FARMAKOLOGIA OGÓLNA

Podstawy farmakokinetyki i farmakodynamiki (losy leków w ustroju, mechanizmy działania leków, receptory, interakcje leków, synergizm)

Farmakologia - (farmakon - lek, logos - nauka) jest to nauka o lekach (środkach leczniczych) i ich działaniu na organizm ludzki lub zwierzęcy.

Działanie leku jest wynikiem wielu, na ogół złożonych procesów, jakim podlega on w organizmie. Możemy porównać to do reakcji łańcuchowej, którą można podzielić na trzy fazy:

1. Farmaceutyczną

2. Farmakokinetyczną

3. Farmakodynamiczną

Faza farmaceutyczna obejmuje - w przypadku najczęściej stosowanych stałych postaci leków - rozpad postaci i uwalnianie substancji leczniczej.

Do fazy farmakokinetycznej należą takie procesy jak:

1. Wchłanianie (resorpcja)

2. Dystrybucja (rozmieszczenie)

3. Eliminacja

Wchłanianie tj. przejście leku do organizmu, natomiast dystrybucja jest to przemieszczenie leku z krwi do tkanek. Eliminacja z kolei to wszelkie procesy prowadzące do zmniejszenia stężenia leku w organizmie, a więc zarówno biotransformację jak i wydalanie.

Znajomość farmakokinetyki pozwala na indywidualną farmakoterapię chorego (monitorowanie leku we krwi), połączoną z obserwacją stanu klinicznego chorego.

Procesom, którym podlega lek od jego podania do usunięcia z organizmu określa się terminem LADME od pierwszych liter angielskich słów:

Uwalnianie substancji leczniczych (L)

Szybkość uwalniania leku zależy od jego postaci. Proces ten polega na rozpadzie postaci leku (tabletki, drażetki, kapsułki), rozpuszczeniu substancji czynnej i dyfuzji tej substancji z miejsca podania do miejsca wchłaniania.

Wchłanianie leku (A)

Absorpcja - czyli przenikanie przez błony biologiczne, zależy od drogi podania, właściwości fizykochemicznej leku, wielkości podanej dawki, postaci leku oraz częstotliwości jego podania.

O szybkości wchłaniania decyduje szybkość rozpuszczania substancji czynnej, która zależy m. In. od wielkości cząsteczki i od Ph środowiska. Aby lek mógł wykazać działanie terapeutyczne musi być wchłonięty do krążenia ogólnego. Tylko leki podane dożylnie i.v. nie podlegają procesowi wchłaniania, ponieważ tak podane bezpośrednio mieszają się z krwią. Nie zachodzą w tym przypadku również procesy uwalniania.

2

Farmakologia

Podanie pozanaczyniowe nie gwarantuje całkowitego wchłonięcia leku do krążenia ogólnego.Najczęściej podaje się leki drogą doustną, jest wygodna i bezpieczna, ale podane w ten sposób leki działają słabiej i wolniej.

Podane doustnie wchłaniają się w górnym odcinku przewodu pokarmowego głównie na drodze dyfuzji biernej. Tak wchłaniają się leki o charakterze kwaśnym, słabo zjonizowane, słabe zasady wchłaniają się w jelicie cienkim. Zmiany ph w przewodzie pokarmowym w istotny sposób wpływają na wchłanianie leków, obecność pokarmu w żołądku, wzmożona perystaltyka jelit, schorzenia przewodu pokarmowego.

Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego leki przechodzą żyłą wrotną do wątroby i tutaj ulegają biotransformacji. Jest to tzw. efekt pierwszego przejścia.

Takiemu bardzo silnemu metabolizmowi w efekcie pierwszego przejścia ulega m. in. imipramina, propranolol. Metabolizm ten może unieczynnić znaczną część podanego leku wcześniej, nim osiągnie on krążenie ogólne.

Dystrybucja (D)

Środek leczniczy po wchłonięciu do krwi czyli (kompartment 1) - z bezpośredniego podania dożylnego lub po wchłonięciu z miejsca podania, ulega dystrybucji do kompartymentu 2, czyli tkankowego (może to być tkanka wątrobowa, kostna, płyny ustrojowe i inne).

Dystrybucja polega na przenikaniu leków i ich metabolitów przez błony biologiczne na zasadzie biernego i aktywnego transportu. O tym procesie decyduje szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy, szybkość transportu przez określone błony biologiczne oraz wiązanie leku z białkami krwi i tkanek.

Farmakologia

Szybkość przepływu krwi

Ze względu na różne ukrwienie tkanek i narządów szybkość przepływu krwi jest zróżnicowana, a w związku z tym jest różne rozmieszczenie leków w poszczególnych tkankach i narządach. Do narządów dobrze ukrwionych należą:

Serce, płuca, nerki, mózg oraz gruczoły wydzielania wewnętrznego, dlatego też transport leków do tych tkanek następuje szybciej niż np. do tkanki kostnej, która jest słabo ukrwiona.

Znajomość dystrybucji leków do określonych tkanek czy narządów jest bardzo ważna dla ustalenia ich skuteczności terapeutycznej i toksyczności (przechodzenia do płodu czy mleka matki).

Transport leków przez błony biologiczne

Transport leków przez błony biologiczne odbywa się na zasadzie dyfuzji biernej - czyli zgodnie z gradientem stężeń, a więc od stężenia wyższego do niższego, co nie wymaga ze strony organizmu nakładu energii, (ryc. 1.3) O szybkości tego procesu decydują:

1. Wielkość cząsteczki (cząsteczki o masie do 150, czyli małe, szybciej dy fundują)

2. Rozpuszczalność w lipidach (rozpuszczalne w lipidach łatwiej dyfundują)

3. Stopień jonizacji - niezdysocjowane cząsteczki przechodzą łatwiej od zdysocjowanych, czyli zdysocjowane odpychane są przez ładunki równoimienne lub wiązane przez różnoimienne.

Ponieważ większość leków to słabe kwasy lub zasady wobec tego o stopniu dysocjacji i transporcie decyduje Ph środowiska.

Pewną odmianą dyfuzji biernej jest dyfuzja ułatwiona, która również nie wymaga nakładu energii i odbywa się zgodnie z gradientem stężeń, przy udziale białek błonowych tzw. nośników dla przenoszenia substancji.

Transport czynny (aktywny) - odbywa się wbrew gradientowi stężeń z nakładem energetycznym dostarczanym przez ATP.

Pinocytoza - polega na wnikaniu kuleczek cieczy w postaci wodniczki do błony. W transporcie leków odgrywa znikomą rolę.

Wiązanie leku z białkami krwi i tkanek

Lek po wchłonięciu do krwi wiąże się z białkami, głównie z albuminami. Kompleks lek-białko nie może przechodzić przez błony biologiczne (stanowi magazyn leku) nie ulega metabolizmowi ani wydalaniu. Tylko frakcja wolna może wywołać efekt farmakologiczny, ulegać procesowi biotransformacji oraz wydalaniu z organizmu.

Wiązanie leków z białkami jest odwracalne i zależy od:

1. Ph środowiska

2. Temperatury

3. Właściwości fizykochemicznych leku

Stopień wiązania z białkami osocza jest jednym z podstawowych czynników, który warunkuje czas jego działania.

Przy silnym wiązaniu leku z białkami np. 98%, tylko około 2% wprowadzonej dawki pozostaje we krwi jako wolna frakcja (ryc. 1.4) i tylko ta część może

1

4

---