Leki przeciwbakteryjne

• Założenia ogólne - definicje

• Metody oceny aktywności antybiotyków in vitro

• Podział antybiotyków

• Charakterystyka poszczególnych grup antybiotyków

• Podstawy farmokokinetyki i farmakodynamiki

• Zjawisko oporności

• Mechanizmy oporności bakteryjnej

Definicje

• Antybiotyk - substancja wytwarzana przez drobnoustrój, która w niewielkich ilościach może hamować rozwój innych drobnoustrojów [biocydy]

• Lek przeciwbakteryjny - związek naturalny, syntetyczny, półsyntetyczny przydatny klinicznie w leczeniu zakażeń bakteryjnych

Definicje

• Leki bakteriostatyczne - hamowanie wzrostu bakterii (makrolidy, ketolidy; Linkozamidy, tetracykliny, chloramfenikol, trimetoprim, sulfonamidy)

• Leki bakteriobójcze (β-laktamy, aminoglikozydy, chinolony, kotrimoksazol, glikopeptydy) - znaczące zmniejszenie bakterii w hodowli. Działają tylko na rosnące bakterie. Logicznie niecelowe stosowanie bakteriobójczych i bakteriostatycznych. Klinicznie skuteczne skojarzenia

Ocena aktywności antybiotyku

• Miara aktywności bakteriobójczej - najmniejsze stężenie bakteriobójcze (MBC - minimal bacteriocidal activity) - najmniejsza ilość antybiotyku niezbędna do zabicia komórki bakteryjnej

• Miara aktywności bakteriostatycznej - najmniejsze stężenie hamujące wzrost bakterii (MIC - minimal inhibitory concentration)

Wskaźniki aktywności antybiotyku

• Wartości MIC i MBC - miernik liczbowy - mg/L lub μg/ml

• Preparaty bakteriobójcze MBC : MIC ≤ 4; przy wysokiej aktywności bójczej MBC zbliżone do MIC

• MIC₉₀ ;MIC₅₀ - epidemiologiczna ocena aktywności antybiotyku

Definicje

• Leki przeciwbakteryjne o wąskim zakresie działania - wysoka aktywność w stosunku do Gram-dodatnich lub Gram-ujemnych

• Leki przeciwbakteryjne o szerokim zakresie działania - aktywne w stosunku do Gram-dodatnich, Gram-ujemnych i beztlenowców

Elementy skuteczności antybiotyku*

• Obecność w komórce bakteryjnej unikatowego, ważnego życiowo miejsca, wrażliwego na niskie stężenia leku przeciwbakteryjnego charakteryzującego się wybiórczą toksycznością wyłącznie w stosunku do drobnoustroju

• Lek przeciwbakteryjny musi mieć zdolność penetracji przez warstwy zewnętrzne komórki do miejsca wrażliwego w aktywnej formie

Elementy skuteczności antybiotyku**

• Zdolność przenikania do ogniska zakażenia zlokalizowanego w określonej tkance, narządzie lub nawet komórce

• Sprawny układ odpornościowy organizmu gospodarza

• Właściwe unaczynienie i drenaż (rozstrzenie oskrzeli, kamienie dróg moczowych lub żółciowych)

Hamowanie biosyntezy ściany komórkowej

• Antybiotyki β-laktamowe: penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, monobaktamy

• Glikopeptydy: wankomycyna, teikoplanina, telawancyna, oritawancyna

• Inne: cykloseryna (przeciwprątkowy; ototoksyczna), bacytracyna (miejscowo; nefrotoksyczna), fosfomycyna (Hryniewicz)

Grupa przeciwbakteryjnych leków β-laktamowych - budowa

Wszystkie penicyliny są pochodnymi kwasu 6-aminopenicylinowego, w którym grupa β-laktamowa jest związana z pierścieniem tiazolidynowym. Własności przeciwbakteryjne i farmakologiczne różnych penicylin są uzależnione od łańcucha bocznego związanego ze strukturą podstawową.

Grupa przeciwbakteryjnych leków β-laktamowych - mechanizm działania

Miejscem wrażliwym na działanie penicylin są białka wiążące penicyliny (penicillin binding proteins - PBP). Są one tożsame transpeptydazami warunkującymi powstawanie wiązań krzyżowych peptydoglikanu przez D-alanylo-D-alaninę. Penicyliny jako strukturalne homologi tego dwupeptydu, wiążą i unieczynniają transpeptydazę, hamując tym samym powstawanie krzyżowych wiązań petydoklikanu.

Grupa przeciwbakteryjnych leków β-laktamowych - mechanizm działania

Inne PBP wykazują aktywność karboksypeptydaz - biorą udział w sieciowaniu peptydoglikanu oraz wpływają na enzymy autolityczne odpowiedzialne za prawidłowe przetwarzanie materiału budulcowego ściany bakteryjnej i rozdzielanie się komórek po podziale. Unieczynnienie transpeptydaz i aktywacja autolizyn = destrukcji peptydoglikanu i rozpuszczeniu ściany bakteryjnej, następuje liza komórki.

Penicyliny - aktywność przeciwbakteryjna

• Naturalne penicyliny - działanie na bakterie Gram-dodatnie i znaczną część bakterii beztlenowych. Wrażliwy aktualnie Streptococcus pyogenes, Treponema pallidum (G-); oporny Bacteroides fragilis (beztlenowiec)

• Penicyliny półsyntetyczne (oporne na β-laktamazy): metycylina, oksacylina, kloksacylina, nafcylina, dikloksacylina. Zakres aktywności jak penicyliny naturalne. Stosowane najczęściej w zakażeniach Staphylococcus aureus (wytwarzający β-laktamazy)

Penicyliny - aktywność przeciwbakteryjna

• Penicyliny o rozszerzonej aktywności: aminopenicyliny (ampicylina, amoksycylina), karboksypenicyliny (karbenicylina, tikarcylina), ureidopenicyliny (azlocylina, mezlocylina), penicyliny piperazynowe (piperacylina). Niektóre skuteczne w stosunku do trudnych do leczenia pałeczek G-

• Penicyliny z inhibitorami β-laktamaz (wysoki stopień powinowactwa do β-laktamaz)

• Niska toksyczność. Problem uczuleń

Preparaty skojarzone - penicyliny z inhibitorami β-laktamaz

• Kwas klawulanowy + amoksycylina → Augmentin

• Kwas klawulanowy + tikarcylina → Timentin

• Sulbaktam + ampicylina → Unasyn

• Tazobaktam + piperacylina → Tazocin

• Tazobaktam + cefoperazon → Sulfaperazon

Penicyliny - reakcje niepożądane

• Mimo, iż najbezpieczniejsze - reakcje niepożądane o charakterze nadwrażliwości 0,7 - 4%.

• Pokrzywka, gorączka, skurcz oskrzeli, choroba posurowicza, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy

• Wstrząs anafilaktyczny 0,004 - 0,015%

Cefalosporyny - podział

I generacja

• Cefalorydyna

• Cefalotyna

• Cefaleksyna

• Cefradyna

• Cefadroksyl

• Cefazolina

II generacja

• Cefaklor

• Cefamandol

• Cefuroksym

• Cefprozil

• Cefoksytyna

• Cefotetan

Cefalosporyny - podział

III generacja

• Cefotaksym

• Ceftyzoksym

• Cefodyzym

• Cefmenoksym

• Cefoperazon

• Ceftriakson

• Ceftazydym

• Moksalaktam

• Ceftibuten

• Cefiksym

• Cefetamet

• Cefpodoksym

IV generacja

• Cefpirom

• Cefepim

• Cefklidyna

Cefalosporyny

• Leki półsyntetyczne - pochodne kwasu 7-aminocefalosporynowego. Różnią się wrażliwością na hydrolityczne działanie β-laktamaz oraz właściwościami farmakokinetycznymi

• Wspólną cechą cefalosporyn jest brak aktywności w stosunku do enterokoków, MRSA, Listeria monocytogenes, Gram-ujemnych pałeczek beztlenowych [wyjątek: cefoksytyna, cefotetan, moksalaktam]

• Trzecia generacja doustnych nie wykazuje aktywności do gronkowców [wyjątek cefpodoksym]

Cefalosporyny

• Cefalosporyny I generacji nie penetrują do ośrodkowego układu nerwowego

• Cefalosporyny przenikające do płynu mózgowo-rdzeniowego: cefotaksym, ceftyzoksym, ceftriakson, ceftazydym, cefuroksym (ten ostatni słabo)

Cefalosporyny - aktywność I⁰

• Streptococcus [Enterococcus, SPRP]

• Staphylococcus [MRSA, MRCNS]

• Pałeczki Gram-ujemne: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis

• Brak aktywności: pozostałe Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter oraz Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis

Cefalosporyny - aktywność II⁰

• Streptococcus [Enterococcus], S. pneumoniae - cefuroksym, cefprozil

• Staphylococcus (w tym penicylinazo +); [MRSA, MRCNS]

• Neisseria (w tym β-laktamazo +)

• Moraxella (w tym β-laktamazo +)

• Beztlenowe ziarenkowce

• Haemophilus influenzae ( w tym β-laktamazo +) ( w tym β-laktamazo +)

• Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus (indol+, indol-)

• Pałeczki beztlenowe (cefoksytyna, cefotetan)

• Brak aktywności - Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter

Cefalosporyny - aktywność III⁰

• Streptococcus [Enterococcus]

• Staphylococcus (cefotaksym, ceftriakson) [MRSA, MRCNS]

• Neisseria, Moraxella (w tym β-laktamazo +)

• Beztlenowe ziarenkowce

• Haemophilus influenzae (w tym β-laktamazo +)

• Wszystkie gatunki pałeczek Enterobacteriaceae

• Pseudomonas (ceftazydym, cefoperazon)

• Acinetobacter

Cefalosporyny - aktywność IV⁰

• Aktywność przeciwbakteryjna - profil jak pozajelitowe cefalosporyny III⁰

• Skuteczne w przypadku enzymów plazmidowych o rozszerzonym profilu (opornych na III⁰)

• Aktywność w stosunku do cefalosporynaz chromosomalnych

Karbapenemy

• Siarka w pierścieniu zastąpiona węglem.

• Imipenem, meropenem, panipenem, ertapenem

• Szeroki profil aktywności - wszystkie grupy bakterii tlenowych i beztlenowych

• Oporne na ESBL; wrażliwe na metaloenzymy (w centrum aktywnym cynk - Stenotrophomonas maltophilia)

• Szczególne powinowactwo do białek PBP-2, ale także do: PBP-1, -1B, -3, -4, -5

• Działanie bakteriobójcze, gdy stężenie leku > MIC

Karbapenemy - profil drobnoustrojów niewrażliwych

• MRSA

• MRCNS

• Enterococcus faecium

• Corynebacterium jeikeium

• Burkholderia cepacia

• Stenotrophomonas maltophilia

• Chlamydia sp.

• Mycoplasma pneumoniae

• Flavobacterium meningosepticum

Monobaktamy

• Aztreonam - pojedyncze, monocykliczne jądro β-laktamowe; brak pierścienia tiazolidynowego

• Działa bakteriobójczo

• Skuteczność przeciw tlenowym ziarniakom Gram-ujemnym (Neisseria) jak i pałeczkom (Enterobacteriaceae, Haemophilus, Pseudomonas); nie działa na Acinetobacter i Alcaligenes

• Spektrum przeciwbakteryjne aztreonamu przypomina aminoglikozydy

• Brak krzyżowych reakcji alergicznych z penicylinami

Glikopeptydy

• Hamowanie polimeryzacji peptydoglikanu przez wiązanie się bezpośrednio D-alanylo-D-alaninowymi peptydami końcowymi i hamowanie wiązania krzyżowego przez transpeptydazy.

• Heterocykliczne związki wielkocząsteczkowe, źle penetrują do tkanek i narządów. Nie przenikają przez warstwę lipidową bakterii Gram-ujemnych.

• Działają bakteriobójczo

• Synergizm z amiglikozydami

Glikopeptydy

• Wankomycyna - antybiotyk z wyboru w zakażeniach wywołanych przez gronkowce metycylinooporne. Konieczność podawania pozajelitowego - nie wchłania się z przewodu pokarmowego.

• Teikoplanina stosowana w zakażeniach Enterococcus

• W rzekomobłoniastym zapaleniu jelita grubego (Clostridium difficile) wankomycyna podawana doustnie

• Bardziej toksyczna niż antybiotyki β-laktamowe. Odznacza się działaniem nefrotoksycznym

Uszkodzenie błony protoplazmatycznej

• Polimyksyny - budowa peptydowa, działają na bakterie Gram-ujemne; bardzo toksyczne - układ nerwowy, nerki

• Polimyksyna B (stosowana miejscowo), polimyksyna E - kolistyna (nie wchłania się z przewodu pokarmowego)

• Działanie bakteriobójcze → interakcja z lipidowymi składnikami błony zewnętrznej i cytoplazmatycznej

• Bakterie bardzo trudno rozwijają oporność na kolistynę

Blokowanie syntezy DNA

• Kotrimoksazol

• Chinolony

• Nitrofurany

• Metronidazol

• Rifamycyny

• Leki przeciwwirusowe

Hamowanie syntezy nukleotydów

• Sulfonamidy - hamowanie syntezy kwasu folinowego → zaburzenie syntezy puryn i pirymidyn

• Preparaty: sulfadiazyna (krótki okres działania), sufametoksazol, sulfizoksal (średni czas działania), sulfametoksydiazyna (długi okres działania)

• Strukturalne analogi kwasu parabenzoesowego - działanie bakteriostatyczne

• Trimetoprim - analog kwasu dwuhydrofoliowego blokuje aktywność reduktazy dwuhydrofolianu

• Sulfametoksazol+trimetoprim = synergizm - działanie bakteriobójcze (zapobieganie zarażeniom Pneumocystis carinii u pacjentów z HIV)

Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych

• Nowobiocyna - hamowanie gyrazy DNA. Lek o ograniczonym zastosowaniu klinicznym

• Chinolony - inhibitory gyrazy DNA [topoizomeraza II, topoizomeraza IV - odpowiedzialne za utrzymanie komórkowego DNA w formie superhelikalnej]

• Topoizomeraza II miejsce wrażliwe działania chinolonów u bakterii Gram -; topoizomeraza IV u bakterii Gram +

Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych - chinolony

• I generacja - kwas nalidyksowy, kwas pipemidynowy, cinoksacyna

• II generacja - norfloksacyna, ofloksacyna, pefloksacyna, ciprofloksacyna

• III generacja - fleroksacyna

• IV generacja - moksifloksacyna, gemifloksacyna, lewofloksacyna

• Szerokie spektrum aktywności w tym Chlamydia, Legionella, Mycoplasma, Pseudomonas, Enterobacteriaceae, beztlenowce (IV generacja)

Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych

• Nitroimidazole - metronidazol; wytwarzane w przemianach komórkowych związki o niskim potencjale oksydoredukcyjnym, redukują grupę 5-nitro imidazoli, powstają metabolity alkilujące DNA i hamują jego syntezę

• Skuteczne przeciw Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica. Aktywne w stosunku do beztlenowców

• Inhibitory syntezy (transkrypcji) RNA - rifampicyna; Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila

Blokowanie syntezy białka

• Chloramfenikol

• Aminoglikozydy

• Tetracykliny

• Makrolidy

• Streptograminy

• Oksazolidynony

• Kwas fusydowy

Hamowanie syntezy białek

Inhibitory jednostki rybosomalnej 30S

• Aminoglikozydy - nieodwracalne wiązanie się z rybosomem - unieczynnianie miejsc inicjujących syntezę łańcucha polipeptydowego

• Zaburzenia tripletowego kodowania mRNA - błędy w odczytywaniu sekwencji RNA (streptomycyna)

• Działanie bakteriobójcze C_max/MIC; szczególnie Gram-ujemne

• Nie są wchłaniane z przewodu pokarmowego

Aminoglikozydy

Charakterystyka preparatów

• Streptomycyna - ototoksyczność; zastosowanie w leczeniu gruźlicy - leczenie skojarzone

• Neomycyna - stosowana w maściach miejscowo. Podanie doustne w biegunce - jako leczenie miejscowe

• Kanamycyna - leczenie zakażeń Mycobacterium tuberculosis

• Aminoglikozydy - ototoksyczność, nefrotoksyczność

• Gentamycyna, tobramycyna, amikacyna, netylmycyna - mniej toksyczne;

Aminoglikozydy i β-laktamy działają synergistycznie po łącznym podaniu - obie grupy działają bakteriobójczo

Tetracykliny

Wiążą się z jednostką 30S blokując wiązanie tRNA z kompleksem rybosom-mRNA i hamując wydłużanie peptydów

• Preparaty: tetracyklina, oksytetracyklina, chlorotetracyklina, metacyklina (krótkie działanie), doksycyklina, minocyklina (długie działanie)

• Działanie bakteriostatyczne; skuteczne w zakażeniach wewnątrzkomórkowych

• Alternatywne dla penicylin (kiła, rzeżączka)

• Metabolizowanie w wątrobie - nie są wydalane z moczem

Hamowanie syntezy białek

Inhibitory jednostki rybosomalnej 50S

• Chloramfenikol - hamowanie funkcji peptydyltranferazy - zablokowane tworzenie wiązania peptydowego → łańcuchy peptydowe są wcześnie zakańczane

• Szeroki zakres działania łącznie z beztlenowcami

• Łatwe przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego

• Toksyczność - metabolizowanie w wątrobie - zespół szarości noworodków; u dorosłych niedokrwistość aplastyczna nawet po pojedynczej dawce

Hamowanie syntezy białek

• Makrolidy - wiązanie się z jednostką 50S rybosomu, immobilizacja peptydyl tRNA → przedwczesne zakończenie tworzenia łańcucha peptydowego

• Erytromycyna - alternatywna w stosunku do penicylin; lek z wyboru w leczeniu zakażeń Legionella, Mycoplasma, Chlamydia

• Klarytromycyna - odporna na kwaśne środowisko - Helicobacter pylori; skuteczna Mycobacterium avium-itracellulare

• Azytromycyna - wysokie stężenia w komórkach

• Linkozamidy - linkomycyna, klindamycyna (skuteczna na beztlenowce); zaburzenia flory jelitowej - Clostridium difficile

Kwas fusydowy

• Lipofilny, naturalny antybiotyk; działanie bakteriobójcze; blokowanie syntezy białka

• Synergizm działania z metycyliną, cefalosporynami, wankomycyną

• Aktywny w stosunku do Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus sp., Staphylococcus aureus, MRSA, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Corynebacterium diphtheriae, Clostridium difficile, Giardia lamblia

• Nie działa na Gram - Enterobacteriaceae, Pseudomonas

• Działania niepożądane - zburzenia ze strony przewodu pokarmowego, żółtaczka, wysypka, hypokaliemia

• Selekcja szczepów opornych - stosowany w terapii skojarzonej

Streptograminy

• Działanie bakteriostatyczne; hamowanie syntezy białka podjednostki 50 S rybosomu

• Półsyntetyczne pochodne pristinamycyny - chinupristyna + dalfopristyna (Synercid) działanie synegistyczne - 10 x wyższa aktywność

• Szerokie spektrum - MRSA, VISA, Streptococcus pneumoniae (SPPR i makrolidy), VRE, beztlenowce, Mycoplasma, Chlamydia, Neisseria, Haemophilus, Listeria

• Naturalnie oporne - Enterobacteriaceae, Pseudomonas

Oksazolidynony

• Nowa klasa związków syntetycznych - odmienna od znanych wcześniej grup

• Blokownie syntezy białka na poziomie obu jednostek rybosomalnych. Miejsce wiązania i mechanizm działania inny niż pozostałych antybiotyków hamujących syntezę białka

• Szczególna aktywność w stosunku do ziarniaków Gram + - MRSA, VISA, VRE, S. pneumoniae (SPPR)

• Przedstawiciel zarejestrowany w Polsce - linezolid

Podstawy farmakokinetyki antybiotyków

Warunki skutecznego leczenia przeciwbakteryjnego*

• Zasadność zastosowania antybiotyku - stwierdzony stan infekcyjny

• Szybkie zastosowanie leku (mała populacja bakterii, krótki okres leczenia)

• Terapia empiryczna

• Badania mikrobiologiczne - określenie wrażliwości

• Terapia celowana - lek o wąskim spektrum działania

Warunki skutecznego leczenia przeciwbakteryjnego**

• Unikanie zbyt małych dawek leku, przedwczesne przerwanie leczenia (brak eradykacji)

• Staranny wybór leku u pacjentów z upośledzonym układem immunologicznym

• Właściwy dobór antybiotyków w zakażeniach wewnątrzkomórkowych

• Monitorowanie objawów niepożądanych podczas antybiotykoterapii (Clostridium difficile)

Aktywność antybiotyku w organizmie

• T > MIC - czas w którym stężenie leku we krwi przewyższa wartość MIC dla drobnoustroju - czynnika etiologicznego infekcji; wyrażany odsetkowo między kolejnymi dawkami leku; gdy przekracza 40% możliwa jest eradykacja patogenu; ocenia się skuteczność β-laktamów i makrolidów

• C max : MIC - gdy stosunek maksymalnego stężenia we krwi do MIC przekracza 8 należy oczekiwać skuteczności terapeutycznej antybiotyku; parametr oceny aminoglikozydów i chinolonów

• Wielkość pola pod krzywą (AUC/MIC) - ocena skuteczności antybiotyków wolno eliminowanych z organizmu (azytromycyna)

Problemy oporności bakterii

Oporność bakterii na antybiotyki

• Oporność (naturalna) pierwotna - brak w komórce miejsc wrażliwych dla danego antybiotyku lub budowa komórki bakteryjnej uniemożliwia przenikanie antybiotyku do miejsca wrażliwego

• Mycobacterium tuberculosis - penicyliny, cefalosporyny; Enterobacteriaceae - glikopeptydy; Pseudomonas aeruginosa - liczne antybiotyki

Oporność nabyta - genetyczne tło zjawiska

• Oporność nabyta → skutek mutacji (spontaniczna zmiana sekwencji DNA genomu - chromosom, plazmid)

• Częstość mutacji - jedno zdarzenie na 10⁵ - 10⁹ komórek bakteryjnych

Przykłady:

• Streptococcus pneumoniae na β-laktamy

• Mycobacterium tuberculosis na rifampicynę

• Pseudomonas aeruginosa na aminoglikozydy

• Staphylococcus aureus i Pseudomonas aeruginosa na chinolony

Oporność nabyta - genetyczne tło zjawiska

• Oporność Mycobacterium tuberculosis i Streptococcus faecalis na streptomycynę - mutacja wpływająca na zmiany swoistego białka wiążącego streptomycynę znajdującego się podjednostce 30 S rybosomu

• Mutacja powodująca zmianę konfiguracji białek porynowych - oporność Pseudomonas aeruginosa na gentamycynę

• Zmiany w PBP Streptococcus pneumoniae - oporność na penicylinę

Oporność nabyta - genetyczne tło zjawiska

• Mutacja w chromosomie - zmiany polimerazy RNA zależnej od DNA → oporność na rifampicynę Mycobacterium tuberculosis, Neisseria meningitidis

• Modyfikacja budowy gyrazy DNA → oporność Escherichia coli na chinolony

• Oporność na sulfonamidy - mutacje prowadzące do zmian w enzymach uczestniczących w przemianach kwasów nukleinowych

Plazmidy

• Dodatkowe, ruchome fragmenty kulistego DNA zlokalizowanego poza chromozomem; pełna autonomia; niezależna od chromosomu replikacja i zdolność przemieszczania się do innych komórek

• Informacje zawarte w plazmidach nie wpływają bezpośrednio na procesy życiowe w komórce - dotyczą syntezy różnych białek - może to wiązać się ze zjawiskiem oporności, może warunkować syntezę czynników zjadliwości

• Przenoszone z komórki do komórki gatunków nawet odrębnych taksonomicznie

Plazmidy oporności

• Plazmidy R - zawartość genów kodujących syntezę enzymów inaktywujących lub modyfikujących lek. Geny wielooporności - możliwość przenoszenia w traspozonach wbudowanych do plazmidów

• Plazmidy oporności - zwykle przekazywanie drogą koniugacji (gdy obecny czynnik F), niekiedy w następstwie transdukcji lub transfomacji

Występowanie plazmidów oporności Enterobacteriaceae

• Escherichia coli

• Shigella spp.

• Salmonella spp.

• Klebsiella spp.

• Proteus spp.

• Serratia marcescens

• Enterobacter spp

• Citrobacter freundii

Bakterie jelitowe - obecność plazmidów oporności

• Pseudomonas aeruginosa

• Vibrio cholerae

• Bacteroides fragilis

• Clostridium perfringens

• Streptococcus spp.

• Aeromonas spp.

Bakterie nie bytujące w jelicie - obecność plazmidów oporności

• Haemophilus influenzae

• Neisseria gonorrhoeae

• Staphylococcus aureus

• Streptococcus (grupa A)

Fenotypowa ekspresja lekooporności*

Synteza enzymu

• Degradacja antybiotyku - β-laktamazy,

• Modyfikacja antybiotyku - acetylotransferaza, nukleotydylotranferaza, fosfotranferaza (aminoglikozydy, chloramfenikol)

Zaburzenie funkcjonowania barier przepuszczalności (zamknięcie kanałów porynowych)

Modyfikacja miejsca wrażliwego (receptora komórkowego): PBP w szczepach S. pneumoniae

Fenotypowa ekspresja lekooporności**

Synteza nowego białka PBP pozbawionego powinowactwa do antybiotyku - MRSA

Ominięcie ogniwa zablokowanego przez antybiotyk w ciągu reakcji szlaku metabolicznego (sulfonamidy)

Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki - „pompa” [active efflux] (chinolony, makrolidy, tetracykliny)

Oporność na β-laktamy

• Inhibitory β-laktamaz: kwas klawulanowy, unasyn, tazobaktam

• Oporność S. pneumoniae - zmiana sekwencji nukleotydów jednego lub kilku genów pbp odpowiedzialnych za syntezę białek PBP (mutacja lub transformacja); oporność na penicylinę 21%, ‡ makrolidy 66%; znaczenie S. viridans i saprofitów; struktura mozaikowa genów

MRSA

• PBP-2', PBP-2a - gen mecA oraz 5 innych genów

• Populacja homogenna i heterogenna

• Oporność krzyżowa z innymi β-laktamami

• Aminoglikozydami, chinolonami, makrolidami - 90%

• Wrażliwość na antybiotyki glikopeptydowe

• HA-MRSA, CA-MRSA

Oporność na aminoglikozydy*

• Enzymatyczna modyfikacja leku

• Nukleotodylotransferazy (ADD) - adenylacja grup -OH

• Fosfotransferazy (APH) - fosforylacja grup -OH

• Acetylotransferazy (AAC) - acetylacja grup -NH₂

• Informacje zakodowane w genomie plazmidu, transpozonu, rzadziej w chromosomie; poznano 9 genów [dwufunkcyjny enzym AAC(6')/APH(2') gen na transpozonie Tn-4001 S. aureus, E. faecalis]

Oporność na aminoglikozydy**

• Zaburzenia energozależnego systemu transportu antybiotyku do miejsca wrażliwego (podjednostka 30S rybosomu)

• Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Enterococcus faecalis

• Mutacja chromosomalna - zmiana białka S12 podjednostki 30S rybosomu - utrata zdolności wiązania antybiotyku (wysoki poziom oporności na streptomycynę)

Oporność na makrolidy, linkozamidy, streptograminy

• Modyfikacja (metylacja) miejsca wrażliwego - geny erm (około 30 genów na plazmidzie lub chromosomie) - krzyżowa oporność na wszystkie MLS; ekspresja konstytutywna lub indukcyjna

• Enzymatyczna inaktywacja leku - pałeczki Gram-ujemne (nie mieszczą się w spektrum aktywności klinicznej)

• Aktywny wypływ antybiotyku z komórki - Neisseria gonorrhoeae

Oporność na chinolony

• Mutacja w genie gyr (jedno lub kilkustopniowa) - synteza enzymów, które przestają być miejscem wrażliwym dla antybiotyku

• Czynne usuwanie leku z komórki - geny nor odpowiedzialne za syntezę białka odpowiedzialnego za ten mechanizm

Oporność na glikopeptydy*

• Geny oporności zlokalizowane na chromosomie lub Tn 1546

• Odpowiedzialne geny van A, van B, van C, van D, van E

Oporność na tetracykliny

• Znaczny wzrost odsetka szczepów opornych w Polsce

• Utrudniony dostęp leku do miejsca wrażliwego (rybosom)

• Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki

• Enzymatyczna modyfikacja miejsca wrażliwego

• Enzymatyczna inaktywacja leku (rzadko)

---