CZĘŚĆ I. - FARMAKOLOGIA OGÓLNA ( WYKŁAD 1-4)

Farmakologia - Nauka o środkach leczniczych (lekach) i ich działaniu na organizm (pharmakon - lek; logos - nauka)

Zadania farmakologii:

• poszukiwanie nowych leków

• poznanie mechanizmu działania leków

• ustalenie wskazań leczniczych i przeciwwskazań

• ustalenie racjonalnego dawkowania leków

• ustalenie toksyczności i działań nieporządanych leków

Działy farmakologii:

• farmakodynamika

• zajmuje się efektami działania leków i innych substancji chemicznych na organizm, mechanizmami tego działania oraz strukturami wrażliwymi na te działania;

• farmakokinetyka

• bada szybkość procesów wchłaniania leków, ich dystrybucji i eliminacji z organizmu;

• farmakoterapia

• zajmuje się zastosowaniem leczniczym leków

• Farmakologia kliniczna

• zajmuje się metodami badania i działania leków na zdrowy i chory organizm oraz ich praktycznym zastosowaniem

• farmakogenetyka

• zajmuje się wpływem czynników dziedzicznych na działanie leków

• farmakologia rozwojowa

• określa wpływ działania leku na organizm w zależności od wieku

• receptura

• nauka o postaciach leków, ich zapisywaniu i sposobach sporządzania

• toksykologia

• nauka o truciznach

Lek (środek leczniczy) - pierwiastek, związek chemiczny, związek pochodzenia naturalnego lub otrzymany syntetycznie przygotowany w odpowiedniej postaci i przeznaczony do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób oraz diagnostyce;

Surowiec farmaceutyczny - pierwiastek, związek chemiczny, związek pochodzenia naturalnego lub otrzymany syntetycznie służący do produkcji leków;

Trucizna - każda substancja (także lek), która wprowadzona do organizmu, w odpowiednio dużej dawce, powoduje zaburzenia czynności fizjologicznych (chorobę), a nawet śmierć;

Nazewnictwo leków:

1. nazwa chemiczna - kwas 2-(acetyloksy)-benzoesowy

2. nazwa międzynarodowa - acidum acetylosalicylicum (ustalana przez Międzynarodową Komisję Nomenklaturową; kwas acetylosalicylowy - nazwa polska, ustalana przez Polską Komisję Towarzystwa Farmaceutycznego)

3. nazwa handlowa - Aspirin C; Alka-Seltzer; Polopiryna; Calcipiryna; Polopiryna C

Podział leków:

1. Ze względu na zastosowanie

• leki stosowane w medycynie ludzkiej

• leki stosowane w medycynie weterynaryjnej

1. Ze względu na zastosowany surowiec farmaceutyczny

• lek oryginalny - zawiera nową substancję leczniczą stosowaną po raz pierwszy

• lek odtwórczy - lek produkowany z wykorzystaniem znanej substancji czynnej

1. Ze względu na źródło farmaceutycznego pochodzenia

• leki gotowe (preparaty farmaceutycznej) - leki wytwarzane z określonego surowca farmaceutycznego, w określonej formie recepturowej, zazwyczaj masowo, przez uprawnionego producenta

• leki recepturowe (magistralne) - leki każdorazowo sporządzane indywidualnie przez farmaceutę (ex tempore), w aptece, ściśle według przepisów farmakopealnych lub ordynacji lekarza

• leki galenowe (maści, mieszanki, napary, odwary, pudry, roztwory, zawiesiny)

• leki nowogalenowe (kapsułki, kapsułki z mikrotabletkami, tabletki dojelitowe, wyciągi tkankowe)

1. Ze względu na zawartość substancji czynnych

• leki proste

• leki złożone

1. Ze względu na charakter i miejsce działania

• leki o działaniu ogólnym

• leki o działaniu miejscowym

1. Ze względu na MRL ( maximum residue limits)

• rozporządzenie Komisji UE nr 2377/90

• Aneks I - substancje farmakologiczne, dla których zostały wyznaczone najwyższe dopuszczalne pozostałości

• Aneks II - leki, dla których nie jest konieczne wyznaczanie MRL (tzw. substancje bezpieczne)

• Aneks III - substancje farmakologiczne, dla których przyjęto tymczasowe wartości MRL (do 5 lat)

• Aneks IV - leki wycofane ze stosowania u zwierząt żywnościowych; brak możliwości wyznaczenia MRL, ponieważ każda pozostałość stanowi zagrożenie dla zdrowia człowieka (np. związki o działaniu rakotwórczym)

MRL - maximum residue limit - najwyższa dopuszczalna pozostałość

ADI - acceptable daily intake - akceptowane dzienne pobranie określonej substancji

_NOEL

ADI = ---------- mg/kg; μg/kg

^SF

NOEL - no observe effect level - poziom, przy którym nie stwierdza się objawów szkodliwego działania

SF - safety factor - współczynnik bezpieczeństwa

MIC - microbial inhibition concentration

Dzienny wskaźnik spożycia:

Mięśnie - 300g Wątroba - 100g Nerki - 50g

Tłuszcz - 50 g Jaja - 100g Mleko - 1.5l

Kodeks Żywnościowy FAO / WHO

• Komitet ds. Pozostałości Leków Weterynaryjnych

• Połączony Komitet Ekspertów FAO/WHO ds. Dodatków do Żywności (Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additive - JEFTA)

• Europejska Agencja Oceny Leków - European Agency for the Evaluation of Medical Products - EMEA

• Komitet ds. Leków Weterynaryjnych - Committee for Veterinary Medicinal Products - CUMP

• Polska - ustawa z 1970r (pozostałości antybiotyków - „opcja zerowa”)

• Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Okres karencji - czas, w którym dochodzi do całkowitej lub prawie zupełnej eliminacji leku z organizmu zwierzęcego

Rodzaje dawek:

• lecznicza (dosis curativa s.therapeutica) - widoczne są zauważalne efekty lecznicze

• toksyczna (dosis toxica)

• śmiertelna (dosis letalis)

LD₅ - 5% zwierząt padło

LD₅₀ - 50% zwierząt padło

LD_100(99) - 100%(99%) zwierząt padło

• jednorazowa (pro dosi)

• dobowa (pro die) - dawka jednorazowa może być dawką dobową

• podprogowa (dosis subminimalis)

• progowa / minimalna (dosis minimalis) - spowoduje uchwytny efekt działania

• lecznicza (dosis curativa, therapeutica)

• maksymalna (dosis maximalis)

• nasycająca (uderzeniowa) - ilość leku którą podajemy jednorazowo, by uzyskać wysokie stężenie; np. sulfonamidy - pierwsze 2 dawki podajemy 2-3 krotnie wyższe, zaś następne są o połowę niższe; dawkę uderzeniową stosuje się w przypadku leków o dużym powinowactwie do białek

• podtrzymująca

• próbna - gdy występuje podejrzenie o uczulenie; przykładem jest próba tuberkulinowa

• homeopatyczna - nieskończenie mała dawka leku

• efektywna (dosis effectiva) - ED₅₀

• Okresy działania leków

• okres utajenia (latencji) - zależy od drogi podania, postaci leku

• całkowity czas działania leczniczego

Rodzaje leczenia:

• przyczynowe (etioterapeutyczne) - np. chemioterapeutyki przy zakażeniu bakteryjnym

• objawowe (symptomatyczne) - np. lek przeciwkaszlowy przy infekcji układu oddechowego

• Metody leczenia objawowego

• homeopatyczna (similia similibus curantur - podobne leczy się podobnym)

• allopatyczna (contraria contraribus curantur - przciwne leczy się przeciwnym)

• ośrodkowe lub obwodowe

• miejscowelub ogólne (resorbcyjne)

• wybiórcze lub niewybiórcze

• bezpośrednie (pierwotne) lub pośrednie (wtórne)

• dodatkowe lub uboczne

Efekt farmakologiczny

• zmiana czynności komórki, narządu bądź całego organizmu pod wpływem leku; bardzo małe dawki (dosis subminimalis) nie wywołują uchwytnego działania, ale w miarę zwiększania dawki pojawia się uchwytny efekt - dosis minimalis;

• dalsze zwiększenie dawki powoduje coraz większy efekt przy czym w pewnym zakresie dawek, działanie farmakologiczne jest proporcjonalne do logarytmu dawki (stężenia); w miarę zwiększania dawki efekt farmakologiczny może zmieniać się jakościowo, tzn. czynność komórki, narządu lub organizmu może ulec początkowo pobudzeniu, następnie podrażnieniu, zahamowaniu, a w końcu porażeniu; zależy od dawki lub stężenia jeżeli chcemy wzmożyć efekt zwrotnie to zwiększamy dawkę 10 krotnie;

Aktywność leku

• właściwość wyzwalania określonego efektu, wynika ona z powinowactwa do receptora, np. jeśli lek A wywiera taki sam efekt w dawce mniejszej niż lek B, to stwierdzamy, że ma większą aktywność; efekt końcowy jest taki sam, dawka leku A jest mniejsza niż leku B;

Intensywność działania leku

• właściwość wyzwalania maksymalnego efektu określonej wielkości, np. jeśli lek A w maksymalnej dawce jest w stanie wywołać większy efekt maksymalny niż lek B w najwyższej dawce, to stwierdzamy, że ma większą intensywność działania; intensywność działania leku wynika z tzw. wewnętrznej aktywności leku;

Aktywność wewnętrzna leku

• zdolność do wywoływania reakcji fizjologicznej o natężeniu względnym do działania naturalnego mediatora chemicznego (np. pilokarpina i arekolina oraz acetylocholina);

• im wyższa aktywność wewnętrzna leku przy jednocześnie dużym powinowactwie do receptora, tym silniejsze i bardziej wybiórcze działanie;

• duże powinowactwo leku do receptora przy braku wewnętrznej aktywności powodują blokadę receptora;

Wskaźnik leczniczy (index therapeuticum)

• stosunek między dawką bezpieczną, działającą skutecznie a dawką mogącą wywołać nieporządne objawy toksyczne; informuje jak duży jest przedział pomiędzy leczniczym a toksycznym działaniem leku

DL₅₀ DL₂₅ DL_0.1

Wskaźnik leczniczy= ------- lub ------- lub --------

DE₅₀ DE₂₅ DE_0.99

Miejsca wchłaniania leków:

• skóra

• płuca

• błona śluzowa jamy ustnej

• błona śluzowa żołądka

• błona śluzowa jelit

• błona śluzowa nosa

• spojówki

• błona śluzowa pochwy i cewki moczowej

• tkanka podskórna (s.c. - injectio subcutanea)

• tkanka mięśniowa (i.m. - injectio intramuscularis)

• Inne drogi podania leków

• doodbytniczo (per rectum)

• donaczyniowo (i.v. - injectio intravenosa, i.a. - injectio intraarterialis)

• dotchawicowo (injectio intratrachealis)

• śródskórnie (injectio intracutanea)

• dowymieniowo (injectio intraperitonealis)

• nadoponowo lun podoponowo

• dosercowo

Miejsce i sposób podania leków oraz postać leku zależą od

• fizycznych i chemicznych właściwości środka leczniczego

• pożądanego czasu wystąpienia i pożądanego czasu utrzymywania się działania

• miejsca, w którym lek powinien działać

• stanu pacjenta

Mechanizmy działania leków:

1. fizykochemiczny („strukturalnie nieswoisty”) - np. środki neutralizujące HCl, solne leki przeczyszczające (MgSO₄, Na₂SO₄)

2. teoria receptorowa - podstawowym warunkiem działania leku jest jego reakcja z białkiem komórkowym, powodująca zmiany jego czynności

tab 1,2,3: mechanizm działania leków

Typ działania		Przykłady
Interakcje z receptorami	Stymulacja receptora	Para- i sympatykomimetyki
		Blokada receptora	Para i sympatykolityki
	Wpływ na kanały jonowe	Otwieranie kanałów jonowych	Aktywatory kanałów potasowych
		Blokada kanałów sodowych	Środki miejscowo znieczulające
		Blokada kanałów wapniowych	Antagoniści kanałów wapniowych
	Interakcje z przenośnikami	Hamowanie aktywnych procesów transportujących	Hamowanie wychwytu zwrotnego monoamin - leki przeciwdepresyjne
				Hamowanie magazynowania monoamin - rezepina
			Hamowanie transporterów	Hamowanie transporterów Na+/K+/2Cl- - furosemid
				Hamowanie transportera Na+/2Cl- - tiazydy
	Działanie na enzymy		Aktywacja enzymów	Jony metali (K,Cu,MG, Mg,Zn)
				Stymulacja cGMP przez NO
			Hamowanie enzymów	Hamowanie syntetazy prostaglandyn przez NLPZ
				Hamowanie aktywności acetylocholinoesterazy przez parasympatykolityki o działaniu bezpośrednim
				Hamowanie konwertazy angiotensyny przez jej inhibitory
	Wpływ na rozwój mikroorganizmów	Hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii	Antybiotyki b-laktamowe
		Zaburzenia prawidłowej funkcji błony komórkowej	Aminoglikozydy
				polimyksyny
		Zaburzenia funkcji kwasów nukleinowych	4-chinolony
		Zaburzenia przemiany kwasu foliowego	sulfonamidy

Receptor

• swoiste miejsce wiązania leku w komórce lub ma jej powierzchni, pośredniczące w działaniu leku, musi mieć powinowactwo do leku

Podtypy receptorów

• wewnątrzkomórkowe

• występują w cytoplazmie i jądrze komórkowym

• błonowe

• związane z białkami G

• receptory jonowe ( kanały jonowe)

• receptory związane z enzymami

Receptory jonotropowe (kanałowe receptory jonowe) - regulują działanie kanałów jonowych

• hamujące

• receptor GABA - leki powodują uspokojenie zwierzęcia

• receptor benzodiazepinowy - pobudzenie prowadzi do aktywacji kanału chlorkowego i zwiększenia napływu jonu Cl^- do wnętrza neuronu, czego efektem jest hiperpolaryzacja błony neuronu - hamowanie OUN

• pobudzające

• receptor nikotynowy (N) - pobudzenie powoduje napływ jonów sodowych i wypływ potasowych

N₁ - występuje w zwojach układu autonomicznego

N₂ - występuje w płytce nerwowo mięśniowej

Pobudzenie powoduje napływ Na⁺ a wypływ K⁺ - depolaryzacja

• receptor aminokwasowy NMDA - selektywnie zwiększa napływ jonów wapniowych do wnętrza komórki

receptory metabotropowe - receptory błonowe związane z białkami G

• pobudzenie prowadzi do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia tzw. przekaźników II rzędu (cAMP, IP₃, DAG) poprzez aktywacje białka G

• przykłady:

• receptory α i β - adrenergiczne,

• receptory dopaminergiczne (D),

• receptory muskarynowe (M),

• receptory serotoninergiczne (5-HT),

• receptory neuropeptydów;

• α₁- fosfolipaza - wzrost IP₃ i DAG

• β₁- cyklaza adenylowa - wzrost cAMP

receptory błonowe związane z enzymami

• receptory wykazujące aktywność kinazy tyrozynowej

• receptory dla insuliny

• IGF-1

• receptory związane z kinazą tyrozynową

• receptory dla cytokin, prolaktyn, erytropoetyny, czynników wzrostowych

• receptory wykazujące aktywność cyklazy guanylowej

• receptor dla przedsionkowego peptydu sodopędnego - ANP

• receptor kinaz seryna/treonina

• TGFbR-I i TGFbR-II

Efekt działania leku jest wypadkową działania na różne receptory; tym większy efekt im większe powinowactwo leku do tego receptora np.: podanie noradrenaliny (epinefryny)

• działanie na receptory α₁ - skurcz naczyń, wzrost ciśnienia krwi

• działanie na receptory α₂ - rozkurcz naczyń, spadek ciśnienia krwi

Efekt zależy od ilości receptorów, w naczyniach skórnych przeważa α₁ -skurcz w mięśniach; α₂ - rozkurcz w mięśniach;

Losy leków w organizmie

Układ LADME:

L - liberation - uwalnianie

A - absorbtion - wchłanianie

D - distribution - dystrybucja

M - metabolizm - przemiana

E - elimination - wydalanie

Etapy:

1. uwalnianie leku - zależy od struktury, np. tabletki

2. wchłanianie - kompartment centralny - lek we krwi

• w postaci związanej - nieaktywnej

• w postaci wolnej - aktywnej

3. dystrybucja w kompartmencie obwodowym - tkankach obwodowych

4. przemiana leku w kompartmencie obwodowym (głównie wątroba)

5. wydalanie leku z organizmu

Badania farmakologiczne prowadzi się w celu:

• ustalenia prawidłowych dawek

• ustalenia częstotliwości stosowania

• określenia poziomu pozostałości

• wyznaczenia okresów karencji

Kompartment - przestrzeń (objętość) organizmu, w której lek ulega równomiernemu rozmieszczeniu

• Model jednokompartmentowy - gdy środek wprowadzony donaczyniowo nie wydostaje się z tych naczyń, np. dextran - środek krwiozastępczy

• Model dwukompartmentowy

• kompartment centralny - krew

• kompartment obwodowy - tkanki

• Model trzykompartmentowy

• kompartment centralny - krew

• kompartment śródtkankowy - płyn zewnątrzkomórkowy

• kompartment wewnątrzkomórkowy - płyn wewnątrzkomórkowy

DB/F - dostępność biologiczna/biodostępność leku - określa jaka część dawki leku podanego pozanaczyniowo dostaje się do krwi oraz z jaką następuje to szybkością

• 70 - 90% - leki dobrze wchłaniające się

• kilka% - leki źle wchłaniające się

C_max - maksymalne stężenie leku we krwi

T_max - czas wystąpienia maksymalnego stężenia

AUC - pole powierzchni pod krzywą (Area Under Curve)

Vd (l/kg) - objętość dystrybucji - hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której po równomiernym rozmieszczeniu miałby takie samo stężenie jak we krwi

• duża wartość Vd - lek łatwo przenika przez błony i jest silnie wiązany przez tkanki kompartmentu obwodowego (np. barbiturany w tkance tłuszczowej)

• mała wartość Vd - lek bardzo słabo wiąże się z tkankami

Transport leków przez błon

Rodzaje błon biologicznych:

• komórkowe

• zbudowane z kilku warstw komórek np. układ pokarmowy

• wewnątrzkomórkowe układy błonowe

• układy błonowe oddzielające narządy o odmiennych czynnościach (np. bariera krew-mózg)

Rodzaje transportu przez błony:

Dyfuzja bierna - przenikanie przez błonę lipidową cząsteczek niezjonizowanych i rozpuszczalnych w tłuszczach; szybkość i stopień dyfuzji jest proporcjonalny do współczynnika rozdziału tłuszcz/woda; nie wymaga energii

Dyfuzja przez pory - przenikanie leku przez wypełnione wodą kanaliki w ścianie błony; szybkość i stopień zależy od wielkości cząsteczek; nie wymaga energii

Transport przenośnikowy - za pomocą specjalnego systemu przenośnikowego wykazującego określone powinowactwo do przenoszonego leku; jego szybkość ograniczona jest liczbą cząsteczek przenośnika; hamowany przez konkurentów;

• transport czynny - przeciw gradientowi stężeń, energio zależny

• dyfuzja ułatwiona - niezależna od dostarczonej energii zgodnie z gradientem stężeń

Pinocytoza - swoista forma transportu, przypominająca fagocytozę drobnoustrojów przez makrofagi;

Eliminacja leków:

Biotransformacja

• przemiany jakim ulega lek w organizmie; prowadzi do przekształcenia związków lipofilowych i apolarnych w związki hydrofilne i polarne

• Typy procesów biotransformacji:

• Reakcje I fazy - inaktywacja związku czynnego

• Reakcje II fazy - procesy sprzęgania leku „przygotowanego” przez proces I fazy z określonym związkiem endogennym

Czynniki wpływające na biotransformację leków:

• właściwości gatunkowe (np. prokalikreina u człowieka metabolizowana jest bardzo szybko, u koni powoli, zaś amfetamina odwrotnie)

• płeć (u samców metabolizm jest szybszy - obecność testosteronu)

• ciąża (progesteron i pregnenolon hamują biotransformację)

• wiek (u noworodków wolno)

• stany chorobowe (np. zapalenie wątroby - zwolnienie)

• leki z grupy inhibitorów enzymatycznych - hamują

• leki z grupy induktorów enzymatycznych - nasilają , np. Barbiturany

Wydalanie leków:

Stała eliminacja (K_el)

• odsetek zmniejszenia stężenia leku we krwi w jednostce czasu

Biologiczny okres półtrwania (t_0.5)

• czas w którym stężenie leku we krwi zmniejsza się do połowy wartości wyjściowej

• t_0.5 zależy od:

• dawki

• właściwości osobniczych

• zastosowanych równocześnie innych leków

Drogi wydalania leków:

• przez nerki z moczem (penicylina, chinolony, pochodne nitrofuranu)

• z żółcią (tetracyklina - recyrkulacja wątrobowo-jelitowa)

• ze śliną

• przez jelita

• przez płuca (alkohol, olejki eteryczne)

• z potem (wit. B)

• z mlekiem (niektóre antybiotyki, sulfonamidy, alkohol)

Czynniki determinujące wchłanianie leków

• właściwości fizykochemiczne substancji czynnej

• masa cząsteczkowa, struktura, stopień jonizacji, rozpuszczalność w tłuszczach, formy niezjonizowane, sole są rozpuszczalne a kwasy, zasady, estry nierozpuszczalne

• postać leku, rodzaj vehiculum i technologia

• roztwór, proszek, granulat, tabletka, drażetka, czas rozpadu, szybkość uwalniania substancji czynnej ( np.: bolusy)

• miejsce wchłaniania

• wielkość powierzchni wchłaniania

• stężenie leku

• szybkość przepływu krwi w miejscu wchłaniania

• motoryka przewodu pokarmowego

INTERAKCJE LEKÓW

Interakcja

• wpływ jednej substancji na skład, losy w organizmie i na działanie drugiej substancji

Rodzaje Interakcji leków:

• farmaceutyczna

• farmakodynamiczna

• farmakokinetyczna

Interakcja farmaceutyczna (niezgodności recepturowe) - wzajemne chemiczne reagowanie leków (niezgodność chemiczna) lub zmiany stanu fizycznego jednego leku pod wpływem drugiego (niezgodność fizyczna)

Interakcja farmakodynamiczna - wzajemne modyfikowanie działania farmakologicznego przez równocześnie zastosowane leki na poziomie receptora i efektora;

• Działanie synergistyczne leków - zgodne, jednokierunkowe działanie leków prowadzące do wzmożenia działania:

• Synergizm addycyjny - działanie leków podanych razem jest równe sumie działania poszczególnych składników (leki o podobnym punkcie uchwytu i mechanizmie działania - epinefryna i norepinefryna);

• Synergizm hiperaddycyjny (potencjalizacja) - działanie leków podanych razem jest większe niż suma działania poszczególnych składników; zastosowane leki mają różne punkty uchwytu lub różne mechanizmie działania (sulfonamidy i trimetoprim);

• Działanie antagonistyczne leków - przeciwne, różnokierunkowe działanie leków prowadzące do osłabienia lub całkowitego zahamowania ich działania;

• Antagonizm kompetycyjny (konkurencyjny) - konkurencja o dostęp do tego samego receptora między agonistą i antagonistą (pilokarpina - adrenalina);

• Antagonizm niekompetycyjny - działanie przeciwne leków o różnych punktach uchwytu; o ile w antagonizmie kompetycyjnym zwiększenie stężenia antagonisty może znieść działanie antagonisty to w antagonizmie niekompetycyjnym nie można tego osiągnąć; odmianą antagonizmu niekompetycyjnego jest antagonizm allosteryczny czyli zmiana konfiguracji przestrzennej receptora i wtórnie zmiana jego zdolności reagowania z agonistą;

• Antagonizm czynnościowy (funkcjonalny) - przeciwne działanie leków na różne receptory tego samego narządu;

• Antagonizm chemiczny - chemiczne reagowanie ze sobą leków (np. mleko i tetracyklina)

Interakcje farmakokinetyczne:

• W zakresie wchłaniania jelitowego:

• absorpcja - podany węgiel aktywny może wchłaniać inne leki

• tworzenie trudno wchłaniających się kompleksów - np. pokarm i tetracyklina

• zmiany napięcia powierzchniowego - kwasy żółciowe ułatwiają wchłanianie tłuszczów

• zmiany pH treści jelitowej - leki alkalizujące

• konkurencja o systemy przenośnikowe - dwa leki o podobnej budowie

• zmniejszenie przepływu krwi przez jelita

• zwiększenie perystaltyki jelit

• środki zmniejszające wchłanianie

• węgiel aktywowany

• leki wymiotne

• leki parasympatykomimetyczne

• związki magnezu

• osmotyczne leki przeczyszczające

• olej parafinowy i rycynowy

• glikozydy antrachinowe

• środki zmniejszające trzewny przepływ krwi

• glikokortykosteroidy i NLPZ

• środki zwiększające wchłanianie

• leki przeciwwymiotne

• leki parasympatykolityczne

• papaweryna

• trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

• związki glinu i wapnia

• środki zmniejszające napięcie powierzchniowe

• środki zwiększające trzewny przepływ krwi

• glikokortykosteroidy i NLPZ

• W zakresie wiązania z białkami:

• wypieranie - np. salicylany + sulfonamidy (aspiryna powoduje wzrost stężenia antybiotyku)

• zmiana właściwości sorpcyjnych białek

• NLPZ wypierają z połączeń z białkami antybiotyki, sulfonamidu i leki przeciwkrzepliwe

• sulfonamidy wypierają z połączeń z białkami leki przeciwcukrzycowe

• zakwaszanie krwi powoduje lepsze wiązanie leków kwaśnych

• alkalizacja krwi powoduje lepsze wiązanie leków zasadowych

• W zakresie biotransformacji:

• inhibitory enzymatyczne

• induktory enzymatyczne

• hamowanie aktywności MAO

• zmiana aktywności cytochromu P-450

• spadek: cytrynian, cymetydyna, ketobozol, disulfiram, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

• wzrost: barbiturany, fenylobutazon, niketamid, ryfampicyna, gryzeofulwina

• W zakresie wydalania przez nerki:

• leki zakwaszające

• spadek wydalania leków kwaśnych

• wzrost wydalania leków zasadowych

• leki alkalizujące

• wzrost wydalania leków kwaśnych

• spadek wydalania leków zasadowych

• nasilona diureza

• konkurenci

Nadwrażliwość na leki:

• Idiosynkrazja

• stan ostrego zatrucia, który może wystąpić po podaniu dawki terapeutycznej leku jednorazowo lub wielokrotnie; związany z genetycznie uwarunkowaną nieprawidłową reaktywnością organizmu na lek (np. chloramfenikol po podaniu jednokrotnym w dawce terapeutycznej może spowodować zahamowanie aktywności szpiku - może to prowadzić do śmierci; może być stosowany tylko u psów i kotów, u ludzi stosowany jest miejscowo);

• Uczulenie (alergia)

• nadmierna reakcja organizmu na substancje obojętne dla niealergików;

Rodzaj reakcji alergicznych:

1. polekowe alergiczne zapalenie skóry

2. polekowe alergiczne uszkodzenie morfotycznych elementów krwi i układu krwiotwórczego:

• krwinek czerwonych - niedokrwistość hemolityczna

• krwinek białych - granulocytopenia, agranulocytoza, limfopenia

• płytek krwi - trombocytoza z plamicą

3. reakcje uogólnione:

• wstrząs anafilaktyczny (antybiotyki β-laktamowe z grupy penicylin)

• choroba posurowicza

• obrzęk naczynioruchowy

• dychawica oskrzelowa - nagły skurcz mięśni gładkich oskrzeli

Związki wywołujące reakcje alergiczne:

• antybiotyki

• sulfonamidy

• niesteroidowe leki przeciwzapalne

• pochodne fenotiazyny (stosowane jako leki neuroleptyczne : promazyna)

• diuretyki tiazydowe (hydrochlorotiazyd)

• leki znieczulające miejscowo (prokaina)

• tubokuraryna (zwiotcza mięśnie)

• preparaty zawierające jod

• związki metali ciężkich

• obcogatunkowa surowica

Wskazania do stosowania preparatów złożonych

• za pomocą pojedynczego leku nie można uzyskać pożądanego efektu

• zastosowanie preparatu składającego się z 2 leków pozwala uniknąć lub zmniejszyć niepożądane działanie leku pierwotnego

Argumenty przeciwko stałym preparatom złożonym

• liczba działań niepożądanych, zwłaszcza reakcji alergicznych, najczęściej jest tym większa, im więcej leków przyjmuje się równocześnie

• tylko w wyjątkowych wypadkach składniki preparatu złożonego wykazują taką samą farmakokinetykę i czas półtrwania ( indukcja lub inhibicja enzymatyczna)

• przebieg leczenia i ewentualne interakcje przy jednoczesnym stosowaniu różnych leków stają się mniej przejrzyste i mniej zauważalne

Racjonalne preparaty złożone:

• leki przeciwparkinsonowe ( L - DOPA + inhibitory dopa-dekarboksylazy)

• leki przeciwnadciśnieniowe ( o różnych punktach uchwytu)

• diuretyki ( tiazydy + amilorid)

• leki neutralizujące kwas solny ( związki magnezu i glinu)

• hormonalne preparaty antykoncepcyjne ( estrogeny i gestageny)

• leki przeciwinfekcyjne ( sulfonamidy i trimetoprim )

Nieracjonalne preparaty złożone

• NLPZ + chinina/kofeina

• leki przeciwreumatyczne ( glikokortykosteroidy + NLPZ)

• leki nasercowe ( glikozydy nasercowe i inne leki wpływające na czyność serca

• antybiotyki + leki przeciwkaszlowe

• preparaty do stosowania miejscowego zawierające lek przecizakażeniowy + glikokortykosteroid

Interakcje leków z alkoholem

• disulfiram

• cefalosporyny

• furazolidon

• ketokonazol

• metronidazol

• wodzian chloralu

• barbiturany

• leki neuroleptyczne

• leki przeciwlękowe

• opioidowe leki przeciwbólowe

• leki przeciwdepresyjne

• antagoniści receptora H2

• werapamil

• beta-blokery

• NLPZ ( aspiryna, ibuprofen, paracetamol)

• beta karoten

Niewrażliwość na leki

• Tachyfilaksja - przyzwyczajenie organizmu do leku po kilkukrotnym podaniu; (np. podanie efedryny, która powoduje uwalnianie NA z zakończeń nerwów układu współczulnego, podajemy dawkę jedną, drugą, trzecią, wtedy dochodzi do wyczerpania magazynów (ziarnistości zawierających NA); przy częstym podawaniu zapasy NA ulegną wyczerpaniu, jeżeli przestaniemy podawać efedrynę ziarnistości ulegną nasyceniu NA - wraca reaktywność na lek)

• Tolerancja - osłabienie działania po długim stosowaniu; (np. morfina; należy do narkotycznych leków przeciwbólowych, dawka dla człowieka początkowo10-20mg, po pewnym czasie dawka może dojść do 2g);

Przyczyny powstawania tolerancji:

• upośledzenie wchłaniania leku z przewodu pokarmowego

• ograniczenie wchłaniania z błon śluzowych

• zmiany w dystrybucji

• zmiany w procesie wiązania leku z białkami

• zmiany w biotransformacji

• wystąpienie anergii receptorów na wielokrotne wprowadzenie kolejnych dawek ich antagonistów

Zależność lekowa

• Zależność psychiczna (nałóg) - uczucie zaspokojenia po zażyciu i pragnienie ponownego przyjęcia środka w celu wywołania euforii lub uniknięcia złego samopoczucia;

• Zależność fizyczna - przystosowanie organizmu do substancji, wynikające ze zmian biochemicznych występujących podczas długotrwałego stosowania leku, czemu towarzyszą rozwój tolerancji oraz objawy zespołu odstawieni

tab: leki powodujące uzależnienie

Nazwa leku	Zależność fizyczna	Zależność psychiczna	Tolerancja
Leki opioidowe	++++	++++	++++
Barbiturany	+++	+++	++
Diazepam	+	+++	+
Oksazepam	++	+++	+
Amfetamina	?	+++	++++
Kokaina	-	+++	++
Marihuana	-	++	-
LSD	-	++	++

• Równoważność farmaceutyczna -

• leki są równoważne pod względem farmaceutycznym jeżeli zawierają tą samą ilość substancji czynnej (czynnych) w tej samej postaci leku i są przeznaczone do stosowania tą samą drogą; równoważność farmaceutyczna nie musi oznaczać równoważności biologicznej, ponieważ rodzaj użytych substancji leczniczych i substancji pomocniczych oraz sposób wytwarzania może powodować różnice w rozpuszczalności i dostępności biologicznej;

• Równoważność biologiczna = biorównoważność

• leki są równoważne, jeżeli są tożsame pod względem farmaceutycznym, mają tą samą dostępność biologiczną, skuteczność leczniczą i bezpieczeństwo stosowania;

15 Farmakologia ogólna wykłady 1 - 5

---