• Wykład 16.11.2010

• Ptak W. Podstawy Immunologii. 2010. PWN (obowiązkowy podręcznik)

• Tkanka limfatyczna związana ze ścianą jelit stanowi największe skupisko limfocytów w organizmie.

Utkania limfatyczne przewodu pokarmowego:

W ścianie jelit występują:

• limfocyty środnabłonkowe

• limfocyty T pomocnicze (Th)

• komórki M biorące udział w transporcie makrocząsteczek (antygenów) ze światła jelita do tkanki limfatycznej znajdującej się pod nabłonkiem

Narządy obwodowe:

• Migdałki

• Wyrostek robaczkowy

• Węzły chłonne

• Kępki Payera(grudki chłonne)

Tkanka limfatyczna układu pokarmowego jest usytuowana wzdłuż całej długości przewodu pokarmowego i obejmuje między innymi: migdałki podniebienne, podstawy języka, ....**

Ponadto warstwa podśluzówkowa całego przewodu pokarmowego nacieczona jest małymi, pojedynczymi lub tworzącymi drobne skupienia, limfocytami.

Tkanka limfatyczna jelita styka się nieustannie z szeroką gamą przenikających do organizmu obcych antygenów.

Antygen

• cząsteczka (już od 10 aminokwasów), która stymuluje układ odpornościowy do odpowiedzi

• makrocząsteczka zdolna do wywołania odpowiedzi immunologicznej dzięki obecności fragmentu białkowego

Prezentacja antygenu

<rysunek>

antygeny są prezentowane przez komórki dendrytyczne

Posiada z dolność do:

• łączenia się z immunoglobulinami

• (wolnymi i tworzącymi receptory na limfocytach B)

• łączenia się z receptorami limfocytów T

• Antygen może mieć kilka rożnych lub tych samych epitopów (determinant antygenowy)

• Ilość determinant świadczy o wartościowości antygenu

Hapteny

• Proste związki chemiczne bezbiałkowe (np. glukoza, trinitrofenol), które mogą wiązać się z immunoglobulinami po połączeniu z nośnikiem (adjuwantem = białkiem)

Limfocyty T

Komunikat o antygenie przekazuje informację dalej, uruchamiając sieć powiązań

Typy odpowiedzi immunologicznej:

<rysunek> Antygen-> (cytokiny, makrofag, kom. docelowa, wytwarzanie przeciwciał, kooperacja, komórki efektorowe)

Szpik kostny

• Jest głównym narządem krwiotwórczym

• gąbczasta, siatkowata substancja wypełnia przede wszystkim wnętrza dużych kości

• W okresie życia płodowego i u niemowląt, szpik ten znajduje się prawie we wszystkich kościach. W miarę dojrzewania szpik czerwony ustępuje i przekształca się w szpik żółty składający się głównie z komórek tłuszczowych i tkanki łącznej. U zdrowych, dorosłych ludzi występowanie szpiku czerwonego ograniczone jest do główek kości długich, obręczy kończyn dolnych (miednicy) i górnych (mostka).

Hematopoeza

<rysunek>

• różnicowanie w limfocyty T i B

• różnicowanie w granulocyty płytki krwi i erytrocyty

Reakcja obronna

Odpowiedz immunologiczna przejawia się reakcją na antygen i może mieć charakter:

• typu humoralnego

• typu komórkowego

• tolerancji immunologicznej

Limfocyty T

• Odpowiedzialne za odporność komórkową. Atakują i niszczą komórki nowotworowe i komórki zainfekowane wirusami

• regulują również odpowiedź komórek typu B dając im sygnał do rozpoczęcia procesu dojrzewania i produkcji przeciwciał

Limfocyty T

• Limfocyty pomocnicze

• Limfocyty supresorowe

• Limfocyty cytotoksyczne

• Limfocyty NK (naturalne

• pomocnicze

Limfocyty T- pomocnicze (Th)

• Wspomagają odpowiedź immunologiczną przez wydzielanie cytokin

Erytrocyty

• Poprzez receptor dla dopełniacza (grupy białek surowic) wiążą kompleksy immunologiczne i uczestniczą w ich usuwaniu.

• „Normalna” liczba erytrocytów liczona w mikrolitrze krwi waha się w zależności od wieku i płci

• Dla mężczyzn- 4,5-6 milionów w mikrolitrze

• Kobiety -4,2-5,4 milionów w mikrolitrze, a dzieci 4,6-4,8

• pula erytropoetyczna w szpiku wynosi 1010 komórek na kg masy ciała

• w prawidłowych warunkach powstaje ok.2,5*1011 krwinek czerwonych na dobę

Leukocyty

4-8tys. powyżej 10tys zagrożenie stanem zapalnym

Obniżona ich liczba- leukopenia(<3tys) może wskazywać na infekcję wirusową lub reakcję toksyczną.

Komórki dendrytyczne

• Komórki dendrytyczne są jednym z rodzajów komórek „prezentujących” antygen limfocytom, sprawiając, że staje się on dla limfocytów „atrakcyjny”

• Mają one zdolność do rozpoznawania antygenów bakteryjnych, wirusowych i nowotworowych.

• Niewielka populacja komórek odgrywająca kluczową rolę w inicjacji i fazie efektorowej odpowiedzi immunologicznej

• mają zdolności fagocytujące

• różne tkankowo-swoiste subopulacje: skóra-komórki Langerhansa, płuca - pneumocyty II rzędu, mózg - astrocyty, wątroba - komórki Browicza-Kupfera , kości-osteoklasty powierzchni płaskich

Komórki dendrytyczne prezentują antygeny.

Makrofagi (monocyty)

• pierwsza odkryta linia komórek fagocytujących

• pochodzą ze szpiku kostne, recyrkulują, a następnie osiadają w narządach

• uwalniają radiatory zapalenia i cytokin,

• makrofagi w tkankach sprzątają resztki antygenu

• Makrofagi pokazują resztki antygenów limfocytom T

Komórki dendrytyczne można sztucznie połączyć z antygenami nowotworowymi i w ten sposób podwyższyć zdolność limfocytów T do niszczenia nowotworów.

Granulocyt obojętnochłonny - neutrofil

(rysunek)

• zdolne do fagocytozy i chemotaksji (szybkie dotarcie do miejsca zapalenia i unieszkodliwienie patogennego czynnika)

• mają zdolność zabijania wewnątrzkomórkowego w dwóch systemach : w tlenowym i beztlenowym

• są powiązane z cytokinami

Eozynofile

• Zdolne do fagocytozy i zabijania niektórych pasożytów przy udziale przeciwciał

Limfocyty B

• Produkują przeciwciała

Przeciwciała - immunoglobuliny

• specyficzne białka z frakcji globulin skierowane przeciw antygenom

• złożone z polipeptydowych łańcuchów, utworzonych przez długie cząsteczki aminokwasów

• produkowane przede wszystkim przez komórki plazmatyczne, będące efektorowo zmienionymi limfocytami B dojrzewającymi w szpiku.

• mieszczą się w 5 klasach

• najwięcej mamy immunoglobulin klasy IgG (broni nas przed zakażeniami bakteryjnymi, wirusowymi od najwcześniejszych momentów życia. Ta grupa jako jedyna przechodzi przez łożysko)

• immunoglobulina IgA - wydzielana przez gruczoł sutkowy, podawana w mleku, ochrania układ oddechowy i pokarmowy. ma zdolność przylegania do śluzówki tych układów i chroni przed antygenami, patogenami które przechodzą do tych układów.

• IgM - największa, 5 miejsc wiązań antygenu, kiedy atakuje nas wirus, bakteria, grzyb, pasożyt - uczestniczy w pierwszej odpowiedzi. bardzo aktywna.

• IgE - występuje najmniej licznie u osób zdrowych. U osób ze zmienionym genotypem występuje podwyższony poziom immunoglobuliny IgE (np. alergicy)

• IgD - współdziała z IgM i IgA; najmniej określona swoim działaniem do tej pory.

Immunoglobulina G

• stanowi 70-75% całkowitej puli immunoglobulin. Występuje w 4 podklasach:

• IgG1(najwięcej), IgG2, IgG3, IgG4(4%)-ważna przy alergiach dorosłych

• jest głównym przeciwciałem odpowiedzi wtórnej o działaniu antytoksycznym

-

Immunoglobulina M

• Masa cząsteczkowa 970 000

• Stanowi 10% wszystkich immunoglobulin

• Jest tzw. „wczesnym przeciwciałem” w odpowiedzi na zakażenia mikroorganizmami

• jednostki tradycyjne 60-170 mg/dl

• Jednostka układu SI 0,6-1,7 g/l

Immunoglobulina A

• C. cz. 160 000

• 80% występuje jako monomer w surowicy, pozostałe 20% stanowi dimer sIgA

• Występuje w ślinie, mleku, w wydzielinach oskrzeli i układu moczowo-płciowego

Immunoglobulina D

• M.cz. 184 000

• Stanowi 1% wszystkich immunoglobulin

• W dużych ilościach występuje na powierzchni limfocytów T

Immunoglobulina E

• Okres półtrwania 2-3dni

• C.cz.188 x 10³

• Lokalizuje się głównie na powierzchni bazofili i komórek tucznych

• odgrywa dużą rolę w mechanizmach odpowiedzi humoralnej skierowanej przeciw pasożytom i alergenom

• W surowicy osób dorosłych poniżej 150 IU / ml

Immunomodulacja

Zmieniający się układ odpornościowy, spowodowany przez czynniki, które go aktywują albo znoszą jego funkcję.

Do analizy w domu - HEMATOPOEZA

Cykl życiowy komórki, od podziału do podziału = CYKL KOMÓRKOWY

Trwa on, w zależności od typu komórki, od kilku do około 20 godzin.

Zygoty zwierząt posiadają zdolność szybkich podziałów, mniej więcej co godzinę.

Na cykl komórkowy składają się: podział komórki (kariokineza i cytokineza) oraz okres międzypodziałowy - interfaza(faza G1, S i G2)

Cykl komórkowy

• Faza G₀ - faza specjalizacji komórki, komórka najczęściej traci zdolność do dalszych podziałów

• faza S - faza syntezy DNA, replikacji informacji genetycznej przed kolejnym podziałem; jedynymi syntetyzowanymi białkami są histony

• Faza G₂ - faza intensywnej syntezy białek, białek, które będą potrzebne do kolejnego podziału komórki

• Faza M - faza podziału komórki, podziału jądra komórkowego (kariokinezy) i cytoplazmy(cytokinezy)

• Faza G₁ - faza odbudowy komórki po podziale, następuje intensywna synteza białek, pomnożenie fosfolipidów błonowych, komórka odzyskuje objętość sprzed podziału, pod koniec tej fazy jest „podejmowana decyzja” o tym czy komórka będzie dalej się dzielić (faza S) czy specjalizować się (faza G₀)

Cykl komórkowy

• komórki nie dzielące się opuszczają cykl komórkowy i wchodzą w fazę G₀

• niektóre komórki mogą wrócić z fazy G₀ do cyklu komórkowego i odzyskać zdolność do podziałów

Mitoza

• Mitoza zachodzi w komórkach somatycznych. Jest procesem ciągłym, w którym jeden etap przechodzi niepostrzeżenie w następny.

• Cztery stadia (fazy) mitozy:

• Profaza - zanika błona jądrowa; chromatyna grupuje się - powstają upostaciowane twory, tzw. chromosomy;

• Metafaza - centromery(przewężenia) ustawiają się w płaszczyźnie równika

• Anafaza - zawiązują się wiązania kariokinetyczne, które odciągają połowy chromosomów do biegunów

• Telofaza - luźna chromatyna, grupująca się na biegunach

Cytokineza

• Cytokineza, czyli podział cytoplazmy, którego efektem jest powstanie dwóch komórek potomnych; rozpoczyna się w telofazie

• Cytokineza w komórkach zwierzęcych rozpoczyna się od utworzenia bruzdy w rejonie równika

• Bruzda, utworzona przez pierścień mikrofilamentów, stopniowo pogłębia się, aż w końcu dzieli cytoplazmę całkowicie, tak że powstają dwie komórki potomne - każda z odrębnym jądrem komórkowym.

Mitoza

• Każde jądro po podziale otrzymuje takie same chromosomy, jakie występowały w komórce rodzicielskiej, w takiej samie liczbie

• Każda komórka organizmu wielokomórkowego (pominąwszy szczególne przypadki) ma taki sam zestaw chromosomów i identyczny zestaw genów.

• Podział charakterystyczny dla komórek somatycznych

• powstają komórki identyczne pod względem informacji genetycznej

• w procesie rozmnażania powstają identyczne komórki jakie były wcześniej ( diploidalne- diploidalne)

• prowadzi do nieustannego wzrostu i regeneracji komórki

Zaburzenia regulacji cyklu komórkowego są jedną z przyczyn powstawania wielu chorób, w tym nowotworów

• Komórka jest nieustannie narażona na czynniki środowiskowe uszkadzające DNA i hamujące replikację RNA

• Mechanizmem obronnym jest bardzo skomplikowana sieć dróg sygnalizacyjnych, zapewniająca skoordynowane uruchomienie procesów naprawy DNA i zatrzymanie przechodzenia komórki przez cykl komórkowy. Zapobiega to powieleniu uszkodzeń w procesie replikacji a także przekazaniu uszkodzeń komórkom potomnym. (Jednym z mechanizmów jest lapoktoza?)

Nowotwory

W przypadku komórek nowotworowych dochodzi do zaburzenia naturalnego tego cyklu rozwojowego. Komórki te dzielą się i rosną w sposób niekontrolowany i nie ulegają różnicowaniu lub też ulegają nieprawidłowemu różnicowaniu.

Regulacja cyklu komórkowego

H.Hartwell( i 2 panów) dostało nagrodę nobla za odkrycie klasy genów odpowiedzialnych za regulację cyklu komórkowego.

Geny regulujące cykl komórkowy (do opracowania)

• Rolę czynnik rozpoczynającego cykl komórkowy pełni produkt genu cdc28 który inicjuje przejście komórki z fazy G1 do fazy S

• Badania przeprowadzone przez Hartwell'a wprowadzają pojęcie punktu restrykcyjnego, postawił on też hipotezę, że w przypadku gdy mamy do czynienia z uszkodzonym DNA, proces podziału zatrzymuje się w punkcie restrykcyjnym, aby umożliwić komórce naprawę błędów przed zakończeniem podziału.

• Paul M. Nurse (..) został wyróżniony za odkrycie i sklonowanie białka CDK1 (cyclin dependent kinase)

• Zidentyfikował gen cdc2, a następnie opisał rolę, jaką produkt tego genu odgrywa w procesie regulacji cyklu komórkowego, wyizolował z komórek ludzkich odpowiednik genu cdc2 oraz kodowane przez niego białko 0 CDK1. Następnie udowodnił, że białko to wykazuje aktywność kinazy białkowej, czyli posiada zdolność do fosfotylacji...**

• Timothy Hunt odkrycie cyklin-rodziny białek wytwarzanych w każdej fazie cyklu komórkowego

• poziom i stężenie cyklin wiąże się z określoną fazą cyklu

Uszkodzenia komórkowego DNA włączają łańcuch reakcji, który prowadzi do wzrostu syntezy markera rozpoznawanego przez układ odpornościowy. W układzie odpornościowym istnieje wiele mechanizmów umożliwiających identyfikację komórek rakowych.

W momencie rozpoznania uszkodzonego mat gen cykl komórkowy jest zatrzymywany, aby dać czas komórce na naprawę DNA. Jeżeli jednak uszkodzenia są zbyt poważne, aby komórka mogła je naprawić sama, może ona ulec samobójczej śmierci, zwanej apoptozą.

Japońscy naukowcy odkryli, że jeden z genów uruchamianych przez p53 koduje enzym wytwarzający nowe nukleotydy, potrzebne do naprawy DNA. Ten enzym działa w jądrze komórkowym, a nie jak inne ludzkie enzymy produkujące nukleotydy DNA w cytoplazmie. Udowodnili też, że brak tego białka uwrażliwia komórki na działanie rożnych enzymów.

---