Ćwiczenie 7, Studia, PEiTC


Ćwiczenie 7

Tolerancja wobec autoantygenó plemnikowych:

- antygeny zróżnicowanych plemników pojawiają się w okresie pokwitania (11 - 13 r.ż.)

Zabezpieczenie przed rozpoznaniem przez układ odpornościowy:

- bariera anatomiczna krew - jądro

- bariera fizjologiczna - aktywna immunoregulacja

Aktywna immunoregulacja:
- komórki Sertolego

- Osocze nasienia

- Komórki śródmiąższowe Leydiega

Komórki Sertolego:

- funkcja odżywcza wobec komórek rozrodczych

- właściwości żerne

- wytwarzanie substancji immunosupresyjnych

- posiadają w błonach komórkowych cząstki CD95L dla Apo1-Fas - indukcja apoptozy w aktywowanych limfocytach

- indukcja subpopulacje limfocytów Treg/supresorowych

Osocze nasienia:

- zawiera substancje immunosupresyjne (m.in. progesteron i testosteron)

- substancje w nim zawarte hamują prezentację antygenów przez makrofagi i osłabiają właściwości żerne makrofagów i neutrofilów, zmniejszają reaktywność limfocytów B i T i komórek NK, osłabiają reakcje cytotoksyczne, w tym zależne od przeciwciał i dopełniacza

Komórki śródmiąższowe Leydiga:

- tworzą rozety z limfocytami, które przeniknęły do śródmiąższu i w ten sposób hamują prezentację antygenu

Antygen TLX:

- tzw. Antygen wspólny dla trofoblastu i limfocytów

- błonowy kofaktor białkowy (MCP) - rola ochronna wobec plemników: wiąże i unieczynnia składowe dopełniacza C3b i C4b (opsoniny) znajdujące się w żeńskim układzie rozrodczym

Przeciwciała przeciwplemnikowe (ASA):

- należą do klas IgA, IgG, IgM

- występuje zarówno u mężczyzn jak i u kobiet

- częstość występowania 0.9% - 4% w populacji płodnych kobiet jak i u mężczyzn natomiast u niepłodnych osobników 9%-36%

Stany kliniczne sprzyjające pojawieniu się ASA u mężczyzn:

- uszkodzenie bariery krew - jąro (uraz, rozległa biopsja jądra, skręt jądra, wnętrostwo, ruchomość gonad)

- żylaki powrózka nasiennego

- infekcje wirusowo - bakteryjne, zwłaszcza w okresie okołopokwitaniowym (świnka)

- obniżenie liczebności i aktywności komórek supresorowych w układzie rozrodczym

- brak lub niedobór czynników aktywujących komórki supresorowe

- zaburzenia w antygenowości samych plemników powodujące niedostateczną indukcję supresji odpowiedzi immunologicznej wobec plemników

Zasadnicze działanie ASA nie polega na mechanicznym uszkodzeniu struktury plemnika i jego śmierci ale upośledzeniu czynności plemników, czego skutkiem jest zakłócenie poszczególnych etapów procesu zapłodnienia.

Mechanizmy działania ASA:

- spłaszczając główkę plemnika, hamują jego interakcję z komórką jajową (np. łączenie się z osłonką przejrzystą)

- spłaszczając witkę lub wstawkę upośledzaja ruch plemnika

- mogą powodować aglutynację plemników, hamując tym samym ich ruch postępowy

shaking phenomenon - ruch witki w miejscu bez ruchu postępowego plemnika. ASA, szczególnie klasy IgA, wykazują zdolność do sieciowania plemników a następnie ich kotwiczenia do glikoprotein śluzu szyjkowego

- mogą interferować z procesami przygotowującymi błonę komórkową plemnika do zapłodnienia, odbywającymi się w drogach rodnych kobiety wywołując przedwczesną kapacytację lub zakłócając reakcję akrosomalną

- mogą hamować dojrzewanie plemników i uszkadzać różnicujące się plemniki już w gonadzie np. w autoimmunologicznym zapaleniu jąder

Immunologia jajnika:
- brak wyraźnie morfologicznie wyodrębnionej bariery tkankowej oddzielającej komórkę jajową od czynników układu odpornościowego, jak to ma miejsce w gonadzie męskiej (ścisłe połączenia tworzone pomiędzy komórkami Sertolego)

- komórkę jajową oddziela od warstwy komórek ziarnistych siatkowaty układ włókien glikoproteinowych osłonki przejrzystej, który poprzez połączenia szczelinowe (gap junction) umożliwia komunikację oocytu z warstwą ziarnistą celem wymiany metabolitów

Immunologia jajnika:

- Płyn pęcherzykowy zawiera substancje przechodzące przez błonę podstawną na zasadzie ultrafiltracji, w tym immunoglobuliny, elektrolity, gondotropiny, protaktyny.

- Jajnik - organ semiuprzywilejowany immunologicznie

Jajnik - organ semiuprzywilejowany immunologicznie:

- w świetle pęcherzyka jajnikowego zanikowego często są obecne liczne jednojądrzaste komórki naciekające

- w korze jajnika w warunkach fizjologicznych leukocyty zlokalizowane są rzadko

- mechanizm przypuszczalnej immusupresji (m. in. Hamowanie infiltracji limfocytów do jajnika) związany jest z substancjami czynnymi wydzielanymi przez komórki śródmiąższowe a takżę same oocyty)

Przeciwciała przeciwplemnikowe:

- mogą powodować aglutynację plemników

- mogą po opłaszczeniu plemników aktywować dopełniacz i w ten sposób uszkadzać plemniki

- mogą upośledzać interakcje plemnika z komórką jajową

- mogą upośledzać ruch postępowy plemnika (shaking phenomenon)

Czynniki predysponujące do wystąpienia ASA u kobiet:
- infekcje bakteryjne i wirusowe dróg rodnych, zwłaszcza przy utrzymywaniu współżycia - mimikra antygenowa

- stany chorobowe w obrębie układu rozrodczego: nadżerki, zmiany nowotworowe i in.

- udowodniony silny związek pomiędzy występowaniem ASA u kobiet, których partnerzy mająplemniki spłaszczone przeciwciałami przeciwplemnikowymi

- spadek liczby limfocytów T supresorowych w szyjce macicy

Przeciwciała przeciwjajnikowe (AOA):

- heterogenna grupa przeciwciał

- skierowane przeciwko antygenom osłonki przejrzystej, strukturom ooplazmy, komponentom komórek ziarnistych oraz luteinowych

Przeciwciała przeciwko osłonce przejrzystej:

- występują u 2.5%-5.6% kobiet z niewyjaśnionąniepłodnością

- Mogą pełnić rolę w indukcji reakcji zapalnej w obrębie jajnika zaś efekt cytotoksyczny wobec funkcjonalnych pęcherzyków jajnikowych jest wywierany przez naciekające limfocyty T

Płód jako przeszczep alleogeniczny

Jedna z pierwszych koncepcji - Medwar, 1953r: Semiallogeniczny płód jest zdolny przetrwać w organizmie matki dzięki:

- Anatomicznie oddzielenie płodu i matki co powoduje „niewidoczność” Ag płodowych dla matczynego układu odpornościowego

- Zahamowanie czynności matczynych limfocytów

Mechanizmy chroniące płód

- Bariera łożyskowa - specyficzne połączenia kosmówkowo-doczesnowe - zapobiega przechodzeniu komórek odpornościowych

- Słaba antygenowość trofoblastu

- Immunoregulacja na poziomie doczesnej, m. In. Gromadzenie miejscowo w endometrium komórek Treg

- Immunoregulacyjna rola cytokin

- Wytwarzanie czynników warunkujących odporność trofoblastu na działanie przeciwciał cytotoksycznych i kompleksów Ag-Ab wraz z dopełniaczem

- Immunoregulacyjne działanie progesteronu

- Przeciwciała blokujące

Komórki trofoblastu

- Główne komórki płodowe kontaktujące się z układem odpornościowym matki

- Cytotrofoblast kosmkowy - w okresie powstawania i rozwoju łożyska zostaje przyłączony do rozwijającego się syncytium w miejscu styku tkanek matczynych i płodowych, nacieka doczesną, zastępuje sródbłonek i mięśniówkę tętnic spiralnych macicy oraz tętnic łożyskowo-doczesnych

- Syncytiotrofoblast - krążą we krwi matki

Cząstki HLA

- HLA-Ia - tzw. Klasyczne HLA klasy I: HLA-A, HLA-B, HLA-C

- HLA-Ib - tzw. Nieklasyczne HLA klasy I: HLA-E, HLA-F, HLA-G

- HLA-II: HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ

- Odkrycie cząstek MHC - 1952 r

Cząstki HLA-G

- Forma błonowa i rozpuszczalna

- Ograniczony polimorfizm i zdolnośc do prezentowania antygenu

- Obecne już na etapie blastocyty

Rola HLA-G

- Hamowanie cytotoksyczności Tc

- Indukcja odpowiedzi typu humoralnego na rzecz zahamowania odpowiedzi komórkowej (profil cytokinowy th2)

- Hamowanie aktywności cytolitycznej komórek NK

- Hamowanie alloreaktywnych limfocytów Tc

HLA-G i komórki NK

- komórki NK rozpoznają i niszczą komórki nie wykazujące ekspresji HLA

- Nieobecność cząstek HLA na komórkach trofoblastu chroniła by je przed działaniem limfocytów Tc ale stanowiłyby cel dla komórek NK

- Nieklasyczne HLA klasy , zwłaszcza HLA-G, wiążą się z receptorami hamującymi obecnymi na komórkach NK (m.in. heterodimer CD94/NKG2a) co hamuje własności cytolityczne komórek NK

HLA-G i limfocyty Tc

- HLA-G indukują apoptozę alloreaktywnych limfocytów Tc. Wykazano, że inkubacja TCD8+ z rozpuszczalnymi HLA-G stymuluje ekspresję ma powierzchni komórki i uwalnianie rozpuszczalnej gormy FasL

- HLA-G po związaniu się z receptorami powierzchniowymi na limfocytach TCD8+ (ILT2 - Immunoglobulin - like transcript receptor) redukuje lub znosi ich działanie cytotoksyczne na komórki docelowe

- Wykazano, że antygeny prezentowane w kontekście HLA-G mogą być rozpoznawane przez limfocyty Tc (np. Cytomegalowirus)

HLA-G i komórki APC

- aktywowane makrofagi jak i komórki dendrytyczne w ciężarnej macicy wydają się być „zaprogramowane” na immunosupresję. Produkują przeciwzapalne cytokiny (IL-10, TGF-beta) zaś komórki dendrytyczne indukują powstanie Th2 z naiwnych Th0

- Za „przestrojenie” APC na profil immunosupresyjny wydją się być odpowiedzialne interakcje HLA-G z receptorami ITL

Hamowanie układu dopełniacza

- Białko MCP - przyspiesza inaktywację C3b

- DAF - zapobiega formowaniu się konwertazy C3b

- CD59 - hamuje powstanie kompleksu MAC

Rola Treg

- Fenotyp CD4+CD25+(Bright)

- Rola immunosupresyjna - wytwarzją IL-10 TGF-beta

- W ciąży zwiększa się liczba TREG we krwi

- Wykazano związek pomiędzy zmniejszoną liczbą Treg u ciężarnych a występowaniem samoistnych poronień

Czynniki ochronne wobec płodu produkowane przez organizm matki

- α-fetoproteina

- ludzka gonadotropina kosmówkowa hCG

- ludzki laktogen łożyskowy

- Makroglobulina ciążowa

- Białko ciążowe PZP

- Hormony steroidowe (kortykosterydy, estrogeny, poregesteron, androgeny)

Progesteron

- Ważny czynnik immunosupresyjny w ciąży

- Hamuje oddziaływanie IL-1 i IL-2 na limfocyty

- Oddziałuja na limfocyty TCD8+ na drodze receptorowej - produkcja białka PIBF (czynnik blokujący indukowany przez progesteron) w endometrium, które wpływa na równowagę cytokin Th1 i Th2 (wpływ na IL-12)

Układ odpornościowy kobiety ciężarnej

- Kliniczny dowód na zmiany czynno ościowe w układzie odpornościowym to osłabienie objawów niektórych chorób autoimmunologicznych u kobiet ciężarnych (m.in. RZS, SLE)

- Przewaga odpowiedzi humoralnej (Th2) nad komórkową (Th1)

- Aktywacja komórek odporności naturalnej

Aktywność limfocytów T u ciężarnych

- Pośrednia rola progesteronu: indukuje w limfocytach pewne czynniki blokujące ich czynność

- komórki trofoblastu produkują czynniki hamujące aktywność limfocytów T, m.in. cząstka IDO

IDO - enzym katabolizujący tryptofan - a niezbędny do proliferacji limfocytów. Wykazano zwiększenie jego produkcji pod wpływem IFN-gamma

Aktywacja odporności naturalnej

- Zmiany ekspresji molekuł powierzchniowych związanych z aktywacją monocytów i neutrofilów, nasilona generacja RFT i produkcja cytokin (progesteron i estrogeny mogą nasilać produkcję cytokin)

- Jedna z funkcji - fagocytoza komórek i fragmentów komórek pochodzenia płodowego krążących we krwi matki

- Ale: zmniejsza się liczba komórek NK i produkcja przez IFN-gamma

Poronienia nawracające samoistne

- Def.: co najmniej trzecie, następujące po sobie poronienie przed upływem 24 tygodnia ciąży

- Czynnik immunologiczny - może być przyczyną nawet 70% wczesnych utrat ciąży

Immunologiczne przyczyny utrat ciąży

1) Obecność w surowicy kobiet autoprzeciwciał

- Antyfosfolipidowe (APL)

- Przeciwjądrowe

- Przeciwtarczycowe

- Przeciwłożyskowe

Działanie przeciwciał antyfosfolipidowych

- Zaburzają tworzenie się prawidłowego łożyska

- Powodują wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu

- Przedwczesne odklejanie się łożyska

- Przedwczesne pęknięcie błon płodowych

- Działając prozakrzepowo mogą doprowadzić do zakrzepicy żylnej i tętniczej i małopłytkowości

- Zaburzenia przewodnictwa sercowego

2) Zaburzenia odpowiedzi immunologicznej matki na antygeny płodowe

- Zmiana dominującej odpowiedzi typu Th2 na Th1

- Zaburzenie roli progesteronu w immunoregulacji w obrębie styku tkanek matczyno-płodowych

- Brak przeciwciał blokujących lub ich niedobór

Zaburzenie roli progesteronu

- Warunkiem ekspresji receptorów progesteronowych na limfocytach TCD8+ matki jest rozpoznanie antygenów zarodka odziedziczonych po ojcu

- Progesteron stymuluje produkcję PIBF

- Efektem osłabienia działania progesteronu jest osłabienie odpowiedzi Th2 i nasilenie odpowiedzi komórkowej (komórki NK, Tc, pozapalne cytokiny)

- Komórki odpornościowe posiadają receptory dla hormonów, neurotransmiterów i neupeptydów

- Komórki odpornościowe mogą wytwarzać pewne hormony i neuropeptydy

- Cytokiny produkowane przez komórki odpornościowe modulują czynność układu neuroendokrynnego

Komórki układu odpornościowego posiadają receptory dla neuroprzekaźników i neuropeptydów

Noradrenalina:

- Hamuje wytwarzanie IL-2 przez limfocyty T zaś nasila produkcję IL-4, IL-5, IL-10

- Hamuje proliferację limfocytów T w odpowiedzi na miogen

- Hamuje wytwarzanie IL-6 przez makrofagi

Podobnie może działać adrenalina uwalniana do krążenia przez rdzeń nadnerczy

Opioidy (endorfiny, enkeafliny i dynorfiny)

- Met-enkefalina stymuluje proliferację limfocytów T i B oraz uwalnianie cytokin pozapalnych

- Leu-enkefalina stymuluje powstawanie limfocytów Tc

- Limfocyty i makrofagi wydzielają endorfiny w miejscu toczącego się procesu zapalnego - zniesienie stanu pobudzenia bólowego wywołanego przez czynniki pozapalne

Neuropeptydy

- Neuropeptyd Y i peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) nasilają adhezję leukocytów do fibronektyny (składnik ECM) i migrację limfocytów

- Substancja P - działanie przeciwstawne

- Somatostatyna, substancja P, neuropeptyd Y, CGRP mogą wpływać na produkcję cytokin przez limfocyty T i (hipoteza) ukierunkowywać różnicowanie Th0 do Th1 lub Th2

Komórki odpornościowe mogą poprzez wytwarzane cytokiny i inne cynniki zwrotnie regulować aktywność zakończeń nerwowych:

- IL-1, IL-2, IL-6, TNF hamują wydzielanie noradrenaliny

- ACTH, ADh, opioidy również mogą modulować uwalnianie NA

Źródła cytokin w OUN

- Narządy limfatyczne - cytokiny mogą przenikać przez barierę krew-mózg, być przez nią czynnie przenoszone (IL-1, TNF)

- Neurony, strocyty, oligodendrocyty, komórki mikrogleju mogą same wytwarzać cytokiny

- Transmisja przez nerw błędny mający swoje zakończenia w trzewiach: po podaniu zwierzęciu laboratoryjnemu endotoksyny, uwalniana miejscowo IL-1 pobudza ciałka trzyzwojowe przekazujące sygnał do nerwu błędnego i dalej do OUN coindukuje syntezę IL-1 w OUN

Oddziaływanie układ odpornościowy: układ endokrynny

- Komórki odpornościowe posiadają receptory dla hormonów

- Komórki odpornościowe mogą reagować na wszelkie zmiany homeostazy sygnalizowane przez gruczoły wydzielania wewnętrznego

Produkcja hormonów przez komórki odpornościowe

- Z reguły są syntezowane de novo

- Mogą one w sposób auto i parakrynowy regulować czynność komórek odpornościowych - n.p. GH jako autokrynowy czynnik wzrost dla limfocytów czy PRL o podobnym działaniu

Stres:

- Nadmierna reakcja orgazniuzmu na jakiekolwiek obciążenie obejmującą zmiany neurohormonalne

- Czynniki stresogenne: fizyczne (uraz, zakażenie, ból, długotrwały wysiłek) i psychiczne (strach, poczucie zagrożenie, depresja, tragiczne czy nagłe wydarzenia)

- Każdy bodziec stresogenny jest rejestrowany przez układ nerwowy a następnie dociera do układu limbicznego mózgu (m.in. część kory mózgu, struktury podkorowe na czele z ciałem migdałowatym, hipokamp)

- Układ limbiczny ma szczególne znaczenie w wyzwalaniu reakcji stresowych, komunikuje się za pomocą neuroprzekaźników z innymi strukturami mózgu i wyzwala odpowiednią reakcję organizmu.



Wyszukiwarka