Ostra białaczka limfoblastyczna.

Objawy kliniczne ostrej białaczki:

1. wiek dziecka zwykle 2 - 10 lat,

2. brak typowych objawów,

3. bóle kończyn,

4. stany podgorączkowe lub gorączka,

5. bladość skóry i śluzówek,

6. objawy ogólne: osłabienie, szybkie męczenie się, senność, drażliwość, duszność i apatia, utrzymujące się przez 2 - 3 tyg.,

7. objawy niedokrwistości,

8. tachykardia,

9. hepatosplenomegalia i limfadenopatia,

10. częste, niekiedy oportunistyczne infekcje o ciężkim przebiegu,

11. skaza małopłytkowa, przejawiająca się punkcikowatymi wybroczynami, siniakami i łatwym krwawieniem. Pojawia się dość późno,

12. zespół z nadlepkości (przy leukocytozie > 100.000), powodujący udary mózgu i hipoksemię.

Badania dodatkowe:

w badaniu morfologii krwi stwierdza się blastozę i przerwę białaczkową (hiatus leukaemicus), niedokrwistość normocytowa normochromiczna (MCHC w normie, retikulocytoza = 0), małopłytkowość, neutropenia. Sama blastoza bez badania szpiku nie wystarcza do rozpoznania białaczki, gdyż występować może również w innych chorobach, np. mononuklozie. W badaniu mikroskopowym szpiku stwierdza się wyparcie linii erytrocytarnej, trombocytarnej i prawidłowych elementów linii leukocytarnej (zawsze występuje granulocytopenia lub agranulocytoza), spowodowane rytmicznym namnażaniem się blastów. Zajęcie szpiku powoduje objawy pancytopenii oraz bóle kończyn. Szpik pobiera się z talerza kości biodrowej, a u małych dzieci z piszczeli. Nie pobiera się szpiku z mostka!!! Ostra białaczka charakteryzuje się obecnością > 30 % blastów w szpiku. Ponadto wykonuje się badania enzymatyczne - limfoblasty wykazują (+) reakcję PAS, a komórki linii nie - ALL są peroksydazo (+). We wszystkich limfoblastach z wyjątkiem blastów ANLL występuje terminalna transferaza deoksyrybonukleotydylowa (Tdt).

Białaczkę rozpoznaje się na podstawie badania szpiku!

Białaczkę ostrą różnicuje się z niedokrwistością aplastyczną, agranulocytozą, MDS, posocznicą.

Inne badania dodatkowe, oceniające:

• stopień zaawansowania choroby: badanie płynu mózgowo - rdzeniowego, zdjęcie rtg klatki piersiowej z oceną śródpiersia, zdjęcia rtg kości długich, USG jamy brzusznej, badanie poziomu kwasu moczowego i aktywności LDH w surowicy;

• wydolność poszczególnych narządów (istotne zwłaszcza przed rozpoczęciem chemioterapii): próby wątrobowe, markery zakażenia HBV i HCV, próby nerkowe, trzustkowe, koagulogram, jonogram z określeniem stosunku wapnia do fosforanów w surowicy, EKG i ECHO serca, posiewy wydzielin i wydalin na bakterie i grzyby;

• określenie grupy krwi z fenotypem erytrocytów;

• badanie HLA.

Postacie nacieków białaczkowych:

1. naciek OUN, powodujący objawy neurologiczne;

2. nacieki przewodu pokarmowego, powodujące ciężkie stany zapalne przewodu pokarmowego, np. rzekomobłoniaste zapalenie jelit i przetoki jelitowe. Zmiany zapalne w przewodzie pokarmowym wynikają również z agresywnego leczenia białaczki;

3. nacieki układu oddechowego, powodujące ciężkie, oporne na leczenie zapalenia płuc;

4. nacieki jąder, powodujące ich powiększenie;

5. nacieki kości, powodujące bóle kości, złamania patologiczne, osteolizę i nacieki podokostnowe;

6. nacieki nerek;

7. nacieki serca;

8. nacieki ślinianek i gruczołów łzowych, powodujące zespół Mikulicza;

9. nacieki skóry, występujące tylko w niektórych postaciach ostrej białaczki, głównie typu nie - ALL, zwłaszcza w białaczce monoblastycznej;

10. nacieki w węzłach chłonnych powodują ich uogólnione powiększenie, a rzadko powstanie pakietów węzłów. Węzły chłonne są niebolesne, a powiększenie jest niedużego stopnia.

Narządami predylekcyjnymi dla nacieków białaczkowych są wątroba, śledziona, węzły chłonne, OUN i jądra.

Podział FAB ostrych białaczek limfoblastycznych:

• L₁ - małe limfoblasty o dużych jądrach bez jąderek, homogennej chromatynie i małej ilości cytoplazmy - 84 %;

• L₂ - limfoblasty różnej wielkości, z co najmniej jednym jąderkiem w jądrze komórkowym, o bardziej obfitej cytoplazmie i heterogennej chromatynie - 15 %;

• L₃ - limfoblasty duże, z wodniczkami w cytoplazmie, wyraźnymi jąderkami i o homogennej chromatynie- 2 %. Są patognomoniczne dla postaci B - komórkowej, występują rzadko.

• Najlepiej rokują białaczki L₁, a najgorzej L₃.

Podział immunologiczny ALL:

1. białaczki nie -T nie -B komórkowe (null), stanowiące 5 - 20 % przypadków;

2. białaczki preT - komórkowe - CD 3 (+);

3. białaczki T - komórkowe (średnio złośliwe, dające 60 - 65 % przeżyć 5 - letnich), CD 3(+) i CD 7(+), stanowiące 12 - 15 % przypadków;

4. wyleczalne w 70% przypadków, stanowiące 5-15%

5. 
   białaczki prepreB - komórkowe, nie wytwarzających przeciwciał;

6. białaczki preB - komórkowe, zawierające w cytoplazmie przeciwciała;

7. białaczki B - komórkowe, bardzo źle rokujące (dają tylko 20 % 5 - letnich przeżyć) i wymagające agresywnego leczenia z przeszczepianiem szpiku włącznie. Stanowią 1 - 3 % przypadków. Nie mają aktywności Tdt, wytwarzają przeciwciała. Są to komórki typu L₃.

8. białaczki typu common, stanowiące 50 - 70 % przypadków. Charakterystyczna dla nich jest obecność antygenu cALLA. Stwierdza się w nich obecność komórek limfoidalnych typu prepreB lub preB (zawierających w cytoplazmie przeciwciała lub tylko łańcuchy ciężkie).

Dla białaczek linii B charakterystyczne są antygeny CD 19 i CD 10 (antygen cALLA), a dla linii T antygeny CD 3, CD 5 i CD7.

W badaniu cytogenetycznym można stwierdzić:

• translokacje;

• delecje (rzadziej);

• zmiany liczby chromosomów:

• liczba chromosomów może być wyższa od 46. Liczba chromosomów 53 - 56 daje dość dobre rokowanie, 47 - 50 gorsze, a liczba chromosomów > 65 - złe;

• liczba chromosomów < 46 rokuje źle.

Schemat leczenia białaczek zależy od ich odmiany. Zwykle obejmuje trzy etapy:

1. indukcja remisji, trwająca około miesiąca i składająca się z dwóch faz (klinicznej i hematologicznej). Jej najważniejszym celem jest osiągnięcie remisji hematologicznej, tj. obniżenie liczby blastów w szpiku poniżej 5 %. Remisja hematologiczna odpowiada spadkowi liczny komórek nowotworu < 10⁹ , a całkowite wyleczenie następuje przy spadku < 10⁶ komórek nowotworowych.

2. konsolidacja remisji, trwająca również około miesiąca. Przebiega podobnie do fazy indukcji, ale stosowanie leków nie jest tak rygorystyczne. Stosuje się również dokanałowe podawanie metotreksatu oraz naświetlania OUN.

3. podtrzymanie remisji, trwające około dwóch lat. W czasie jego trwania podaje się w blokach leki słabsze. Stosuje się okresowe reindukcje, często podając prednizon z winkrystyną i 6 - merkaptopuryną, oraz metotreksat.

Kryteria remisji:

1. remisja kliniczna, tj. ustąpienie objawów klinicznych;

2. remisja hematologiczna.

Najczęściej podaje się schematy zawierające prednizon, winkrystynę i L - asparaginazę. W trakcie leczenia białaczki nie można zapomnieć o stosowaniu leków osłaniających. Terapia wspomagająca polega na przetaczaniu masy erytrocytarnej, rzadziej masy płytkowej lub granulocytarnej, leczenie infekcji (obowiązuje wykonanie zdjęcia rtg klatki piersiowej). Aby zapobiec hiperurykemii i jej skutkom, nawadnia się i podaje allopurinol. Przy zespole z nadlepkości stosuje się transfuzję wymienną lub leukoferezę.

Profilaktyka zmian w OUN w białaczce polega na:

• chemioterapii dokanałowej przy zastosowaniu np. metotreksatu lub arabinozydu C;

• podawaniu megadawek metotreksatu (3 - 8 g/m²);

• napromieniowywaniu OUN.

Wznowa białaczki:

1. bardzo wczesna - do 18 miesiąca od rozpoczęcia leczenia. W przypadku tego typu wznowy jedyną szansą dla dziecka jest przeszczep szpiku kostnego;

2. wczesna - do 6 miesięcy od ukończenia leczenia;

3. późna - po 6 miesiącach od zakończenia leczenia, najlepiej rokująca.

Wznowy mogą być również:

• izolowane (szpikowa, w OUN, lub w jądrach);

• kombinowane, zajmujące szpik + dodatkowo OUN lub jądra, lub inny narząd.

Wznowy występują w ok. 30 - 40 % białaczek ostrych. Są to najczęściej wznowy szpikowe, z OUN lub jąder.

Kryteria wyleczenia ostrej białaczki:

1. brak wznowy w przeciągu 7 lat od momentu rozpoznania;

2. brak wznowy w przeciągu 5 lat od zakończenia leczenia.

Rokowanie w przypadku ALL leczonej chemioterapią wynosi ok. 50 %. Przeszczep szpiku daje 40 - 50 % szans na przeżycie. Stosuje się go zazwyczaj przy drugiej remisji ostrej białaczki limfoblastycznej, rzadziej w pierwszej remisji.

Dobrze rokują białaczki:

• u dzieci 2 - 10 lat,

• z liczbą leukocytów we krwi < 10.000,

• bez objawów białaczki z zespołem chłoniaka (L/LS)?,

• bez komórek L₃,

• u chłopców rokowanie polepsza liczba płytek krwi > 100.000 w mililitrze.

• Osiąga się wówczas ok. 80 % wyleczeń.

Umiarkowane rokowanie (wyleczenie 80 - 50 % przypadków) dotyczy :

• chłopców 2 - 10 lat ze wskaźnikami dobrego rokowania, lecz z liczbą płytek krwi < 100.000 /mm³,

• dzieci do 2 rż z objawami zespołu L/LS, lub bez komórek L₃ i z leukocytozą < 50.000 /ml,

• dzieci w wieku 2 - 10 lat, bez komórek L₃ i z leukocytozą 10 - 50 tys./ml.

Źle rokują białaczki u dzieci:

• w wieku 1 - 10 lat z leukocytozą > 50.000 i bez objawów zespołu L/LS,

• dzieci > 10 rż,

• dzieci z objawami zespołu L/LS (splenomegalią, obecnością guza śródpiersia przedniego, znaczną limfadenopatią, hemoglobiną > 10 g%?, leukocytozą > 50.000 i limfoblastami o fenotypie T),

• białaczka L₃.

• Odsetek wyleczeń w tej grupie wynosi < 50 %.

Czynniki pogarszające rokowanie w ALL:

1)       Kliniczne:

• płeć męska,

• wysoka leukocytoza,

• hepatosplenomegalia,

• wystąpienie choroby u dzieci starszych (w wieku dojrzewania), lub w 1 rż,

• zajęcie śródpiersia lub OUN,

• złe leczenie,

• Murzyni.

2)       Biologiczne:

• leukocytoza (liczba blastów) > 50.000 /mm³, zwłaszcza > 100.000 /mm³,

• hemoglobina < 10 g%?

3)      Genetyczne:

• < 53 chromosomów w komórkach białaczkowych;

• pseudodiploidia:

     t(9;22), czyli obecność chromosomu Philadelphia w białaczce nie - T nie - B,

     t(4;11) w białaczce prepreB,

     t(1;19) w białaczce typu T,

     t(8,14) w białaczce typu B

4)      Cytologiczne:

• L₂ (czynnik dyskusyjny),

• L₃;

• preB i B - komórkowa ALL, T - ALL.

Antygen cALLA (CD 10) poprawia rokowanie.

Grupy ryzyka rozwoju ostrej białaczki limfoblastycznej, obejmujące ww. czynniki ryzyka:

1. małego - indeks ryzyka IR < 0,8;

2. średniego - IR od 0,8 do 1,2;

3. wysokiego - IR > 1,2.

 

Ostra białaczka szpikowa.

Objawy są takie same jak w przypadku ALL. Częściej występują nacieki w skórze, objawiające się jako guzy podskórne, niekiedy zaczerwienione lub owrzodziałe; lub jako wysypka. Zmiany te są niebolesne.

Podział AML wg FAB:

M₀ - typ wyróżniany nie zawsze - białaczka bardzo nisko zróżnicowana (bardzo mało komórek peroksydazo (+)

M₁ - ostra białaczka mieloblastyczna bez cech dojrzewania (komórki peroksydazo (+) stanowią > 3 %)

M₂ - -//- -//- -//- z cechami dojrzewania

M₃ - ostra białaczka promielocytowa (peroksydazo (+) w 50 %?)

M₄ - ostra białaczka monomielocytowa (mało komórek peroksydazo (+)?)

M₅ - ostra białaczka monocytowa

M₆ - erytroleukemia

M₇ - ostra białaczka megakariocytowa (bardzo złośliwa?)

Leczenie polega na polichemioterapii (typowe trzy etapy) - 50 % wyleczeń; lub przeszczepieniu szpiku (65 % wyleczeń).

Białaczka promielocytowa często powoduje powstanie zespołu wykrzepiania wewnętrznego DIC w wyniku aktywacji kalikreiny i kinin. Jej leczenie polega na podawaniu analogów wit. A (retinoidów), które powodują dojrzewanie komórek nowotworowych i ich śmiertelność.

Białaczki AML M₄ - M₇ leczone są przeszczepem szpiku.

 

Przewlekła białaczka szpikowa.

Postacie CML:

1.      postać dorosłych, charakteryzująca się obecnością chromosomu Philadelphia i nie występująca przed 2 rż. Jest 2 razy częstsza od postaci dziecięcej. Średni czas przeżycia wynosi powyżej 2 lat. Przebiega w trzech etapach:

1. faza stabilna, w której stwierdza się obecność bardzo licznych blastów we krwi obwodowej, poza tym często nie stwierdza się innych objawów. Rozpoznanie na ogół jest przypadkowe. Mogą wystąpić objawy nieswoiste, np. powiększenie wątroby i śledziony, która jest twarda i niebolesna, osłabienie, niewielka niedokrwistość. Blasty są stosunkowo rozwinięte i podejmują czynność komórek dojrzałych. Objawy wyparcia szpiku pojawiają się późno. W morfologii krwi stwierdza się wysoką leukocytozę (> 100.000 /ml) z obecnością wszystkich postaci linii granulocytarnej, bazofilię i eozynofilię. Na ogół występuje trombocytopenia, choć niekiedy liczba płytek krwi jest podwyższona. W badaniu szpiku stwierdza się nowotworowe komórki linii granulocytarnej w różnych stadiach dojrzałości.

Leczeniem z wyboru jest przeszczep szpiku, gdyż transformacja nowotworowa dotyczy komórek na wczesnym etapie rozwoju. Podaje się również cytostatyki w monoterapii (busulfan lub hydroksymocznik). Ważnym celem leczenia jest obniżenie bardzo wysokiej blastozy, grożącej udarem OUN w wyniku zatorów z komórek nowotworowych. Nieskuteczne leczenie lub brak leczenia powoduje przejście choroby do następnej fazy.

2. faza akceleracji, prowadząca z reguły do rozwoju ostrej białaczki szpikowej. Znacznie pogarszają się stan zdrowia i wyniki badań dodatkowych. W leczeniu stosuje się INFၡ, hamujący proliferację komórek Ph (+). Wrażliwość na leki zmniejsza się.

3. przełom blastyczny mieloblastyczny (częstszy. AML powstała w przebiegu CML jest praktycznie nieuleczalna), lub limfoblastyczny (rzadszy, ale wrażliwy na leczenie).

2.      postać dziecięca, pojawia się przed 5 rż, jest Ph (-) i ma przeżywalność średnio kilkanaście miesięcy. Częściej chorują chłopcy. Blasty odpowiadają słabo dojrzałym komórkom pnia. Występują nasilone objawy wyparcia szpiku, zatory z blastów w OUN, gorączka lub stany podgorączkowe. Zmiany narządowe są mniejsze - śledziona i węzły chłonne nie są tak duże, jak w postaci dorosłych. Na skórze stwierdza się złuszczającą, rumieniowatą wysypkę, a w płucach zmiany naciekowe. Występuje niedokrwistość z cechami erytropoezy płodowej, trombocytopenia i skaza krwotoczna. Leukocytoza rzadko wynosi > 50 tys., ze zwiększeniem odsetka granulocytów i monocytów. Postać ta ma cechy białaczki mielomonocytowej. W szpiku zwiększa się odsetek postaci linii granulocytarnej i monocytarnej.

Leczenie: w fazie przewlekłej stosuje się hydroksymocznik lub busulfan. Trwałe wyleczenie można uzyskać tylko stosując przeszczep szpiku.

Białaczki wrodzone rokują bardzo źle, charakteryzują się dużymi zmianami genetycznymi (translokacjami lub delecjami). Zwykle leczenie wstrzymuje się, gdyż niekiedy blastoza sama ustępuje.

---