Immunologia

Wydział Wojskowo - Lekarski

III r.s

Ćwiczenie nr 7

Współzależność między układem immunologicznym, neurologicznym i endokrynnym.

Wpływ hormonów i neuropeptydów na układ odpornościowy

Cytokiny a układ nerwowy i system endokrynny

( stres a odporność)

Immunologia układu rozrodczego

Immunologiczne aspekty ciąży

• neuroimmunologia

dziedzina zajmująca się zależnościami pomiędzy układem odpornościowym a układem nerwowym

• neuroendokrynoimmunologia

obejmuje zagadnienia wpływu hormonów ( głównie HPA) na funkcję układu odpornościowego i wpływ komórek układu immunologicznego na układ neuroendokrynowy

• psychoneuroimmunologia

wpływ psychiki (głównie stresu) na funkcję układu odpornościowego

Mózg

↓ ↓

↑

autonomiczny układ nerwowy ↑ podwzgórze- przysadka- nadnercza

↑

↓ ↑ ↓

cytokiny i neuroprzekaźniki

↑

↓ ↑ ↓

↑

układ limfatyczny

unerwienie narządów limfatycznych przez zakończenia nerwowe:

• noradrenergiczne

zazwojowe włókna noradrenergicze

( centrale i obwodowe narządy limfatyczne)

• cholinergiczne

• peptydergiczne

szpik, grasica, śledziona, tk. limfatyczna bł. śluzowych

ścisłe połączenia z limfocytami i makrofagami - wygląd podobny do synapsy

T i B - receptory adrenergiczne ( α₁ α₂ i β₂)

np. noradrenalina → receptor na T lub B ↑ poziomu cAMP

w komórce→aktywacja kaskady kinaz

• bezpośredni efekt działania na kk. T jest zahamowanie wytwarzania IL-2

• bezpośredni efekt działania na kk. B

zahamowanie proliferacji indukowanej przez LPS i przeciwciała anty - Ig

W działaniu bezpośrednim na narządy - grasica

Wzmaga ekspresję antygenów powierzchniowych uczestniczących w dojrzewaniu tymocytów

W obwodowych narządach limfatycznych wzmaga pierwotną odpowiedź humoralną.

hamowanie aktywacji dopełniacza i niszczenia kk. nowotworowych przez makrofagi

włókna peptydergiczne - neurony czuciowe w narządach limfatycznych zawierają:

• substancję P

( ułatwia migrację limfocytów do miejsc zapalnych, nasila chemotaksję i fagocytozę, wzmaga proliferację limfocytów w odpowiedzi na mitogen, zwiększa wydzielanie IG-A, wzmaga wytwarzanie IL-2)

• naczynioaktywny peptyd jelitowy( vasoactive intestinal propypeptide -VIP)

• angitesynę II

• peptyd zbliżony do kalcytoniny

• neuropeptyd Y

przeciwstawne działanie do substancji P lub hamujące jej wydzielanie

limfocyty w miejscu zapalenia wydzielają endogenne opioidy głównie β- endorfinę ( dzialanie p/bólowe wywołane zapaleniem)

prekursorem β- endorfiny jest proopimelanokortyna w pęcherzykach limfocytów zlokalizowana węzłach chłonnych

i uwalniana w momencie dotarnia limfocyta do miejsca zapalenia

czynniki uwalniające to IL- 1β i kortykolibertyna (corticotropine releasing hormone - CRH)

Układ odpornościowy reaguje na wszystkie bodźce wysyłane przez układ endokrynny.

Efekt ten jest możliwy dzięki receptorom dla hormonów i neuropeptydów na komórkach odpornościowych

układ odpornościowy jako niezależny narząd endokrynny

(pod wpływem bodźca zapalnego)

• kortykotropina - (T,B, makrofagi)

• tyreotropina - ( T)

• prolaktyna - (T,B)

• somatotropina - (T,BG,makrofagi)

• gonadotropina kosmówkowa - (T)

• foliotropina i lutropina - (splenocyty)

znaczenie wytwarzania hormonów

• regulacja na poziomie autokrynowa

↑ syntezy somatotropina (GH) w hodowli zahamowanej przez czynnik supresorowy powodujacy osłabienie proliferacji

prolaktyna - zahamowanie syntezy w T i B i blokada z zewnątrz hamuje proliferację limfocytów

parakrynowym - np. wzmocnienie aktywności NK przez kortykoliberynę i zakończenia nerwowe opioidów

1. komunikacja dwóch układów jako odpowiedź na bodziec zewnętrzny

hormony wydzielane przez limfocyty to głównie

hormony przysadkowe

w kk. układu odpornościowego nie są one magazynowane więc szybkość reakcji i ilość produkt jest mniejsza

(rekompensowana jest przez ilość komórek)

Glikokortykosteroidy

będące pod właściwą kontrolą osi podwzgórze- przysadka - nadnercza są podstawowym mechanizmem kontroli

nasilenia reakcji immunologicznych

Odpowiedź organizmu na stres

Kora mózgowa → sygnał do podwzgórza→ uwalnianie CRH

( kortykoliberyny) → nadnercza → uwalnianie hormonów kory nadnerczy → hamowanie CRH( sprzężenie zwrotne) →powstawanie cytokin ( IL-1, IL-6) → oddziaływanie na podwzgórze i przysadkę

→ uwalnianie CRH i ACTH→ wzrost poziomu glikortykosteroidów →zahamowanie reakcji immunologicznej

IL-1 podstawowy czynnik komunikacji ukladu immunologicznego z osią HPA

działanie:

• indukuje uwalniania CRH z podwzgórza

• bezpośrednie działanie na kortykotrofy - wytwarzanie ACTH

• bezpośrednie działanie na korę nadnerczy

Ośrodkowe działanie cytokin

Wpływ cytokin na stan psychiczny człowieka

IL-1 senność

IL-1, IL-6, TNF - wzrost temperatury ciała,

Interferony - splątanie, zaburzenia psychczne

obniżenie progu bólowego, zmęczenie

Gorączka a cytokiny

Pirogeny egzogenne i endogenne

- działanie pośrednie - prostaglandyny

oraz

miejscowo wydzielana IL-1 działa na ciałka przyzwojowe przekazując sygnał do n. błednego → indukowanie w mózgu syntezy

IL-1( bezpośredni sygnał do ośrodka termoregulacji w podwzgórzu)

- działanie bezpośrednie

transport czynny przez barierę krew- mózg

przenikanie przez obszary pozbawione tej bariery

indukowanie ekspresji mediatorow w kk. śródbłonka → działanie na ośrodki w mózgu ( NO, PGE,PGF)

Prezentacja antygenów w O.U.N.

bariera krew- mózg (blood-brain barrier - BBB)

weryfikacja poglądów o immunologicznym uprzywilejowaniu mózgu

• przemieszczanie się limfocytów poprzez drenaż limfatyczny mózgu drogą przez pajęczynówkę i wzdłuż nerwów czaszkowych

• prezentacja limfocytom antygenów charakterystycznych dla o.u.n.

schemat

astrocyty i mikroglej

jedyne komórki w mózgu ze stałą ekspresja cząsteczek MHC klasy II z pochodzeniem szpikowym

- działanie naprawcze kk. -poprzez TGF - β wytwarzany przez mikroglej

fagocytoza

- działanie cytotoksyczne- wolne rodniki tlenowe, tlenek azotu,

TNF- α

Immunologia rozrodu

Skomplikowana gra czynników immunobiologicznych umożliwiających rozród

Mężczyzna:

Zabezpieczenie gamet męskich przed odpowiedzią ze strony własnego organizmu;

1. Czynnik bierny

bariera krew - jądro (anatomiczna) zespół błon oddzielających kanaliki plemnikotwórcze to sekwestracja

• śródbłonek naczyń włosowatych

• błona graniczna

• zespolenia komórek nabłonkowo-mięsniowych

2. Stan aktywnej immunoregulacji

• dominująca rola komórek Sertolego

a. odżywianie komórek rozrodczych

2. homeostaza kanalików plemnikotwórczych

3. immunosupresyjne działanie kk. Sertolego (zdolność hamowania proliferacji limfocytów oraz indukowanie apoptozy w aktywnych limfocytach)

• miejscowy immunosupresyjny wpływ progesteronu i hormonów steroidowych syntetyzowanych w obrębie gonad

Antygeny plemnikowe

PH-20

wiązanie plemnika z komórką jajową poprzez

aktywność podczas reakcji akrosomalnej plemnika

(przygotowanie do penetracji osłonki przejrzystej jajnika)

PH-30 (fertylina)

wiązanie i fuzja z komórką jajową

strona żeńska:

immunologia jajanika

brak wyraźnej bariery tkankowej - ograniczony dostęp czynników układu odpornościowego do narządu

wyraźny działanie IL-1i IL-2 jako czynników działających na regulację różnicowanie komórek w dojrzewającym pęcherzyku jajnikowym

IL-1 hamujące działanie na wydzielanie

estradiolu (produkcja indukowana przez folikulotropinę -FSH)

luteinizacje (indukowaną przez lutropinę -LH)

progesteronu

IL-2 zmniejszenie wytwarzania progesteronu przez komórki ziarniste

Immunologiczne mechanizmy utrzymania ciąży

Jak to się dzieje że alloantygenowo niezgodny płód przeżywa i rozwija się prawidłowo?

1. immunoregulacyjna rola łożyska

1. łożysko jako bariera fizyczna

2. słaba antygenowość

3. oporność na immunologiczne uszkodzenia

4. immunosupresja pochodzenia łożyskowego

2. mechanizmy ze strony matki

a. immunologia miejscowa

• komórki i czynniki supresorowe w endometrium i doczesnej

• hipoteza immunotrofizmu

4. zmiany w zakresie immunoregulacji systemowej

• zmiany w zakresie odpowiedzi immunologicznej typu humoralnego

• zmiany w zakresie odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego

3. mechanizmy immunologiczne pochodzenia płodowego

ad 1 a. komórki łożyskowego trofoblastu (podstawa)

jedność płodowo-łożyskowa nie jest typowym przeszczepem

(brak połączeń naczyniowych między krążeniem matki a płodem)

wykształcenie się tętnic maciczno-łozyskowych (doczesnowo-łozyskowy śródbłonek naczyniowy zastąpiony jest wewnątrznaczyniowym cytotrofoblastem)

• szczelność bariery łożyskowej zależy od syncytiofoblastu który chroniony jest warstwą sialomucynowa o ujemnym ładunku co utrudnia kontakt z naładowaną ujemnie bł. limfocytów matki

• błona mukoproteidowa i włóknikowa - silne działanie cytotoksyczne w stosunku do limfocytów

• kk. syncytiotrofoblastu posiadają właściwości immunoabsorbcyjne - wychwytywanie, fagocytoza i degradacja komórek, kompleksów immunologicznych oraz części przeciwciał matki skierowanych przeciwko antygenom płodu

• limfocyty T posiadające receptor γ/δ zapobiegają przechodzenia limfocytów płodu do krwi matki

(znaczny wzrost z wiekiem ciąży w doczesnej)

• słaba antygenowość trofoblastu

brak klasycznych antygenów MHC klasy I (HLA-A,B,C) ani klasyII (HLA-DR,DP, DQ)

kk. trofoblastu nie są źródłem odpowiedzi immunologicznej

1. do odpowiedzi typu komórkowego niezbędne są obecność klasycznych antygenów HLA

2. efektorowe kk. tych reakcji (cytotoksyczne limfocyty T -CD8) rozpoznają antygen tylko w obecności antygenów MHC klasy , które są najczęściej obiektami docelowymi tych reakcji

• odporność na działanie immunologicznych czynników cytotoksycznych

- brak wrażliwości na działanie cytotoksyczne działanie NK

- uniemożliwienie przekształcenia NK w LAK

- brak znaczących ilości IL-2 i IL-12w trofoblaście

-brak możliwości wytwarzania przez trofoblast IL-2 i INF-γ

- obecność receptorów Fc dla immunoglobuliny G

(Fc-γR)podstawa oporności trfoblastu na działanie przeciwciał cytotoksycznych i kompleksów immunologicznych

• czynniki broniące przed szkodliwym działaniem układu dopełniacza

błonowy kofaktor białkowy CD 46 (MCP, membrane cofactor protein)

Czynnik przyspieszający rozkład konwertaz - CD 55

( DAF - decay accelerating factor)

Czynnik restrykcji homologicznej - CD 59( HRF20, homologus restriction factor)

Czynniki immunosupresyjne pochodzenia łożyskowego

Badania doświadczalne - nadsącz z hodowli ludzkiego trofoblastu hamuje funkcję limfocytów T oraz obniża aktywność komórek NK

Działanie estrogenu i testosteronu

estradiol - hamuje wytwarzanie IL-6 ( duży wpływ na proliferacje i różnicowanie limfocytów T i B, oraz duża ilość tej cytokiny produkowanej w macicy jak i łożysku)

progesteron - bezpośrednie blokowanie proliferacji limfocytów indukowanej przez IL-1 (duża ilość progesteronu na styku obszaru matczyno-płodowego)

czynnik blokujący (białko o masie 34 kD)

białko produkowane przez limfocyty CD 8 jedynie kobiet ciężarnych w wyniku działania progesteronu

Mechanizmy ze strony matki

Immunoregulacja miejscowa

Komórki i czynniki supresorowe w endometrium i doczesnej

w doczesnej pierwszego trymestru ciąży wyodrębnić można trzy populacje krwinek białych:,

• ziarniste limfocyty przypominające komórki NK,

• limfocyty T

• makrofagi

1. inne subpopulacje komórek NK (CD 56) w krwi obwodowej i w doczesnej ( brak receptora CD16+ czyli receptora Fc dla immunoglobuliny G) brak procesów cytotoksyczności tych komórek

2. tworzenie miejscowej immunosupresji poprzez produkcję

TGF-β, oraz czynnika stumulujacego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) hamujące aktywację komórek NK w LAK

• interakcja komórek CD 56 z antygenami HLA-G znajdujących się na powierzchni komórek cytotrofoblastu

Rola limfocytów T

(mało poznana)

-większość to limfocyty o fenotypie CD8

-znacznie zmniejszony odsetek limfocytów z ekspresją receptora CD3

(CD3 odpowiedzialny jest za swoiste rozpoznanie i wiązanie antygenu oraz rozpoczęcie procesu aktywacji limfocyta)

- w pierwszym trymestrze ciąży nie obserwuje się również w doczesnej klasycznych T cytotoksycznych o fenotypie CD3+CD8+P+ (P+ - receptor perforynowy)

Rola makrofagów

- działają hamująco na alloreaktywność limfocytów T w sposób niezależny od restrykcji MHC poprzez obniżone wytwarzanie IL-1,

- zachowując wytwarzanie prostaglandyny (PGE2) hamującej ekspresję IL-2R i miejscową produkcję IL-2 przez limfocyty

Zmiany w zakresie immunoregulacji systemowej

• odporność komórkowa

obniżenie odporności komórkowej

( zwiększona częstość i cięższy przebieg chorób infekcyjnych spowodowanych przez pasożyty wewnątrzkomórkowe - malaria, gruźlica, listerioza, wzw, grypa, odra, remisje chorób o podłożu autoimmunizacyjnym, wzrost tolerancji przeszczepów skóry)

• odporność humoralna

pozostaje nie zaburzona, ulegają natomiast zmianie mechanizmy kontrolujące tą aktywność, co wyraża się wzrostem wytwarzania IgG przez limfocyty B

Przeciwciała blokujące

BAbs - blocking antibodies

są one zdolne do:

• odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów matki przeciw komórkom płodu ( porzez wiązanie się z limfocytami matki)

• wydzielania cytokin przez limfocyty matki odpowiadające na komórki płodowe

(poprzez łączenie się limfocytów trofoblaście z alloantygenami na trofoblaście ale nie wiążą dopełniacza limfocytów tym samym nie indukują niszczenia komórek trofoblastu)

• powstawanie limfocytów T cytotoksycznych zdolnych do odpowiedzi przeciw komórkom płodu

(mają charakter przeciwciał antidiotypowych, skierowanym przeciwko, receptorom immunoglobulinowym limfocytów B i receptorom limfocytów T matki rozpoznającym antygeny jaja płodowego

• układ alloantygenów trofoblastu

TLX (trophoblast-lymfocyt cross-reactiv antigens)

trzy grupy TLX 1,2,3 znajdują się na kk. trofoblasu, limfocytach, płytkach krwi oraz w plazmie nasiennej

stanowią one układ antygenów niezwiązanych ani nie sprzężonych z układem antygenów HLA a dla pomyślnego rozwoju ciąży niezbędne jest rozpoznanie przez układ immunologiczny matki allegenicznych antygenów TLX

Immunoregulacja pochodzenia płodowego

- wczesny czynnik ciążowy ( EPF)

aktywność wykrywana u kobiet od 6 do 24 godzin po stosunku w następstwie którego doszło do zapłodnienia

- czynnik immunosupresyjny ( EASF embryo-associated immunosuppresor factor, towarzyszący zarodkowi)

- alfa-fetoproteina (AFP)

najsilniejszy czynnik immunosupresyjny, produkowany w wątrobie płodu, działający bezpośrednio lub za pośrednictwem limfocytów T supresorowych na reakcje immunologiczne matki

- interferon (INF)

wytwarzany w krwinkach białych płodu działający na styku matczyno-łożyskowym

25

---