WYKŁAD I

TOKSYKOLOGIA - to nauka o truciznach, zajmuje się ona określeniem dawek ksenobiotyków i dróg wchłaniania, opisem metabolizmu i dróg wydalania. Podaje kliniczne objawy zatrucia oraz metody odtruwania organizmu. Podaje opis mechanizmów działania kilku ksenobiotyków w organizmie człowieka.

WAŻNE !!! Trucizna - każda substancja, która po wchłonięciu się do organizmu powoduje efekt toksyczny doprowadzający do śmierci

RODZAJE DAWEK:

DM - dawka minimalna, najmniejsza dawka trucizny, która po wchłonięciu do organizmu spowoduje pierwszy efekt biologiczny.

DT - dawka trucizny która wywołuje określony efekt organizmu.

DL - dawka letarna - dawka śmiertelna - dawka, która po wchłonięciu do organizmu powoduje śmierć organizmu.

DL₅₀ - to taka dawka trucizny, która po wchłonięciu do organizmu powoduje śmierć u 50% badanej populacji zwierząt.

Wymiarem wszystkich podanych powyżej dawek jest mg/kg. masy ciała ( zwierząt doświadczalnych )1 kg = 1000 g; 1 g = 1000mg; 1mg = μg

Rodzaje zatruć:

• Zatrucie ostre - to takie, w którym nastąpiło wchłonięcie do organizmu dawki zbliżonej do DL₅₀. Powoduje trwałe uszkodzenie tkanek i narządów. Powoduje śmierć. Ten typ zatrucia zdarza się w przemyśle rzadko i ma miejsce np. podczas awarii przemysłowej. Częściej występuje w przypadkach pomyłkowego przyjęcia trucizn lub w celach zabójczych ( samobójstwach ),

• Zatrucie podostre - dawka ksenobiotyku jest zbliżona do DT, objaw mniej gwałtowne a rokowania są .................., nie ma trwałych skutków zatrucia,

• Zatrucie przewlekłe - występuje ono w sytuacji narażenia organizmu ( pracownika ) w dłuższym okresie czasu ( np. całe życie zawodowe ). Kliniczne objawy występują po dłuższym czasie. Ten typ zatrucia ma często miejsce w tzw. zatruciach przemysłowych.

• Tzw. odlegle efekty toksycznego zatrucia - w tym przypadku obraz kliniczny zatrucia manifestuje się po dłuższym okresie czasu od momentu narażenia ( np. chwilowego ). Wywołują je substancje rakotwórcze, mutagenne, embriotoksyczne i peratogenne.

Dawka - ilość trucizny która wywołuje określony efekt.

Substancje toksyczne podzielono umownie na 5 klas toksyczności.

Kryterium podziału na te klasy jest DL₅₀

Klasa toksyczności	DL50 [mg/kg.mc]	Rodzaj substancji	wykaz
I	1 ÷ 50	silna trucizna	A
II	51 ÷ 150	trucizna
III	151 ÷ 500	substancja szkodliwa		B
IV	501 ÷ 5000	substancja szkodliwa
V	> 5000	substancja praktycznie nieszkodliwa	-

WAŻNE !!!

Czynniki mające wpływ na wielkość efektu toksycznego

• wielkość wchłanianej dawki

• rodzaj trucizny

• drogi wchłaniania ( narażenia ) trucizn:

• pokarmowa ( droga najdłuższa - późna reakcja, rozcieńczenie ksenobiotyku ),

• dermalna ( poprzez skórę ),

• inhalacyjna ( oddychanie, błony śluzowe ),

• czas narażenia na działania ( wraz ze wzrostem czasu zwiększa się narażenie ),

• osobnicze właściwości narażonego człowieka ( od przebytych chorób np. wątroby ),

• stan zdrowia ( aktualny oraz przebyte choroby ),

• wiek ( niemowlęcy i starczy jest mniej odporny na toksyczne działania substancji szkodliwych ),

• płeć

• masa ciała

• higiena życia,

• nałogi.

Czynniki zewnętrzne:

• temperatura,

• wilgotność.

Właściwości fizyko - chemiczne mające wpływ na toksyczność substancji:

1. Fizyczne:

• rozpuszczalność:

• substancje rozpuszczane w wodzie - po wchłonięciu się do organizmu dystrybuują do tkanek bogatych w wodę np. wątroba, nerki, krew,

• substancje rozpuszczane w tłuszczach - po wchłonięciu się docierają do narządów i tkanek bogatych w te związki np. tkanka nerwowa,

Rozpuszczalność warunkuje dystrybucję trucizny w organizmie.

• lotność substancji - im substancja łatwiej lotna tym bardziej toksyczna (większe narażenie pracownika w środowisku pracy ).

2. Chemiczne:

• budowa chemiczna związku,

• izomeria:

• nieoptyczna - położeniowa:

• para - najbardziej toksyczna,

• meta - średnio toksyczna,

• orto - najmniej toksyczna,

• łańcuchowa:

• łańcuchy proste,

• łańcuchy rozgałęzione - bardzo toksyczne,

• optyczna:

• lewoskrętna,

• prawoskrętna.

Substancje optyczne czynne mają zdolności skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego w lewo lub prawo.

Lewoskrętne są bardziej toksyczne od prawoskrętnych.

WYKŁAD II

Interakcje toksykologiczne

Interakcje to wzajemne oddziaływanie między sobą 2 lub więcej czynników na organizm człowieka, w wyniku którego zachodzi wzajemna modyfikacja tego działania.

Wyróżniamy 2 zasady - 2 typy interakcji:

• synergizm - w wyniku oddziaływania 2 lub więcej czynników na organizm człowieka następuje wzajemne nasilenie tego działania,

wyróżniamy dwa typy synergizmu:

• synergizm addytywny - w tym przypadku efekt końcowy jest sumą efektów oddziaływujących między sobą w organizmie człowieka,

• synergizm hiperaddytywny - w tym przypadku końcowy efekt jest o wiele większy niż wynikałoby to, ze zwykłego sumowania efektów.

• antagonizm - w tym przypadku oddziałowują na organizm człowieka czynniki wzajemnie osłabiają to oddziaływanie toksycznego,

wyróżniamy 4 zasadnicze typy antagonizmów:

• chemiczny - w tym przypadku, w wyniku reakcji chemicznych jakie zachodzą w organizmie człowieka pomiędzy ksenobiotykami powstają mniej toksyczny - mechanizm ten często jest wykorzystywany w odtruwaniu organizmu,

• receptorowy - w tym przypadku oddziałowują w organizmie ksenobiotyki ( czynniki szkodliwe ). Konkurują między sobą o ten sam receptor, czego efektem jest osłabienie ich działania toksycznego,

• funkcjonalny - w tym przypadku czynniki szkodliwe oddziaływają na te samą funkcję organizmu lecz w przeciwnych kierunkach np. jeden działa depresyjnie a drugi pobudza OUN (ośrodek układu nerwowego)

• dystrybucyjny - w tym przypadku oddziaływujące miedzy sobą czynniki szkodliwe w organizmie człowieka wzajemnie modyfikują swą dystrybucję, czego rezultatem może być mniejsza siła działania.

Szybkość wchłaniana do organizmu

Wnikanie trucizny do organizmu odbywa się na drodze mikrodyfuzji, którą opisuje Prawo FICKA. Prawo to mówi, że szybkość dyfuzji jest wprost proporcjonalna do gradientu stężeń.

V ~ ∆C =K ( C₁ - C₂ )

V - szybkość dyfuzji K - współczynnik proporcjonalności, ∆C - różnica stężeń

Jak widać ze wzoru: im większa różnica stężeń tym szybsze wnikanie.

TOKSYKOLOGIA SZCZEGÓŁOWA

W tym zakresie będą omówione działania toksyczne na organizm człowieka następujące grupy substancji chemicznych:

1. gazy techniczne,

2. rozpuszczalniki przemysłowe,

3. wybrane metale ciężkie,

4. pyły przemysłowe,

5. pestycydy,

6. dioksyny,

7. wybrane zagadnienia z toksykologii środków uzależniających.

GAZY TECHNICZNE

Ze względu na mechanizm toksycznego działania tych gazów, gazy dzielimy na 3 grupy:

1. „duszące” fizycznie - zaliczamy przede wszystkim:

• H - wodór,

• CH₂ - metan,

• N₂ - azot,

• gazy szlachetne.

Mechanizm duszącego działania tych gazów polega na zmniejszeniu % udziału O ( tlenu ) w powietrzu wdychanym, czego skutkiem jest deficyt tlenowy w organizmie. Ma to miejsce przy stosunkowo dużych stężeniach tych gazów w powietrzu. Często są one przyczyną eksplozji. Metan i wodór są palne. Wodór jest niebezpieczny - równomiernie wypełnia powierzchnie.

2. „duszące” chemicznie -

• CO - tlenek węgla,

• HCN - cyjanowodór,

• H₂S - siarkowodór.

Mechanizm działania duszącego tych gazów opiera się na reakcjach biochemicznych jakie zachodzą w organizmie, w sytuacji narażenia

3. drażniące:

• N_xO_y - tlenki azotu,

• S_xO_y - tlenki siarki,

• Cl₂ - chlor,

• NH₃ - amoniak.

Ad.2. TLENEK WĘGLA CO - to bezbarwny gaz, bez zapachu, nieco lżejszy od powietrza, gaz palny, nie rozpuszczalny w wodzie, jest silną trucizną dla człowieka. Narażenie na ten gaz występuje wszędzie tam, gdzie mamy doczynienia ze spalaniem przy niedostatecznym dopływie tlenu.

Tlenek węgla ma około 200 razy większe powinowactwo do Hb niż tlen. Hemoglobina ( Hb ) w organizmie człowieka, w pęcherzykach płucnych łączą się z O ( tlenem ) dając oksyhemoglobinę ( HbO₂ ), a ta transportuje O ( tlen ) układem naczyń krwionośnych do poszczególnych tkanek i narządów. Pozbawiona O ( tlenu ) Hb ( hemoglobina ) wraca do płuc ( pęcherzyków płucnych ) poprzez serce

Hb + O₂ HbO₂ Hb+ O₂

W przypadku pojawienia się CO w powietrzu oddechowym Hb łączy się szybko w HbCO. Ta niema zdolności przenoszenia O ( tlenu ), a jej dysocjacja trwa około 4 godzin.

Hb + CO HbCO Hb - CO

Stan ten wywołuje głęboki deficyt tlenowy ( O ), dodatkowo pogłębiany mniejszą dysocjację HbO₂ oraz spadkiem aktywności enzymów oksydacyjno - redukcyjnych.

W stanie fizjologicznym we krwi znajduje się od 1 - 15 % HbCO - w zależności od stylu życia ( zanieczyszczone środowisko, palenie tytoniu ) podwyższają tę zawartość. Kliniczne objawy zatrucia tym gazem manifestuje się przy stężeniach około 20% HbCO i są to: głęboki częsty oddech, zaczerwienie twarzy, tendencja do pocenia się, niezdolność do wysiłku fizycznego, uciskowy ból głowy w okolicy skroni.

W miarę zwiększania się % HbCO objawy te nasilają się a dodatkowo dołączają się objawy wywołane z niedotlenieniem mózgu:

zaburzenia widzenia, zaburzenia słuchu, zaburzenia koncentracji, ospałość, obojętność.

Na poziomie 40 - 50% HbCO - następuje początek zapaści, oddech krótki, płytki, tętno ledwo wyczuwalne.

Osoba zatruta ma powłoki sino - wiśniowe, co spowodowane jest kolorem HbCO.

W przypadku gdy osoba jest jeszcze przytomna podajemy do picia letnie - osłodzone płyny. Zabezpieczamy przed utratą ciepła i wzywamy pogotowie. Przyjmuje się że powyżej 70% następuje śmierć.

Ratowanie zatrutego polega tleno terapii w komorze hiperbarycznej. Zatruty oddycha mieszaniną 98% O₂ i 2%-ego CO₂ pod ciśnieniem 2 atm. Terapia ta skraca czas dysocjacji HbCO do Hb i CO z 4 godzin do pół godziny. Ostre zatrucie powodują trwałe uszkodzenie OUN.

CYJANOWODÓR HCN - jest to gaz bezbarwny, zapach gorzkich migdałów, jest gazem palnym, słabo rozpuszczalnym w wodzie. Jest bardzo silną trucizna dla organizmu człowieka. 50 mg tego gazu powoduje natychmiastową śmierć zatrutego. Mechanizm toksycznego HCN - bardzo dynamicznie powoduje spadek aktywności enzymów oddechowych na poziomie komórkowym.

Rezultatem tego jest bardzo szybko postępujący deficyt tlenowy w organizmie - HbO₂ nie rozpada się na tlen i Hb gdyż O nie jest zużywany. Dawką śmiertelną dla człowieka to 50 mg, co odpowiada około 50 ml tego gazu.

Zatrutego ratujemy poprzez natychmiastową izolację z zatrutej atmosfery, jak najszybciej podanie drogą wziewną azotynu amylu.

Związek ten wywołuje z Hb - Met Hb ( kolor brunatno - czerwony ). Ta wprawdzie nie ma zdolności do przewozu O, ale bardzo szybko wiąże jony cyjankowe tworząc cyjanometHb (MetHbCN). Mechanizm ten nie dopuszcza do inhibicji ( spadku aktywności ) enzymów oddechowych. Narażenie na cyjanowodór ma miejsce w zakładach chemicznych, metalurgicznych oraz laboratoriach.

SIARKOWODÓR H₂S - gaz bezbarwny, palny, słabo rozpuszczalny w wodzie, ma zapach zgniłych jaj. Narażenie na H₂S ma miejsce w zakładach przetwórstwa ród siarczkowych, w procesach fermentacji przy nie dostatecznym dopływie tlenu ( studzienki kanalizacyjne, szamba, niedotlenione zbiorniki wodne ). Mechanizm działania polega na łączeniu się siarkowodoru z białkami i enzymami komórek. Jest to trucizna protoplazmatyczna.

UWAGA! Zmysł powonienia człowieka akomoduje się do tego zapachu. Dawka śmiertelna - 150 mg.

WYKŁAD III

Ad.3. Gazy drażniące - tlenki azotu - NxOy, tlenki siarki - SxOy, chlor - CL₂

Mechanizm drażniącego działania drażniącego gazów polega na reakcji chemicznej z wodą zawartą w błonie śluzowej przewodu oddechowego w wyniku, której powstają substancje ( kwasy lub zasady ) działające żrąco na tę błonę.

Objawy kliniczne:

1. silny kaszel,

2. obrzęk górnych dróg oddechowych,

3. krwioplucie,

4. trudność w oddychaniu,

5. prowadząca w stanach ostrych do śmierci.

Praktycznie nie ma odtrutki. W ostrych zatruciach dochodzi do perforacji błony śluzowej przewodu oddechowego. Zatruciu towarzyszy silny ból górnych dróg oddechowych.

TLENKI AZOTU - NxOy - do tej grupy zaliczamy następujące związki chemiczne:

• NO - tlenek azotu 2,

• NO₂ - ditlenek,

• N₂O₃ - tlenek azotu 3,

• N₂O₄ - czterotlenekdiazotu

Są to gazy rozpuszczalne w wodzie ( oprócz pierwszego ). Tworzą z nią kwas azotowy 3 np. H₂O + N₂O₃ 2 HNO₂.

N₂O₄ - ma kolor brunatny, pozostałe bezbarwne.

W zatruciu tymi gazami wyróżniamy 2 etapy. I etap, w błonie śluzowej przewodu pokarmowego powstaje kwas azotowy 3, powoduje silne podrażnienia, obrzęk i perforację błony śluzowej. Prowadzi to do trudnego oddychania. Po godzinie do 2 dochodzi do II etapu, powiększa się deficyt tlenowy organu. W etapie tym wytworzony kwas azotowy 3 reaguje z jonami sodowymi i potasowymi tworząc azotyny (np.HNO₂ + K⁺ KNO₂ + H⁺ ). Powstałe azotyny reagują z Hb tworząc MetHb (methemoglobina)

NaNO₂ + Hb Met Hb + Na⁺ . Wytworzone MetHb jest substancją nie mającą zdolności do łączenia się z O i jego dystrybucji w organizmie. I to właśnie ten proces pogłębia deficyt O ( tlenowy ). MetHb to Hb, w której atom Fe ( żelaza ) inkorporowany ( wbudowany ) w pierścieniach parafinowanych jest na +3 stopniu utlenienia ( w Hb na +2 ). MetHb ma kolor brunatno - czerwony do brunatno - pomarańczowego, w zależności od pH krwi. Organizm, we krwi, którego jest stosunkowo dużo MetHb ma charakterystyczny brunatno - siny kolor powłok skórnych. W stanie fizjologicznym normalnym, w organizmie człowieka znajduje się ok. 1% MetHb, a w wieku niemowlęcym i starczym, w wyniku nie dostatecznej aktywności właściwych enzymów, znajduje się ok. 2% MetHb. Tlenek azotu ma bardzo nieprzyjemny zapach.

TLENKI SIARKI - SxOy -

Ditlenek siarki SO₂ - bezbarwny, palny gaz, rozpuszcza się w wodzie, ma ostry, przenikliwy zapach.

Narażenie na ten gaz występuje w: zakładach przerobu ród siarkowych, fabrykach kwasu siarkowego.

W przypadku narażenia na ten gaz w przewodzie oddechowym, w śluzówce tworzy się kwas siarkowy 4, w myśl reakcji SO₂ + H₂O H₂SO₄, który to wywołuje objawy bardzo podobne jak w I etapie u wcześniejszych gazów.

Tritlenek siarki - SO₃ - tworzy SO₃ + H₂O H₂SO₄ Objawy kliniczne są podobne do poprzedniego ale bardziej gwałtowne. Narażenie na ten gaz występuje w fabryce kwasu siarkowego i przemyśle chemicznym. Kolor bezbarwny , dobrze rozpuszczalny w wodzie, palny, ostry przenikliwy zapach. Roztwór trójtlenku siarki w stężonym kwasie siarkowym to OLEUM.

Chlor - Cl₂ - jest to żółto - zielony gaz, rozpuszczalny w wodzie, działa silnie utleniająco. Zapach nieprzyjemny. Przy narażeniu drogą oddechową powoduje bardzo silne poparzenia górnych dróg oddechowych. Objawy jak poprzednie ( I etap ). Kliniczny obraz zatrucia jest bardzo gwałtowny i najczęściej kończy się śmiercią.

Amoniak - NH₃ - bezbarwny gaz, o ostrej woni, doskonale rozpuszczalny w wodzie. W 1 objętości wody rozpuszcza się w 600 objętości Amoniaku ( woda amoniakalna ). Mechanizm działania toksycznego jest identyczna jak w poprzednich przypadkach ( I etap ). Czynnikiem drażniącym jest stosunkowo silna zasada dwutlenku amonu jaki powstaje podczas narażenia NH₃ + H₂O NH₄OH

Ponadto amoniak działa silnie na spojówkę oka. Zastosowanie ( narażenie ) w zakładach azotowych oraz w chłodniach przemysłowych.

ROZPUSZCZALNIKI TECHNICZNE

ROZPUSZCZALNIK - to substancja mająca zdolność do rozpuszczania określonych substancji. Najczęściej rozpuszczalnikiem są ciecze, łatwo lotne, palne, o stosunkowo niskiej temperaturze wrzenia, o charakterystycznym , czasem przyjemnym zapachu.

Działają neurotoksycznie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Mogą się wchłaniać do organizmu wszystkimi drogami.

Rozpuszczalniki techniczne możemy podzielić na dwie grupy:

1. rozpuszczalne w wodzie ( palne ) - m.in. metanol (alkohol metylowy), etanol (alkohol etylowy), glikol etylenowy.

2. rozpuszczalne w tłuszczach, a rozpuszczalne w tłuszczach i lipidach - m. in. benzen, toluen, aceton, eter dietylowy, disiarczek węgla.

METANOL - CH₃OH - jest to bezbarwna ciecz, rozpuszczalna w wodzie w każdym stosunku, ciecz łatwo palna ( błękitny płomień ), o ostrym piekącym smaku i zapachu bardzo podobnym do spirytusu. Ciecz łatwo lotna, temperatura wrzenia ok. 65°C.

Wchłania się do organizmu drogą pokarmową. Właściwości organoleptyczne tej cieczy są bardzo podobne do alkoholu etylowego.

Metanol jest silną trucizną dla człowieka. Dawka śmiertelna to ok. 50 cm³ ( 50 ml ). Metanol po wchłonięciu się do organizmu drogą pokarmową działa narkotycznie na OUN powodując stan upojenia alkoholowego.

Następnie ulega metabolizmowi zgodnie z reakcją





enzym dehydregonaza O O






CH₃OH H - C H - C CO₂ + H₂O

50 ml ADL aldehyt mrówkowy O ADH kwas mrówkowy OH

Utworzony aldehyd mrówkowy jest kumulowany w nerwie wzrokowym, prowadząc do jego uszkodzenia ( ślepota ), a wytworzony kwas mrówkowy, jako silny karboksylowy kwas organiczny uszkadza nieodwracalnie wątrobę.

Spożycie 50 cm³ ( 50 ml ) tego alkoholu prowadzi do śmierci. Odtrutką ( ale odpowiednio wcześnie podana ) jest w tym przypadku etanol, który na zasadzie antagonizmu receptorowego hamuje przemianę metanolu do toksycznych metabolitów.

ETANOL - C₂H₅OH - bezbarwna ciecz o swoistym smaku i zapachu, miesza się z woda w każdym stosunku, ciecz palna ( niebieski płomień ). Temperatura wrzenia ok. 78,3°C. Podobnie jak metanol wnika do organizmu przez przewód pokarmowy, działa narkotycznie na OUN, wywołuje upojenie alkoholowe. Alkohol ten podobnie jak metanol ulega przemianie metabolicznej, przy udziale dendrogenaz zgodnie ze schematem:





endrogenaza aldehydowa O O






C₂H₅OH CH₃ - C CH₃ - C CO₂ + H₂O

500 ml ADL O ADH OH

szybkość tej przemiany jest około 4 razy szybsza niż poprzednia, nie daje się stwierdzić obecności aldehydu octowego w organizmie człowieka gdyż natychmiast metabolizowany do kwasu octowego, a ten jak w poprzednim przypadku Grepsa do CO₂ i H₂O.

Przyjęto, że dawką śmiertelną dla dorosłego człowieka jest to około 500 ml 100% alkoholu.

W przypadku nadużywania alkoholu etylowego następuje uzależnienie fizyczne i psychiczne - NAŁÓG - choroba alkoholowa. .

1

---