WYKŁAD 3

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

- umiarkowane działanie, dużo słabiej niż sterydy.

Mechanizm: wpływ na eikozanoidy (autokoidy):

- prostaglandyny,

- prostacykliny;

- tromboksan A₂;

- leukotrieny;

- izoprostany;

1971 - Sir John Vane odkrył na czym polega mechanizm działania NLPZ.

Autokoidy - krótko, mały zasięg, autokrynnie.

NLPZ hamuje syntezę eikozanoidów.

Szlak cyklooksygenazy:

     
Fosfolipidy

          Fosfolipaza A₂

     
kwas arachidonowy

    cyklooksygenaza

      (COX₁, COX₂) 

     


Cykliczne endonadtlenki (PGG₂, PGH₂) 

Tromboksan          prostacyklina                     prostglandyny

(TXA₂)                           (PGI₂)                               (PGE₂, D₂, F₂)        

Tromboksan  (TXA₂) :

- powstaje głównie w płytkach krwi,

- skurcz naczyń,

-  agregacja płytek krwi,

- skurcz oskrzeli,

-za syntezę odpowiedzialny jest COX_1,

_- stosowany w ch. Zarostowych naczyń obwodowych, miażdżycowych, ch. Reynounda,

Prostacyklina   (PGI₂):

- rozkurcz naczyń,

- hamuje agregacje płytek,

- powstaje w śródbłonku , w dużych naczyniach krwionośnych,

- efekty przeciwne do TXA_2,

- najsilniejszy wazodilatator, 5 razy silniejszy od PGE_2,

- za syntezę w śródbłonku odpowiedzialny jest głównie COX_2,

- stosowany w chorobach zarostowych naczyń obwodowych , miażdżycowych, ch. Reynounda,

Prostglandyny    (PGE₂, D₂, F₂)  :

-rozkurcz naczyń,

- wzrost przepuszczalności naczyń,

-cytoprotekcja,

- hiperanalgezja,

- skurcz mięśni macicy,

- produkowany w tkankach na obwodzie,

-gdy zwiększone stężenie to działanie pro obrzękowe , efekt prozapalny,

PG:

- cytoprotekcja w przewodzie pokarmowym,

- zmniejszenie progu wrażliwości bólu i na działanie bodźców mechanicznych,

- czynnik obronny,

- są syntetyzowane w błonie śluzowej żołądka i jelit, i ich odpowiednie stężenie daje ochrone na HCl, powodują : wzrost produkcji śluzu, poprawiają przepływ krwi przez śluzówkę , zmniejszają wydzielanie HCl, zmniejszają aktywność pepsyny.

Izoenzymy COX_1, COX_2,:

- niewiele różnią się strukturą: 1 aminokwas w strukturze I rz. , co rzutują na strukturę II rz. , III rz. struktura zamiana Val na Ile.

COX₁:

- aktywność konstytutywna,

- jej metabolity mają znaczenie w zachowaniu homeostazy,

-1. Homeostaza

* ochrona błony śluzowej przewodu pokarmowego,

* funkcje nerek ( PG rozszerza naczynia , wzrost GFR),

* agregacja płytek,

*przepływ krwi,

*OUN w neuroprzekaźnictwie

*czynność płuc - drzewo oskrzelowe,

2. Zapalenie - nieco zwiększona aktywność  niż zwykle.

COX₂:

- aktywność indukowalna,

-stosowany w miejscach zmienionych zapalnie,

- indukowana przez: endotoksyna bakteryjne, cytokiny prozapalne, i wzrost aktywności w miejscach zmienionych zapalnie.

- fizjo: w OUN i nerki- aktywność konstytutywna.

1. Zapalenie:

*hiperalgezje,

*przesięk,

*gorączka (PGE₂, zatrzymanie ciepła w organizmie),

2. Homeostaza:

*czynność nerek,

*przepływ krwi w OUN.

Szlak lipooksygenazy: 

Kwas arachidonowy

5αOX 

        5HPETE

Syntetaza leukotrienu

  

            αTA₄                                                      αTC₄,D₄, E_4, F₄:

                                                                          - skurcz naczyń wieńcowych,    

                                                                 - wzrost przepuszczalności naczyń

αTB₄:                                                                - skurcz mięśni gładkich oskrzeli

-chemotaksja leukocytów,

Eozynofilów, monocytów,

(napędza zapalenie) 

Szlak nieenzymatycznej oksydacji:

Kwas arachidonowy                                      fałszywe PG (podobne, nieidentyczne)     

Oksydacja nieenzymatyczna                         - mają działanie przeciwne 

izoprostany 

Efekt:

- agregacja płytek,

- Skurcz naczyń,

- Skurcz mięśni gładkich oskrzeli.

NLPZ: działanie:

- przeciwbólowe - ból o średnim nasileniu,

- przeciwgorączkowe (zahamowanie syntezy PGE₂, działanie ośrodkowe i obwodowe)

- przeciwzapalne - RZS, zapalenie pozastawowe, zapalenie nerwów pourazowe, ból w zapalenieu pooperacyjnym, w  chorobie nowotworowej - 1faza (ketonal, ketoprofen),

(piracetamol - brak działania przeciwzapalnego)

- ostry napad dna moczanowej: 

*wszystkie leki z wyjątkiem aspiryny, bo powoduje wzrost stężenia kwasu moczowego,

*działanie przeciwzapalne plus hamowanie   fagocytozy kryształu kwasu moczowego przez makrofagi,

-przeciwpłytkowe - kwas acetylosalicylowy (ASA) :

*75 - 100mg / d,

*wszystkie stare NLPZ  hamują COX_1,,

- choroby psychiczne - schizofrenia,

*risperidon + celekoksyb ,

*u 15% z 2228 chorych z zapaleniem stanów - depresja,

*nofekoksyb 1x dz. 25mg - depresja u 3%

ASA - nie stosować u pacjentów z :

- hemofilią,

- niewydolność wątroby (hipoprotrombinemia),

- tam gdzie ryzyko krwawienia.

ASA w sposób nieodwracalny hamuje aktywność COX₁  7-8-11 dni w płytkach krwi. Dawka hamuje TX w płytkach  a brak wpływu na prostacyklinę w śródbłonku.

Koksyby nie mają działania przeciwpłytkowego.

Hipoteza immunologiczna depresji:

Przyczyna: wzrost syntezy cytokin prozapalnych na obwodzie

NLPZ działania niepożądane (21% USA, 25%UK):

1)Uszkodzenia bony śluzowej żołądka i jelit (nieswoiste u 15-25%chorych,0.4-2% owrzodzenia)

Acetaminofen (paracetamol)

Ibuprofen - choroba zapalna i choroba wrzodowa.                                     Najbezpieczniejsze, nie

                                                                                                                              Wywołują owrzodzeń. 
 
 

Nabumeton -  względnie silne działanie COX₂, objawy nietolerancji, nadżerki dla osób  z incydentami ch. wrzodowej.

Celekoksyb, parekoksyb (2-4% vs. nieswoiste).

Mizoprostol (analog PGE₁, Cytotek).  4razy 200µg po.

*najlepsza ochrona przewodu pokarmowego ale 80% działania niepożądane,

* gdy duże stężenie PG - ściąganie wody do światła jelit, więc działanie pro biegunkowe, nudności , wymioty, bóle brzucha. Stosowany w RZS.

Ar throtec = diklofenak + mizoprostol (np. Voltaren),

*zażywamy leki z posiłkiem, mlekiem.

NLPZ - są pochodnymi kwasów organicznych więc same działaj ja na błonę śluzową żołądka.

1. m- care działanie,

2. 2. Blokada syntezy PG.

Ochronnie: inhibitory pompy protonowej- ochronnie w chorobie wrzodowej ( np.Omeprazol),

Famotydyna , Ranitydyna- ochronnie przez blokowanie receptorów H₂.

Stosowanie tabletek powlekanych - nie eliminuje objawów ubocznych , zmiany u osób z długotrwale przyjmujących ASA.

2)Wydłużenie czasu krwawienia

*Koksyby nie , Celekoksyb, Parekoksyb nie działa jak ASA.

3)hamowanie akcji porodowej ( III trymestr raczej nie , a w drugim tygodniu prawie w ogóle- nasilenie krwawienia).

4) uszkodzenie wątroby-

* diklofenak u ok. 15 % chorych wzrost transaminaz, ocena przez 8 tygodni u pacjentów np. z RZS, gdy będą ok. to można utrzymywać lek.

5) nefrotoksyczność - zależy od grupy chorych.

* wzrost ryzyka:

- powyżej 60 roku życia, u starszych nie podajemy NLPZ o przedłużonym działaniu,

- niewydolność krążenia,

- NT,

- choroby nerek,

- marskość wątroby.

Piroksykam , Diclofenac retard- lek o przedłużonym działaniu.

PG- rozszerzają naczynia czyli poprawiają perfuzję nerek, a blokada syntezy PG więcej substancji naczyniokurczących - zmniejszona perfuzja , zmniejszona diureza.

6) reakcje z nadwrażliwości :

* Obrzęk , pokrzywka, astma oskrzelowa ( astma aspirynowa),

* astma aspirynowa - 20-25 % osób z astmą , polipami nosa, przewlekłą pokrzywką, częściej u takich osób

* wzrost leukotrienów i  lub izoprostanów.

Terapia przewlekłych chorób zapalnych:

1. Unikać politerapii NLPZ - działanie niepożądane się kumuluje.

2)Wzrastające dawki leku.  

Występują różnice w reakcji nawet na leki z tej samej grupy.

NLPZ w ciąży:

• I i II trymestr - aspiryna , acetaminofen, ketoprofen, naproxen.

• III trymestr - ryzyko,

Diclofenac - nie bo hepatotropowy.

Interakcje:

• Wzrost doustnych leków hipoglikemizujących,

• Wzrost doustnych antykoagulantów,

• NLPZ silnie łączą się z białkami osocza i wypierają wyżej wymienione leki,

• Zmniejszenie diuretyków,

• Zmniejszenie β adrenolityków, inhibitory ACE mogą sprzyjać hiperkaliemi,

• NLPZ + inhibitory ACE - bradykardia,

• NLPZ + amino glikozydy - zwiększenie oto- i neurotoksyczności.

ASA:

• 75-100mg (dawka kardiologiczna) u dzieci od 16 do 18 roku życia nie stosować przeciwgorączkowo bo nie wolno  stosować w chorobach wirusowych, a gdy się zastosuje to zwiększa się ryzyko zespołu Rey'a (encefalopatia i stłuszczenie wątroby), lepiej zastosować acetaminofen, ibuprofen (silnie przeciwgorączkowo) pyralginę (ale wywołuje efekt mielotoksyczny).

• 325 mg na dobę działanie przeciwgorączkowe i przeciwbólowe,

• 2,4 mg na dobę - przeciwzapalnie.

Przeciwwskazanie do ASA:

• Choroby wirusowe,

• Choroby wrzodowe,

• Teżyczka, cukrzyca.

Toksyczność (salicylizm):

• Szum, dzwonienie w uszach - indeks maksymalnego stężenia, nie ma przedawkowania.

• Zaburzenia OUN, pocenie, nudności, wymioty.

• Efekty dawkozależne,

• Hiperwentylacja (powyżej 350µg/ml)

*alkaloza oddechowa,

*kwasica,

*śpiączka.

ASA 10 - 30g- DAWKA ŚMIERTELNA

Acetaminofen, paracetamol (Aspiryna) :

• Przeciwgorączkowe, przeciwbólowe,

• Przeciwwskazania dla aspiryny, zwiekszony czas krwawień, nadwrażliwość,

• Hepatotoksyczność metabolitu paracetamolu bo wchodzi w reakcje z glutationem (N- acetylocysteiny - odtrutka.

• Maksymalna dawka dobowa terapeutyczna - 4g u osoby dorosłej,

• U alkoholików silne działanie hepatotoksyczne przy mniej niż 6g.

Antidotum- N- acetylocysteina:

• Odpowiednio wcześniej do 10h ( max do 36h)

• Dowóz grup sulfhydrylowych,

• 10-20% gdy nie podamy - bardzo silne uszkodzenie wątroby, a 10% z nich umiera

• 11 mg / kg. Mc

Ibuprofen :

• Przeciwgorączkowy, nie do 12 roku życia,

• U 5- 15 % chorych objawy gastryczne,

• Max dawka 2 g po, 3 razy dziennie doustnie,

Naproksen:

• Silnie przeciwzapalnie i przeciwbólowo,

• Bardziej toksyczny, porównywany do acetaminofenonu, piroksykamu

• Po 250- 500 mg co 12-24 godz. Zewnętrznie - zmniejszenie działania na przewód pokarmowy,

• Często w formie maści.

Diklofenak( Voltaren, Majamil):

• Lek przeciwzapalny ( 100- 200 mg/ dobę),

• Przeciwbólowo,

• U 20% chorych- objawy dyspeptyczne, hepatotoksyczny- wzrost transaminaz, alergie, obrzęki, uszkodzenie nerek)

• Po, im, pr, zewnętrznie.

Piroksykam( Feldem):

• Po 20- 40 mg / dobę

• Pr, im, zewn

• U 20% chorych objawy niepożądane,

• Duże ryzyko nefrotoksyczności

Fenylbutazon(Butapirazol):

• Przeciwzapalny, przeciwbólowy (najsilniejsza Indometacyna),

• Nie dłużej niż 7 dni( w zaostrzeniach w GPP, w dnie moczanowej),

• Przeciwwskazany- poniżej 14 roku życia i powyżej 65 roku życia,

• Działania niepożądane- 20-40 % chorych,

*wrzodotwórczo,

*nefrotoksycznie,

*obrzęki, zatrzymanie Na,

*nieodwracalna agranulocytoza mielotoksyczna,

• Stosowany po do 400 mg / dobę, im, pr

Koksyby:

• Celekoksyb (Celebrex) po 100-200 mg ( działanie w chorobach zapalnych)

• Parekoksyb( Dynastat) domięśniowo , dożylnie , w silnych bólach pooperacyjnych,

• Waldekoksyb- leki przeciwzapalne , słabsze niż nieswoiste NLPZ,

• Rofekoksyb -  wzrost ryzyka zawału , ch. Zakrzepowych- hamowanie prostacykliny, brak wpływu na syntezę tromboksanu.

• Działanie niepożądane:

*bóle głowy , nudności,

*biegunka,

*obrzęki , wzrost ciśnienia

• Stosować krótkotrwale,

• Nie zalecane powyżej 65 roku życia, wzrost ryzyka zakrzepów,

• Nie wydłużają czasu krwawienia.

                                                                                                                                              

     
 

10

---