WYKŁAD 01 UWARUNKOWANIA GENETYCZNE - NOWOTWORY ZŁOSLIWE NARZĄDU RODNEGO 20.02.06

Zachorowalność na nowotwory wśród kobiet:

1. rak piersi - 30%

2. rak jelita grubego

3. rak jajnika

Epidemiologia z 2001r.

Rak piersi:

Nowe przypadki - 19.500/rok

Zgony - 5.500

Łączne ryzyko rozwoju raka - 10,6%

Przypadki związane z genami BRCA 1 i 2 - 600/rok ( 3%)

Rak jajnika:

Nowe przypadki - 2.500/ rok

Zgony - 1.500

Łączne ryzyko rozwoju raka - 1,5%

Przypadki związane z genami BRCA 1 i 2 - 200/rok (7,5%)

Przypuszczalnie związane z BRCA 1 i 2 ( wysoka penetracja -np.: 70-80 os/ 100 choruje )

1. 600/ rok - 3 % rak piersi

2. 200/ rok - 7,5 % rak jajnika

Nowotwory rodzinne - cechy charakterystyczne :

1. młodszy wiek zachorowania

2. liczne zachorowania wśród krewnych

3. mnogie ogniska neo u tej samej osoby

4. równoczesne guzy w narządach parzystych

5. zachorowanie na 2 lub więcej różne neo u tej samej osoby

Rodzinne dziedziczenie nowotworów rodzinnych :

1. AD heterozygota ( potomstwo na 50% zachoruje)

• mutacja o wysokiej penetracji

• mutacja o niskiej penetracji

• penetracja - stosunek liczby osób chorych do liczby nosicieli mutacji. W zespole predyspozycji = 0,8- 0,9

AR - zespoły chorobowe ( xeroderma pigmentosum)

wieloczynnikowe

Dziedziczna postać raka piersi - rzadsze postacie :

Zespół Li Fraumeni AD CGG- TGG	P 53	Raki piersi, mięsaki, guzy mózgu, białaczka , raki nadnercza
Choroba Cowdena AD	PTEN	Wieloogniskowe zaburzenia śluzowo- skórne, łagodne choroby proliferacyjne , raki tarczycy, raki piersi/ jajnika
Heterozygotyczne nosicielstwo mutacji ATM		Ataksja móżdżkowa

Przykłady genów o niskiej penetracji :

Gen	Heterozygotyczna rola w powstawaniu raka piersi	Ryzyko zachorowania
ATM	Naprawa DNA	Do 2	11 q 22
CYP 1A1	Metabolizm nowotworów/ kancerogenów	Do 2	15 q 22 - 24
CYP 2D6	Metabolizm kancerogenów	Do 2	22 q 13
CYP 2E1	Metabolizm kancerogenów	11,1	10 q 24 - qter
GSTM 1	Metabolizm kancerogenów	1- 2,1	1 p 13
HRAS 1	Protoonkogen	2,1	11 p 15
NAT 2	Metabolizm kancerogenów	1- 4,4	8 p 23 - 21

Czynniki ryzyka zachorowania na raka sutka :

• wiek

• kraj

• rak drugiej piersi

• zmiany niezłośliwe

• wiek menarche

• wiek 1 ciąży

• wiek menopauzy

• anytkoncepcja hormonalna

Względne ryzyko zachorowania na raka sutka w zależności od obciążenia rodzinnego krewnych :

1. nie choruje nikt z krewnych - ryzyko = 1

2. matka / siostra - ryzyko= 13,6

3. babcia / ciotka - ryzyko = 1,5

4. jedna krewna - ryzyko = 1,6

Rak piersi i jajnika :

W ogólnej populacji ryzyko zachorowania kobiety na :

1. raka piersi - 10%

2. raka jajnika - 1,5%

3. ok. 3% raka piersi i 5-10% raka jajnika związane z mutacja BRCA 1 i 2 .

Dziedziczne postacie raka piersi i jajnika :

Zespoły :

1. dziedziczny rak piersi specyficzny narządowo - HBC - ss

2. dziedziczny rak piersi i jajnika ( najczęstszy ) - HBOC - najczęściej!

3. dziedziczny rak jajnika specyficzny narządowo - HOC

Kryteria rozpoznawcze :

Liczba przypadków raka piersi lub jajnika w rodzinie :

1. 3 raki ( diagnoza definitywna)

2. 2 raki ( diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)

3. 1 rak (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem )

1. rak piersi < 40 r.ż

2. rak piersi obustronny, 1 rozpoznany < 50 r.ż

3. rak piersi rdzeniasty lub atypowy rdzeniasty

4. rak piersi i jajnika u tej samej osoby

5. rak piersi u mężczyzn

6. przed 46 r.ż

Dziedziczne postacie raka piersi :

• ok. 80% dziedziczonego raka piersi odpowiada BRCA 1, 2

• geny supresorowe , których produkty białkowe biorą udział w naprawie DNA i regulacji cyklu komórkowego

• utrata funkcji owych genów umożliwia dalszą akumulację mutacji w komórkach somatycznych i w efekcie prowadzi do nowotworzenia

• mutacje w genach BRCA 1 i 2 są dziedziczone w sposób AD

Metody molekularne :

1. PCR

2. obrazowanie elektroforezy na żelu agarowym - kontrole pozytywne `

3. obrazowanie elektroforezy w żelu poliakryloamidowym - widoczne produkty niespecyficzne

Mutacja genu BRCA 1	Mutacja genu BRCA 2
Wzrasta ryzyko zachorowań na raka piersi 80%	Wzrasta ryzyko zachorowań na raka piersi 84%
Wzrasta ryzyko zachorowań na raka jajnika 80%	Wzrasta ryzyko zachorowań na raka jajnika 27%
Wzrost ryzyka zachorowań na raka prostaty	Zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi u mężczyzn (6 - 14%)
Wzrasta ryzyko zachorowań na raka jelita grubego	Zwiększone ryzyko zachorowania na raka prostaty
	Zwiększone ryzyko zachorowania na raki: trzustki, dróg żółciowych

Cechy charakterystyczne klinicznie raka piersi i raka jajnika :

BRCA 1 (+) :

• średni wiek diag. Raka piersi - 42 lata rak piersi, 54lata rak jajnika

• obustronny rak piersi

• szybkie tempo rozrastania - > 90% przypuszczalnie G3

• raki piersi - rdzeniaste, atypowe rdzeniaste lub przewodowe bez wykrywalnej obecności receptorów estrogenowych

BRCA 2 (+)

• wzrost ryzyka raka piersi i jajnika

• średni wiek zachorowania na raka piersi u kobiet wynosi 52 lata

Postępowanie :

Okres premenopauzalny	Prewencja raka piersi	Prewencja raka jajnika
		Mastektomia	Antykoncepcja hormonalna
		Ovariektomia (HTZ do 50 r.ż)	Podwiązanie jajowodów
		Tamoxifen	Ovariektomia (HTZ do 50 r.ż)
	Okres postmenopauzalny	Mastektomia	Ovariektomia
		Tamoxifen + / HTZ
		Raloxifen

Problemy związane z hormonalna antykoncepcją :

• nie ma bezwzględnych p/ wskazań

• uwzględnić :

1. dawka hormonów

2. długość okresu stosowania do 10 lat- wskazana przerwa

3. USG piersi przed/ w/ po antykoncepcji

UWAGA: zmniejsza ryzyko raka jajnika (hamuje owulację), ale zwiększa ryzyko raka piersi

Zalecenia :

1. samobadanie piersi po miesiączce co miesiąc

2. badanie piersi przez lekarza co 0,5 roku od 25 r.ż.

3. USG piersi

4. mammografia

5. badanie ginekologiczne

6. USG narządu rodnego sonda dopochwową

7. oznaczenie poziomu antygenu Ca 125 raz w roku do 35 r.ż

8. względnie p/wskazana jest hormonalna terapia antykoncepcyjna, okołomenopauzalna terapia hormonalna

Rak jelita grubego bez polipowotości HNPCC :

• 15% zachorowań na raka jelita grubego

• Lynch I - zachorowania rodzinne ograniczone do raka jelita grubego ( ryzyko 60%)

• Lynch II - obok raka jelita grubego , wzrost zachorowań na neo złośliwe ( ryzyko 90%) ; gł. Gruczolakoraki trzonu macicy ( około 50%), żołądka, nerki, dróg żółciowych, jelita cienkiego , jajnika, górnych dróg moczowych

• AD

• Geny mutatorowe HNPCC: MSH 1, 2, gen h MGH 2, gen h MLH 1, gen h PMS

Kryterium rozpoznania HNPCC :

• zachorowanie na raka jelita grubego co najmniej 3 członków rodziny ( 1 z nich krewny 1 stopnia dla dwóch pozostałych )

• zachorowanie na raka jelita grubego występuje w co najmniej 2 pokoleniach

• 1 lub więcej raków zdiagnozowancyh przed 50 r.ż

• stwierdza się drugi pierwotny rak jelita grubego lub rak endometrium

Badanie :

• kontrola w genetycznej poradni onkologicznej

• kolonoskopia

• gastroskopia

• USG jamy brzusznej

Kobiety :

• badanie ginekologiczne co 6 m - cy od 25 r.ż

• USG narządów rodnych sondą dopochwową co rok od 30 r.ż

• Antygen Ca 125

Wzrost wiedzy społeczeństwa i aktywny udział środków masowego przekazu

Negatywne wyniki badań molekularnych BRCA - znaczenie :

Badania genów BRCA 1, 2 nie wyklucza podłoża genetycznego raka piersi i jajnika. Ocena rodowodu decyduje o stwierdzeniu podłoża genetycznego. Negatywny wynik może być wynikiem błędu laboratoryjnego.

Sytuacje, gdy negatywny wynik badania ma duże znaczenie - u członka rodziny, w której wykryto mutacje genów BRCA 1 i/ lub 2.

Znaczenie pozytywnych wyników BRCA :

1. konsultacje w poradni genetycznej

2. profilaktyka pierwotna

1. mastektomia

2. ovariektomia

3. chemioprewencja

3. profilaktyka wtórna

1. samobadanie

2. mammografia

3. MRI

4. Antygen Ca 125

5. USG ginekologiczne

Podstawowe zasady poradnictwa genetycznego :

• uszanowanie autonomii chorego - świadoma decyzja

• kompetencje, rzetelna wiedza - bez przymusu osoby udzielającej poradnictwa

• przedstawienie i objaśnienie faktów

• przedstawienie alternatyw i możliwych skutków

• świadome decyzje

• poradnictwo nie dyrektywne - niezależna decyzja

często problemy natury etycznej

Implikacje etyczne badań molekularnych:

1. Obliczanie ryzyka uzyskania szczegółowej informacji:

• ochrona dóbr osobistych

• członkowie nie chcą udzielać informacji

• brak dokumentacji lekarskiej członków

• niechęć do przekazywania informacji o wykrytej mutacji w rodzinie

2. Sprawiedliwy dostęp do badań genetycznych:

każdy powinien mieć bezpłatny dostęp do poradni genetycznej i badań molekularnych

• lekarze nie chcą wydawać skierowań do poradni genetycznej

• złe poradnictwo genetyczne przypadkowych lekarzy powoduje nacisk pacjentów na wykonanie niepotrzebnych badań

• brak informacji kryteriów kwalifikacyjnych na badanie molekularne

3. Ubezpieczenie (koszty):

• tylko niektóre kasy pokrywają koszty

• badania molekularne rodzin wysokiego ryzyka stanowią niewielką część budżetu kas chorych

• koszty pokrywane są z programu Ministerstwa Zdrowia (w wybranych ośrodkach)

• czy mamy prawo wykonywać pełne bad. Molekularne na „życzenia” kobiet?

4. Stygmatyzacja kobiet nosicielek mutacji genów BRCA 1 i 2 :

• brak jest merytorycznej dyskusji

• nieliczne poradnie psychologiczne zajmujące się problemem

• potrzeba podniesienia świadomości społecznej ( program edukacyjny)

• brak regulacji prawnych dotyczących ubezpieczeń na życie (możiwość zachowania wyniku w tajemnicy)

5. Komercjalizacja badań genetycznych :

• brak kontroli ( nieprawidłowe wyniki )

• istnienie nadużycia wskazań do badań

• wyniki korespondencyjne ( wydawanie )

• brak dalszej opieki nad pacjentkami

6. Poradnictwo genetyczne

od 2 lat istnieje specjalizacja z genetyki klinicznej

Profilaktyczna mastektomia - dziedziczna postać raka piersi

• okaleczenie, niemożność usunięcia całego utkania gruczołowego

• wzrost zainteresowania problemem w Polsce

• powinna być rozważana wyłącznie w grupie pacjentek wysokiego ryzyka

• skuteczność stosowania różnych zabiegów chirurgicznych jest kontrowersyjna i ryzyko wystąpienia raka piersi zależy głównie od pozostawienia ilości tkanki gruczołowej

nie stosowane w Polsce:

• cały proces kwalifikacyjny trwa 6 - 12 m - cy

• wielospecjalistyczne konsultacje

• konsultacje psychologiczne

• po zabiegu roczne wielospecjalizacyjne konsultacje do końca życia kobiety

Leczenie hormonalne kobiet nosicielek mutacji genów BRCA 1 i 2:

1. hormonalne :

1. skutki odstawienia hormonów : osteoporoza, choroba wieńcowa, depresja

hormonalne środki antykoncepcyjne zmniejszają ryzyko raka jajnika, nieznacznie podwyższają ryzyko raka piersi

2. ovareiktomia :

1. rak jajnika - po menopauzie

2. rak piersi - przed menopauzę

---