Immunologia
Wydział Wojskowo - Lekarski
III r.s
Ćwiczenie nr 7
Współzależność między układem immunologicznym, neurologicznym i endokrynnym.
Wpływ hormonów i neuropeptydów na układ odpornościowy
Cytokiny a układ nerwowy i system endokrynny
( stres a odporność)
Immunologia układu rozrodczego
Immunologiczne aspekty ciąży
neuroimmunologia
dziedzina zajmująca się zależnościami pomiędzy układem odpornościowym a układem nerwowym
neuroendokrynoimmunologia
obejmuje zagadnienia wpływu hormonów ( głównie HPA) na funkcję układu odpornościowego i wpływ komórek układu immunologicznego na układ neuroendokrynowy
psychoneuroimmunologia
wpływ psychiki (głównie stresu) na funkcję układu odpornościowego
Mózg
↓ ↓
↑
autonomiczny układ nerwowy ↑ podwzgórze- przysadka- nadnercza
↑
↓ ↑ ↓
cytokiny i neuroprzekaźniki
↑
↓ ↑ ↓
↑
układ limfatyczny
unerwienie narządów limfatycznych przez zakończenia nerwowe:
noradrenergiczne
zazwojowe włókna noradrenergicze
( centrale i obwodowe narządy limfatyczne)
cholinergiczne
peptydergiczne
szpik, grasica, śledziona, tk. limfatyczna bł. śluzowych
ścisłe połączenia z limfocytami i makrofagami - wygląd podobny do synapsy
T i B - receptory adrenergiczne ( α1 α2 i β2)
np. noradrenalina → receptor na T lub B ↑ poziomu cAMP
w komórce→aktywacja kaskady kinaz
bezpośredni efekt działania na kk. T jest zahamowanie wytwarzania IL-2
bezpośredni efekt działania na kk. B
zahamowanie proliferacji indukowanej przez LPS i przeciwciała anty - Ig
W działaniu bezpośrednim na narządy - grasica
Wzmaga ekspresję antygenów powierzchniowych uczestniczących w dojrzewaniu tymocytów
W obwodowych narządach limfatycznych wzmaga pierwotną odpowiedź humoralną.
hamowanie aktywacji dopełniacza i niszczenia kk. nowotworowych przez makrofagi
włókna peptydergiczne - neurony czuciowe w narządach limfatycznych zawierają:
substancję P
( ułatwia migrację limfocytów do miejsc zapalnych, nasila chemotaksję i fagocytozę, wzmaga proliferację limfocytów w odpowiedzi na mitogen, zwiększa wydzielanie IG-A, wzmaga wytwarzanie IL-2)
naczynioaktywny peptyd jelitowy( vasoactive intestinal propypeptide -VIP)
angitesynę II
peptyd zbliżony do kalcytoniny
neuropeptyd Y
przeciwstawne działanie do substancji P lub hamujące jej wydzielanie
limfocyty w miejscu zapalenia wydzielają endogenne opioidy głównie β- endorfinę ( dzialanie p/bólowe wywołane zapaleniem)
prekursorem β- endorfiny jest proopimelanokortyna w pęcherzykach limfocytów zlokalizowana węzłach chłonnych
i uwalniana w momencie dotarnia limfocyta do miejsca zapalenia
czynniki uwalniające to IL- 1β i kortykolibertyna (corticotropine releasing hormone - CRH)
Układ odpornościowy reaguje na wszystkie bodźce wysyłane przez układ endokrynny.
Efekt ten jest możliwy dzięki receptorom dla hormonów i neuropeptydów na komórkach odpornościowych
układ odpornościowy jako niezależny narząd endokrynny
(pod wpływem bodźca zapalnego)
kortykotropina - (T,B, makrofagi)
tyreotropina - ( T)
prolaktyna - (T,B)
somatotropina - (T,BG,makrofagi)
gonadotropina kosmówkowa - (T)
foliotropina i lutropina - (splenocyty)
znaczenie wytwarzania hormonów
regulacja na poziomie autokrynowa
↑ syntezy somatotropina (GH) w hodowli zahamowanej przez czynnik supresorowy powodujacy osłabienie proliferacji
prolaktyna - zahamowanie syntezy w T i B i blokada z zewnątrz hamuje proliferację limfocytów
parakrynowym - np. wzmocnienie aktywności NK przez kortykoliberynę i zakończenia nerwowe opioidów
komunikacja dwóch układów jako odpowiedź na bodziec zewnętrzny
hormony wydzielane przez limfocyty to głównie
hormony przysadkowe
w kk. układu odpornościowego nie są one magazynowane więc szybkość reakcji i ilość produkt jest mniejsza
(rekompensowana jest przez ilość komórek)
Glikokortykosteroidy
będące pod właściwą kontrolą osi podwzgórze- przysadka - nadnercza są podstawowym mechanizmem kontroli
nasilenia reakcji immunologicznych
Odpowiedź organizmu na stres
Kora mózgowa → sygnał do podwzgórza→ uwalnianie CRH
( kortykoliberyny) → nadnercza → uwalnianie hormonów kory nadnerczy → hamowanie CRH( sprzężenie zwrotne) →powstawanie cytokin ( IL-1, IL-6) → oddziaływanie na podwzgórze i przysadkę
→ uwalnianie CRH i ACTH→ wzrost poziomu glikortykosteroidów →zahamowanie reakcji immunologicznej
IL-1 podstawowy czynnik komunikacji ukladu immunologicznego z osią HPA
działanie:
indukuje uwalniania CRH z podwzgórza
bezpośrednie działanie na kortykotrofy - wytwarzanie ACTH
bezpośrednie działanie na korę nadnerczy
Ośrodkowe działanie cytokin
Wpływ cytokin na stan psychiczny człowieka
IL-1 senność
IL-1, IL-6, TNF - wzrost temperatury ciała,
Interferony - splątanie, zaburzenia psychczne
obniżenie progu bólowego, zmęczenie
Gorączka a cytokiny
Pirogeny egzogenne i endogenne
- działanie pośrednie - prostaglandyny
oraz
miejscowo wydzielana IL-1 działa na ciałka przyzwojowe przekazując sygnał do n. błednego → indukowanie w mózgu syntezy
IL-1( bezpośredni sygnał do ośrodka termoregulacji w podwzgórzu)
- działanie bezpośrednie
transport czynny przez barierę krew- mózg
przenikanie przez obszary pozbawione tej bariery
indukowanie ekspresji mediatorow w kk. śródbłonka → działanie na ośrodki w mózgu ( NO, PGE,PGF)
Prezentacja antygenów w O.U.N.
bariera krew- mózg (blood-brain barrier - BBB)
weryfikacja poglądów o immunologicznym uprzywilejowaniu mózgu
przemieszczanie się limfocytów poprzez drenaż limfatyczny mózgu drogą przez pajęczynówkę i wzdłuż nerwów czaszkowych
prezentacja limfocytom antygenów charakterystycznych dla o.u.n.
schemat
astrocyty i mikroglej
jedyne komórki w mózgu ze stałą ekspresja cząsteczek MHC klasy II z pochodzeniem szpikowym
- działanie naprawcze kk. -poprzez TGF - β wytwarzany przez mikroglej
fagocytoza
- działanie cytotoksyczne- wolne rodniki tlenowe, tlenek azotu,
TNF- α
Immunologia rozrodu
Skomplikowana gra czynników immunobiologicznych umożliwiających rozród
Mężczyzna:
Zabezpieczenie gamet męskich przed odpowiedzią ze strony własnego organizmu;
Czynnik bierny
bariera krew - jądro (anatomiczna) zespół błon oddzielających kanaliki plemnikotwórcze to sekwestracja
śródbłonek naczyń włosowatych
błona graniczna
zespolenia komórek nabłonkowo-mięsniowych
Stan aktywnej immunoregulacji
dominująca rola komórek Sertolego
a. odżywianie komórek rozrodczych
homeostaza kanalików plemnikotwórczych
immunosupresyjne działanie kk. Sertolego (zdolność hamowania proliferacji limfocytów oraz indukowanie apoptozy w aktywnych limfocytach)
miejscowy immunosupresyjny wpływ progesteronu i hormonów steroidowych syntetyzowanych w obrębie gonad
Antygeny plemnikowe
PH-20
wiązanie plemnika z komórką jajową poprzez
aktywność podczas reakcji akrosomalnej plemnika
(przygotowanie do penetracji osłonki przejrzystej jajnika)
PH-30 (fertylina)
wiązanie i fuzja z komórką jajową
strona żeńska:
immunologia jajanika
brak wyraźnej bariery tkankowej - ograniczony dostęp czynników układu odpornościowego do narządu
wyraźny działanie IL-1i IL-2 jako czynników działających na regulację różnicowanie komórek w dojrzewającym pęcherzyku jajnikowym
IL-1 hamujące działanie na wydzielanie
estradiolu (produkcja indukowana przez folikulotropinę -FSH)
luteinizacje (indukowaną przez lutropinę -LH)
progesteronu
IL-2 zmniejszenie wytwarzania progesteronu przez komórki ziarniste
Immunologiczne mechanizmy utrzymania ciąży
Jak to się dzieje że alloantygenowo niezgodny płód przeżywa i rozwija się prawidłowo?
immunoregulacyjna rola łożyska
łożysko jako bariera fizyczna
słaba antygenowość
oporność na immunologiczne uszkodzenia
immunosupresja pochodzenia łożyskowego
mechanizmy ze strony matki
a. immunologia miejscowa
komórki i czynniki supresorowe w endometrium i doczesnej
hipoteza immunotrofizmu
zmiany w zakresie immunoregulacji systemowej
zmiany w zakresie odpowiedzi immunologicznej typu humoralnego
zmiany w zakresie odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego
3. mechanizmy immunologiczne pochodzenia płodowego
ad 1 a. komórki łożyskowego trofoblastu (podstawa)
jedność płodowo-łożyskowa nie jest typowym przeszczepem
(brak połączeń naczyniowych między krążeniem matki a płodem)
wykształcenie się tętnic maciczno-łozyskowych (doczesnowo-łozyskowy śródbłonek naczyniowy zastąpiony jest wewnątrznaczyniowym cytotrofoblastem)
szczelność bariery łożyskowej zależy od syncytiofoblastu który chroniony jest warstwą sialomucynowa o ujemnym ładunku co utrudnia kontakt z naładowaną ujemnie bł. limfocytów matki
błona mukoproteidowa i włóknikowa - silne działanie cytotoksyczne w stosunku do limfocytów
kk. syncytiotrofoblastu posiadają właściwości immunoabsorbcyjne - wychwytywanie, fagocytoza i degradacja komórek, kompleksów immunologicznych oraz części przeciwciał matki skierowanych przeciwko antygenom płodu
limfocyty T posiadające receptor γ/δ zapobiegają przechodzenia limfocytów płodu do krwi matki
(znaczny wzrost z wiekiem ciąży w doczesnej)
słaba antygenowość trofoblastu
brak klasycznych antygenów MHC klasy I (HLA-A,B,C) ani klasyII (HLA-DR,DP, DQ)
kk. trofoblastu nie są źródłem odpowiedzi immunologicznej
do odpowiedzi typu komórkowego niezbędne są obecność klasycznych antygenów HLA
efektorowe kk. tych reakcji (cytotoksyczne limfocyty T -CD8) rozpoznają antygen tylko w obecności antygenów MHC klasy , które są najczęściej obiektami docelowymi tych reakcji
odporność na działanie immunologicznych czynników cytotoksycznych
- brak wrażliwości na działanie cytotoksyczne działanie NK
- uniemożliwienie przekształcenia NK w LAK
- brak znaczących ilości IL-2 i IL-12w trofoblaście
-brak możliwości wytwarzania przez trofoblast IL-2 i INF-γ
- obecność receptorów Fc dla immunoglobuliny G
(Fc-γR)podstawa oporności trfoblastu na działanie przeciwciał cytotoksycznych i kompleksów immunologicznych
czynniki broniące przed szkodliwym działaniem układu dopełniacza
błonowy kofaktor białkowy CD 46 (MCP, membrane cofactor protein)
Czynnik przyspieszający rozkład konwertaz - CD 55
( DAF - decay accelerating factor)
Czynnik restrykcji homologicznej - CD 59( HRF20, homologus restriction factor)
Czynniki immunosupresyjne pochodzenia łożyskowego
Badania doświadczalne - nadsącz z hodowli ludzkiego trofoblastu hamuje funkcję limfocytów T oraz obniża aktywność komórek NK
Działanie estrogenu i testosteronu
estradiol - hamuje wytwarzanie IL-6 ( duży wpływ na proliferacje i różnicowanie limfocytów T i B, oraz duża ilość tej cytokiny produkowanej w macicy jak i łożysku)
progesteron - bezpośrednie blokowanie proliferacji limfocytów indukowanej przez IL-1 (duża ilość progesteronu na styku obszaru matczyno-płodowego)
czynnik blokujący (białko o masie 34 kD)
białko produkowane przez limfocyty CD 8 jedynie kobiet ciężarnych w wyniku działania progesteronu
Mechanizmy ze strony matki
Immunoregulacja miejscowa
Komórki i czynniki supresorowe w endometrium i doczesnej
w doczesnej pierwszego trymestru ciąży wyodrębnić można trzy populacje krwinek białych:,
ziarniste limfocyty przypominające komórki NK,
limfocyty T
makrofagi
inne subpopulacje komórek NK (CD 56) w krwi obwodowej i w doczesnej ( brak receptora CD16+ czyli receptora Fc dla immunoglobuliny G) brak procesów cytotoksyczności tych komórek
tworzenie miejscowej immunosupresji poprzez produkcję
TGF-β, oraz czynnika stumulujacego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) hamujące aktywację komórek NK w LAK
interakcja komórek CD 56 z antygenami HLA-G znajdujących się na powierzchni komórek cytotrofoblastu
Rola limfocytów T
(mało poznana)
-większość to limfocyty o fenotypie CD8
-znacznie zmniejszony odsetek limfocytów z ekspresją receptora CD3
(CD3 odpowiedzialny jest za swoiste rozpoznanie i wiązanie antygenu oraz rozpoczęcie procesu aktywacji limfocyta)
- w pierwszym trymestrze ciąży nie obserwuje się również w doczesnej klasycznych T cytotoksycznych o fenotypie CD3+CD8+P+ (P+ - receptor perforynowy)
Rola makrofagów
- działają hamująco na alloreaktywność limfocytów T w sposób niezależny od restrykcji MHC poprzez obniżone wytwarzanie IL-1,
- zachowując wytwarzanie prostaglandyny (PGE2) hamującej ekspresję IL-2R i miejscową produkcję IL-2 przez limfocyty
Zmiany w zakresie immunoregulacji systemowej
odporność komórkowa
obniżenie odporności komórkowej
( zwiększona częstość i cięższy przebieg chorób infekcyjnych spowodowanych przez pasożyty wewnątrzkomórkowe - malaria, gruźlica, listerioza, wzw, grypa, odra, remisje chorób o podłożu autoimmunizacyjnym, wzrost tolerancji przeszczepów skóry)
odporność humoralna
pozostaje nie zaburzona, ulegają natomiast zmianie mechanizmy kontrolujące tą aktywność, co wyraża się wzrostem wytwarzania IgG przez limfocyty B
Przeciwciała blokujące
BAbs - blocking antibodies
są one zdolne do:
odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów matki przeciw komórkom płodu ( porzez wiązanie się z limfocytami matki)
wydzielania cytokin przez limfocyty matki odpowiadające na komórki płodowe
(poprzez łączenie się limfocytów trofoblaście z alloantygenami na trofoblaście ale nie wiążą dopełniacza limfocytów tym samym nie indukują niszczenia komórek trofoblastu)
powstawanie limfocytów T cytotoksycznych zdolnych do odpowiedzi przeciw komórkom płodu
(mają charakter przeciwciał antidiotypowych, skierowanym przeciwko, receptorom immunoglobulinowym limfocytów B i receptorom limfocytów T matki rozpoznającym antygeny jaja płodowego
układ alloantygenów trofoblastu
TLX (trophoblast-lymfocyt cross-reactiv antigens)
trzy grupy TLX 1,2,3 znajdują się na kk. trofoblasu, limfocytach, płytkach krwi oraz w plazmie nasiennej
stanowią one układ antygenów niezwiązanych ani nie sprzężonych z układem antygenów HLA a dla pomyślnego rozwoju ciąży niezbędne jest rozpoznanie przez układ immunologiczny matki allegenicznych antygenów TLX
Immunoregulacja pochodzenia płodowego
- wczesny czynnik ciążowy ( EPF)
aktywność wykrywana u kobiet od 6 do 24 godzin po stosunku w następstwie którego doszło do zapłodnienia
- czynnik immunosupresyjny ( EASF embryo-associated immunosuppresor factor, towarzyszący zarodkowi)
- alfa-fetoproteina (AFP)
najsilniejszy czynnik immunosupresyjny, produkowany w wątrobie płodu, działający bezpośrednio lub za pośrednictwem limfocytów T supresorowych na reakcje immunologiczne matki
- interferon (INF)
wytwarzany w krwinkach białych płodu działający na styku matczyno-łożyskowym
25