy lek ma duży wskaźnik terapeutyczny.

Ad.2. jeśli lek jest metabolizowany przez wątrobę; jeśli lek ma mały wskaźnik terapeutyczny, jeśli lek ma wysoki współczynnik ekstrakcji (0,7), ale podawany jest p. o. (werapamil, propranolol); kiedy lek jest całkowicie wydalany przez nerki, ale istnieje niewydolność nerek.

Lekozależność:

Nałóg - zależność psychiczna i fizyczna z objawami abstynencji (opium, morfina, petydyna)

Przyzwyczajenie - leki psychoaktywne i p- bólowe

Tolerancja - zmniejszenie działania dawki leku.

Chronofarmakologia

Choroby jej podlegające:

Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nasilenie objawów wiosną i jesienią)

Astma (j. w.)

Schizofrenia

Nadciśnienie tętnicze

Choroba niedokrwienna serca

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zespół nerczycowy (prawdopodobnie sprzyjają infekcje wirusowe wiosną i jesienią; choroba polega na zwiększonej przepuszczalności kłębków nerkowych dla białka - pow. 50 mg/kg/d - białkomocz, poziom albumin poniżej 2,5mg%)

Leki podlegające Chronofarmakologia:

Glikokortykosteroidy

Teofilina

Nitrogliceryna

Aminoglikozydy

Morfina

Heparyna

Onkostatyki

B- adrenolityki

Aktywność układów enzymatycznych podlega rytmowi okołodobowemu; zmiana parametrów farmakokinetycznych (dostępność biologiczna - wieczorem zmniejsza się o 20- 30%.

Podajemy 1x40 mg rano, 20 mg w południe, wieczorem nic.

Hydrocortison - siła działania 1

Prednison (Encorton) - 4

Prednisolon (Encortolon) - 5

Deksametazon - 20

Fenicord - 25

Bedometazon - 50

Próby uczuleniowe na penicylinę wykonujemy rano, wieczorem wynik może być zafałszowany (mniejsza produkcja kortykosteroidów, działających przeciwzapalnie i przeciwhistaminowo)

Niesteroidowe leki p- zapalne podaje się wieczorem, jeśli występują bóle poranne (np. przy chorobie zwyrodnieniowej, bóle pojawiają się rano i w południe)

Terapia monitorowana stężeniem leków we krwi (TDM)

Jakie leki trzeba monitorować: digoksyna, aminoglikozydy, leki p- padaczkowe, wankomycyna, chinidyna, lidokaina, dizopiramid (antyalergiczne), aspiryna (stężenie terapeutyczne 150- 300mg%)

Efekt farmakologiczny leku - zmiany czynności komórki, narządów lub organizmu pod wpływem leku. Zależy od dawki (stężenia) leku. W pewnym zakresie (20- 80% reakcji farmakologicznej) tych dawek jest on proporcjonalny do logarytmu dawki.

Różna aktywność leków:

Różna intensywność działania tych leków:

Intensywność działania zależy od dopasowania do receptora;

Aktywność leku - właściwości wyzwalania określonego efektu leku przez określoną dawkę, np. zwiększenie RR o 10mmHg.

Intensywność - właściwość wyzwalania maksymalnego efektu o określonej wielkości, wynika z wewnętrznej aktywności leku - dopasowanie do receptora.

Dawka minimalna - najmniejsza dawka leku wywołująca efekt farmakologiczny;

Dawka maksymalna - największa dawka, która może być stosowana leczniczo;

Dawka tolerowana - dawka większa od maksymalnej, która jeszcze nie wywołuje objawów toksycznych.

Średnia dawka - DE50 - średnia efektywność farmakologiczna (ok. 50% działania dawki maksymalnej);

Wskaźnik leczniczy - stosunek dawki wywołującej objawy toksyczne lub śmierć do dawki leczniczej.

IT (wskaźnik leczniczy)= MTD: DT

Współczynnik korzyści (benefit /risk ratio) - stosunek wartości terapeutycznej do działań niepożądanych;

Działanie toksyczne leku - przedawkowanie leku bezwzględne (zatrucia ostre i przewlekłe), przedawkowanie kumulatywne - gdy podawane dawki są większe niż eliminowane;

Przedawkowanie względne - dawki zgodne z zaleceniem, ale u pacjenta występuje grypa (nadmiar produkcji interferonu gamma, który zwiększa odporność organizmu, ale powoduje też zahamowanie aktywności enzymów metabolizujących lek).

Tolerancja:

Tolerancja na kokainę wytwarza się w ciągu kilkunastu dni; leki psychopobudzające - tolerancja wytwarza się w ciągu wielu tygodni; benzodiazepiny - ok. 4 m- ce, alkohol - wiele lat.

Przyczyny tolerancji - upośledzenie wchłaniania, zwiększenie metabolizmu, zmiany w zakresie receptorów, zaburzenia w produkowanych mediatorach.

Osłabienie działania leków w krótkim czasie - tachyfilaksja

Lekozależność - stan organizmu połączony z tendencją do zażywania danego leku w celu uzyskania określonych efektów.

Typy: morfinowy, alkoholowy, kokainowy, haszyszowy, amfetaminowy, katecholaminowy, halucynogenny.

	Zależność psychiczna	Zależność fizyczna	Objawy abstynencyjne	tachyfilaksja
Morfina i zw. morfinopodobne	+++	+++	+++	+++
Barbiturany	+	+	+	+
kokaina	+++	-	-	-
Pochodne amfetaminy	++	-	+	+
LSD- 25	++	-	-	+++
Haszysz	+	-	-	-

Patofarmakologia:

Nauka o wpływie stanów chorobowych na działanie leków. Przyczyny:

Zmiana wchłaniania leków;

Wiązania z białkami;

Transport przez błony komórkowe;

Dystrybucja;

Biotransformacja;

Wydalanie;

Wiązanie z receptorem.

Przykłady: glikozydy nasercowe nie działają w gorączce inotropowo dodatnio (przyspieszenie akcji serca); leki p- gorączkowe obniżają gorączkę tylko u gorączkujących; adrenalina w gorączce działa paradoksalnie hipotensyjnie; kofeina w chorobie popromiennej działa nasennie; w nadczynności tarczycy glikozydy nasercowe nie działają ujemnie chrono (zwolnienie akcji serca)- i dromotropowo (szybkość przewodzenia).

Działanie teratogenne i embriotoksyczne leków:

Teratogenne - powstawanie wad rozwojowych po nawet małych dawkach leku, jeżeli leki są podawane w okresie organogenezy i embriogenezy - 1 trymestr ciąży;

Embriotoksyczne - szkodliwe działanie na płód w dawkach toksycznych - obumarcie płodu, poronienie, uszkodzenie.

Talidomid, kwas walproinowy (lek p- padaczkowy)

Od czego zależy wystąpienie:

Dawka;

Okres rozwoju zarodka lub płodu;

Genetycznych właściwości zarodka;

Embriotoksyki: p- nowotworowe, antybiotyki (tetracykliny, chloramfenikol, aminoglikozydy, nitrofurantoid, glikokortykosteroidy, insulina, androgeny, gestageny, estrogeny, chloropromazyna);

U chorych na mukowiscydozę stężenie leków jest znacznie mniejsze (2x większe nerki i kłębki nerkowe, 45% więcej krwi).

Antybiotyki - substancje wytwarzane przez żywe organizmy, które w małych stężeniach hamują rozwój drobnoustrojów; fluorochinodony - substancje syntetyczne.

Działanie:

Bakteriostatyczne - drobnoustrój nie namnaża się w organizmie, organizm ma czas na mobilizację do walki: makrolidy, chloramfenikol, tetracykliny, glikozamidy, kw. Fusydowy, biomycyna, cykloseryna, nowobiocyna;

Bakteriobójczo - penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy, karbapenemy, aminoglikozydy, polimeksyny, wankomycyna, rifampicyna.

Podział ze względu na mechanizm działania:

Antybiotyki uszkadzające struktury oraz funkcję ściany komórkowej bakterii: penicyliny, glikozamidy, cefalosporyny;

Wywołujące zaburzenia funkcji ściany komórkowej: polimyksyny

Hamujące wewnątrzkomórkową biosyntezę białek i kwasów nukleinowych: chloramfenikol, tetracykliny, aminoglikozydy;

Hamujące inne enzymy odgrywające istotną rolę w funkcji komórki bakteryjnej; gyraza jest hamowana przez fluorochinolony;

Zakres działania p- bakteryjnego:

O wąskim zakresie działania:

Antybiotyki oddziałujące na Gram + (penicyliny, cefalosporyny, makrolidy, nowobiocyna, rifampicyna, wankomycyna)

Na Gram- : aminoglikozydy, polimyksyny, monobaktamy;

Prątki gruźlicy - cykloseryna, streptomycyna, biomycyna;

Grzyby - gryzeofulwina, nystatyna, amfoterycyna B;

Pierwotniaki - fumagilina, trychomycyna

O szerokim zakresie działania (ampicylina, mezlocylina, azlocylina, cefalosporyny 2 i 3 generacji, tetracykliny, chloramfenikol, karbapenemy)

Wchłanianie antybiotyku z jelit:

Niewchłaniające się: polimyksyny, aminoglikozydy, biomycyna, amfoteryna B, cefalorydyna, karbamenepy, monobaktamy;

Słabo wchłaniające się: 20- 40% podanej dawki - ampicylina, linkomycyna, gryzeofulwina, benzylopenicylina;

Średnio wchłaniające się: 40- 60% - kloksacylina, fenoksymetylopenicylina, oksytetracyklina, nowobiocyna;

Dobrze wchłaniające się: pow. 60% - chloramfenikol, amoksycylina, cefaleksyna cykloseryna, cefadroksyl, cefradyna.

---