Farmakologia - wykład

Choroba Alzheimera :
- terapie eksperymentalne wyk. biologie amyloidu w AD

- W toku badań jest obecnie kilka odmiennych strategii zmierzających do ograniczenia….

-Potencjalne terapie modyfikujące:

• Główny patomechanizm uszkodzenie j. podkorowych (ACh)

- podawanie odwracalnych inhibitorów cholinesteraz np. ganetamina

- jedyny używany : Memantyna (antagonista receptorów NMDA)

- Przebiega ze stanem zapalnym - ale NLPZ nie modyfikują przebiegu choroby, podobnie jak witamina E

- Leki naczyniowe i……. <?>

statyny - w zaburzeniach lipidowych

- dodatkowo zmniejszają ryzyko rozwoju procesu otępiennego

- Amyloid Beta w AD:

- hamowanie produkcji peptydów amyloidu B

- hamowanie agregacji złogów amyloidu B ( z wykorzystaniem przeciwciał przeciw temu bialku)

Terapie eksperymentalne :

- na modelach doświadczalnych: myszy ze zmutowanym białkiem prekusrosowym dla amyloidu B i z preryniny ??!! 1 (tu się jakos pogubiłam jak ktos to ma to może poprawić :P)

gdy mutacja (mutacja typu AP ) = zwiększone ryzyko AD i dodatkowo szybki przebieg

-rola w kom nerwowych cAMP :

aktywacja kinazy białkowej A (2 cząsteczki cAMP = aktywacja kinazy A)

tworzenie engramów - odpowiada za to aktywna forma kinazy A :

powoduje aktywacje sekwencji

CREB - promotor transkrypcji

- wzmożenie synaptyczne

-proteasom degradacja białka przez ubikwityne:

kinaza białkowa typu A naznaczona ubikwityną = rozkład podjednostek do nieaktywnych peptydów

- UCHL1 hydrolaza C końca ubikwityny

odbudowuje zapas ubikwityny w kom

wzrost jej aktywności (z równoczesnym podawaniem leku dootrzewnowo) powodował usuwanie amyloidu B

- model ten dotyczy wczesnej fazy AD !!

- brak badan bardziej zaawansowanych faz

Markery biochemiczne AD - brak jednego stosowanego w AD

- ewentualnie można oznaczać :

• amyloid (42)/Map-tau (patologicznie ufosforylowane białko)

(obydwa- w płynie mózgowo rdzeniowym)

• IL - 1,6 /TNF - miejscowo zwiększa się (także są to tylko markery miejscowe !!) (nie zwiększa się ich stężenie w surowicy)

• izoprostany F2- powstają z kw. arachidonowego (bez udziału COX)

- także sprzeczne wyniki : raz wzrost, raz obniżenie stężenia w surowicy

• neuroprostanoidy D4/E4/F4 - w AD wzrost

-w warunkach fizjologicznych - niewykrywalne

• obecność alleli eta4-ApoE - 4 razy czesciej mutacje allelu eta4 w AD

- nie wykorzystywane bo pomimo ze obecność tej mutacji zwiększa ryzyko to większość tych osób nie choruje (czynnik ryzyka !)

• mutacja PS-1/2 i APP - gdy obydwa to AD rozwija się i ma szybki , ostry przebieg

Ch. Parkinsona:

- znane przypadki choroby u osób około 30 rż

- analogicznie do schizofrenii : im występuje w młodszym wieku tym gorzej

- podobnie jak w AD występują tu :

• drżenie mięśniowe

• choroba neurodegradacyjna

• otępienie

- patomechanizm i czynniki ryzyka :

• 5-10% - podłoże genetyczne

• spadek stężenia dopaminy w układzie nigrostatrialnym w układzie pozapiramidowym

• gdy uszkodzenie około 30% - bez objawów

• gdy uszkodzenie w granicach 70-80% neuronów tego układu - objawy

• spadek dopaminy = upośledzenie czynności ruchowych

• blok receptorów dopaminy = spadek uwalniania ACh odpowiada za nadmierne łzawienie, nadmiar potu i ślinotok

• u 1/3 chorych - rozwój otępienia

• u 70-80% chorych - rozwój depresji

- leczenie :

• analogicznie do AD - leczenie objawowe

• brak leków spowalniających rozwój

• leczenie skuteczne przez 3-4 lata

• najważniejsze grupy leków :

Niestosowane obecnie:

• cholinolityczne

• antagoniści muskarynowi (benzitrop…..)

Obecnie stosowane :

• Dopaminergiczne ! - nie wchłaniane z przewodu pokarmowego

- podajemy L-dopa , który przekształcany do dopaminy w OUN a ta działa na receptory w układzie nigrostatrialnym

• Amantadyna 100mg 3 razy dziennie

przenika do OUN i uwalnia dopaminę z zakończeń nerwowych (nie pobudza bezpośrednio receptorów !)

działanie : - zwieksza uwalnianie dopaminy w układzie nigrostatrialnym

- posiada działanie cholinolityczne

- blokuje rec. NMDA = działanie neuroprotekcyjne

- zmniejsza napięcie mm.

może być łączony z innymi lekami np. inhibitorami MAO i L-dopa

stosowana także przeciw grypie

• Agoniści rec. dopaminergicznych:

• bromokryptyna - dziś nie stosowana bo zbyt wiele działań niepożądanych m.in. powodowała rozwój zwłóknienia płuc, uszkodzenie nerek !

- dzisiaj stosowana w zaburzeniach hormonalnych : hiperprolaktynemia (zaburzenia miesiączkowania) - powoduje spadek wydzielania PRL

- stosowana max 2/3 tygodnie

- działanie :

• obniża stężenie PRL

• zmniejsza drżenie

• poprawia chód

• 
  pergolid

• 
  ropinirol

• Inhibitory MAO_B:

• (MAO _B - głównie rozklada dopamine)

• zwiększają stezenie dopaminy

• Selegilina/Rasigilina

• dzieki nim zmniejszona dawka L-dopy do 1/3 ( L-dopa dłużej skuteczny - do ok. 2 lat)

• we wczesnej fazie choroby w monoterpaii

• działania niepożądane m.in. : udary krwotoczne + także niedokrwienne

• Azilect - dostępny w Polsce

Badania ADAGIO (2008r.)

Badania TEMPO - rozszerzone ADAGIO

• Inhibitory COMT

• Entakapon/Tolkapon

• niestosowane w monoterapii - tylko jako dodatek do innego leczenia

• Tolkapon - silne dzialanie hepatotoksyczne

- nie jest lekiem pierwszego ani drugiego rzutu

- wlączany jako 3 lek - aby zmniejszyc dawke L-dopy (zmniejsza jego eliminację?)

- od wieku chorego zależy co jest lekiem pierwszego rzutu :

• >65 r ż. - zaczynamy od L-dopy

• < 65 r ż - zaczynamy od agonistów rec. dopaminowych (pergolid, ropinirol)

- gdy nie działa : włączamy L-dope

- gdy nadal nie działa : włączamy jako 3 lek : inhibitor MAO_B / COMT

- leczenie substytucyjne :

-- uzupełnienia niedobór dopaminy

-- zależy żeby lek przenikał do OUN ( im więcej leku w surowicy tym gorzej bo więcej działań niepożądanych)

- L- dopa :

• nigdy nie w czystej postaci tzn nie w monoterpaii bo :

-- gdy dajemy L-dopa - dekarboksylaza rozkłada ją na obwodzie i mało trafia do OUN

-- gdy podajemy razem z inhibitorem dekarboksylazy (np. karbidopa) - stężenie w OUN jest wyższe

• toksyczność :

• nudności

• depresja

• tachykardia

• zmniejszenie apetytu

• spadek ciśnienia

• zaburzenia hormonalne

• jest to lek skuteczny (2-3 tygodnie =poprawa), ale ch. Parkinsona przebiega w stadiach :

on - brak zaburzeń ruchu

off - całkowite wyłączenie (nie rusza się, nie obecny)

L- dopa przez 2-3 lata zmniejsza częstość „off”, natomiast z czasem gdy zwiększamy dawki leku - następuje brak odpowiedzi na lek i występuje coraz więcej działań niepożądanych

• Dawkowanie :

• szczególnie wczesne stadium : ważne żeby często ale w małych dawkach (3-4 razy dziennie)

• od 50mg - do maxymalnie 600mg na dobę (tej dawki nie można przekraczać!)

• skuteczność - im później wprowadzany lek tym lepiej(bo dłuższa skuteczność)

- depresja w ch. Parkinsona :

Nortyptyl => TCA

Paroxetyna => inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny

=> nie wpływa na przebeg depresji w ch. Parkinsona !! ( w innych przypadkach tak !)

-zmiany neurodegradacyjne w ch. Parkinsona : synukleinopatia ( tak jak w AD) <yy nie pamiętam o co chodzilo :-/ >

• ASN - niskocząsteczkowe białka cytozolowe

- przyjmuje strukure B-harmonijki

(teraz poniższy opis tyczy się schematu ze slajdów …o ile cokolwiek będzie z tego zrozumiałe :P )

- gdy spadek ASN w kom (wytrącone w bł. kom) - to HT nie może być hamowane

- przed wystąpieniem objawów : HT aktywna = początek choroby = nadczynność dopaminergiczna nadreaktywnosc wolnorodnikowa uszkodzenie struktury układu nigrostr.

- później : wzrost dopaminy = wzrost jej utleniania (?) wzorst wolnych rodników oligomeryzacja ASN

- Neuromelanina - magazynuje Mg2+ (gdy patologia : brak magazynowania wzrost Mg+ uszkodzenia OUN)

- kofeina- blok receptorów adenozynowych

- przyjmowanie L-dopa - stężenie rec. A2A wzrasta - dlatego blokowanie ich:

• istradefyllina - antagonista A2A

- obniża działania niepożądane

- zmniejsza ilość okresów „off”

- działa neuroprotekcyjnie

-geny odpowiedzialne za ch. Parkinsona :

PARK 1-13 (dziś wiem już ze do 16)

najważniejsze :

PARK 1 mutacja Alfa-synukleiny - powoduje wzrost oligomeryzacji (B-harmonijka)

PARK 2 parkina

łączy ubikwitynę z białkiem

mutacja ta może wystąpić zarówno w PD jak i w AD

PARK 5 mutacja UCHL1 (dominująca) [w AD - UCHL1 poprawia stan ???]

stosowane w leczeniu ch. Parkinsona