Leczenie farmakologiczne otyłości - przeszłość, teraźniejszość, przyszłość

Pharmacological treatment of obesity - past, present and future

Magdalena Białkowska

Zakład Żywienia Klinicznego, Instytutu Żywności i Żywienia w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Wiktor B. Szostak

Streszczenie
Dokonano przeglądu farmakologicznych metod leczenia otyłości stosowanych w przeszłości, a także aktualnie dostępnych. Przedstawiono również perspektywy terapeutyczne.
W roku 1999 w Polsce zarejestrowano dwa nowej generacji leki przeciwko otyłości: Sibutramina - lek działający w ośrodkowym układzie nerwowym - hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny, zmniejsza ilość przyjmowanych kalorii, a także zwiększa termogenezę poposiłkową;
Orlistat - lek działający w przewodzie pokarmowym - hamuje działanie lipazy trzustkowej, upośledza wchłanianie tłuszczu z przewodu pokarmowego.

Summary
A review is presented of the pharmacological treatment of obesity used in the past and those presently avialable. Therapeutic prospects are discussed also. In 1999 two drugs against obesity have been registered in Poland: Sibutramine - a drug acting on the central nervous system through inhibition of serotonin and noradrenaline reuptake and reducing the amount of consumed calories and increasing postprandial thermogenesis. Orlistat - a drug acting on the digestive system through inhibition of pancreatic lipase and decreasing fat absorption from the intestine.

Otyłość to choroba społeczna, na którą choruje coraz więcej ludzi nie tylko w Polsce, ale również na całym świecie. Analiza badań przeprowadzonych przez POL-MONICA w latach 1984-1993, wykazała wzrost częstości otyłości zarówno wśród kobiet jak i mężczyzn (1).

W latach 1973-1993 częstość występowania tego schorzenia wzrosła w USA z 12% do 19,7% u mężczyzn i odpowiednio z 14,8% do 24,7% u kobiet. Z kolei w Wielkiej Brytanii w latach 1980-1995 występowanie otyłości u mężczyzn wzrosło z 6% do 15%, a u kobiet z 8% do 16,5%. Również Japończycy coraz częściej mają otyłość, aczkolwiek schorzenie to w Japonii ciągle występuje sporadycznie. W roku 1986 otyłość stwierdzono u 0,7% mężczyzn. Po 20 latach częstość jej występowania podwoiła się (2).

Podstawę terapii otyłości stanowi dieta niskokaloryczna połączona ze wzmożoną aktywnością fizyczną. Jak wiadomo zalecenia dotyczące zmiany stylu życia są nieczęsto przestrzegane przez otyłych pacjentów. (3). Dlatego też istnieje potrzeba stosowania leków, które zwiększają skuteczność reżimu odchudzającego.

Metody farmakoterapii stosowane w przeszłości

Od ponad 100 lat stosowana jest farmakoterapia otyłości (4). W roku 1893 po raz pierwszy w leczeniu tego schorzenia zastosowano hormony tarczycy. Wynikało to z przekonania, że otyli mają niską przemianę materii. Podawano wówczas dzienne dawki przetworów tarczycy odpowiadające 75 mcg lewotyroksyny. Leczenie to było często stosowane w latach sześćdziesiątych naszego stulecia, a także w latach siedemdziesiątych. Wówczas to pojawiły się doniesienia o objawach niepożądanych w postaci zaburzeń elektrolitowych, zaburzeń rytmu serca, ubytku masy ciała kosztem beztłuszczowej masy ciała, a także obniżenie gęstości kości. Ostatecznie w roku 1978, FDA (Food and Drug Administration) zakazało stosowania hormonów tarczycy w leczeniu otyłości, z wyjątkiem oczywiście przypadków rozpoznanej niedoczynności tarczycy.

W roku 1933 po raz pierwszy zastosowano w leczeniu otyłości dwunitrofenol (2,4-DNP), który poprzez wpływ na termogenezę powodował ubytek masy ciała. Od roku 1937 metoda ta została definitywnie zarzucona z powodu uszkodzeń wątroby a także neuropatii. W wyniku leczenia (2,4-DNP) opisano przypadki zgonów. Aktualnie dwunitrofenol stosowany jest jako środek konserwujący drewno.

W latach pięćdziesiątych naszego stulecia w terapii otyłości próbowano stosować glikozydy nasercowe w połączeniu z hormonami tarczycy. Była to kolejna niewłaściwa metoda powodująca szereg objawów niepożądanych, szczególnie w postaci zaburzeń rytmu serca. W roku 1964 ostatecznie zaprzestano jej stosowania.

Próbowano także jednoczesnego podawania kilku leków. W roku 1969 opisano przypadek zgonu 19-letniego mężczyzny, który z powodu otyłości leczony był przetworami tarczycy, strofantyną, amfetaminą i tiazydami.

W latach siedemdziesiątych naszego stulecia pojawia się nowa nadzieja terapeutyczna. Duński lekarz, dr Eriksen stwierdził, że leki zawierające efedrynę, stosowane u chorych cierpiących z powodu astmy oskrzelowej, hamują apetyt. Obserwacja ta spowodowała powszechne stosowanie w terapii otyłości efedryny w połączeniu z kofeiną a także fenobarbitalem.

Stwierdzono, że dawki efedryny (150 mg dziennie) powodują wzrost ciśnienia krwi, zaburzenia w gospodarce węglowodanowej, a także drżenia mięśniowe. Efedryna w dawce 60 mg dziennie w połączeniu z kofeiną jest, również obecnie, sporadycznie stosowana.

Ponad czterdzieści lat temu stwierdzono, że gonadotropina kosmówkowa (HCG) u pacjentów z zespołem Fröhlicha przyczynia się do zmian w rozmieszczeniu tkanki tłuszczowej. Badania nad przydatnością gonadotropiny kosmówkowej w leczeniu otyłości prostej nie dały pozytywnych rezultatów.

W latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych naszego stulecia powszechnie leczono otyłość przy pomocy leków o działaniu sympatykomimetycznym. Niektóre z nich wycofano z racji występujących uzależnień. Od wielu lat w terapii otyłości nie stosuje się amfetaminy i fenmetrazyny.

Fenfluramina i deksfenfluramina, leki serotoninergiczne były obecne w terapii otyłości przez wiele lat. W Polsce powszechne zastosowanie znalazła deksfenfluramina. Istota działania tych leków polegała na stymulowaniu wydzielania serotoniny z ziarnistości i cytoplazmy komórek nerwowych, a także hamowaniu jej ponownego wychwytu. W efekcie leki te ułatwiały stosowanie diet niskokalorycznych, przyczyniały się do ujemnego bilansu energetycznego i powodowały efektywne ubytki masy ciała.

W opublikowanych w roku 1997 pracach wykazano, że wśród otyłych pacjentów leczonych dłużej niż 4 miesiące fenfluraminą lub deksfenfluraminą pojawiają się przypadki choroby zastawkowej serca lub pierwotnego nadciśnienia płucnego (5). Doniesienia te spowodowały natychmiastowe wstrzymanie terapii otyłości przy pomocy wymienionych leków.

Szczególnie wiele kontrowersji budziła tzw. terapia Phen-fen. Twórcą i zwolennikiem tej metody był dr Michael Weintraub. Polegała ona na skojarzonym leczeniu fenfluraminą i fenterminą. Zalecano długotrwałe stosowanie tego leczenia, najczęściej od 6 do 24 miesięcy. Szczególnie w przypadku terapii Phen-fen obserwowano występowanie choroby zastawkowej serca i pierwotnego nadciśnienia płucnego (6).

Zgodnie z zaleceniami Komisji Europejskiej, przestrzeganymi także w Polsce, kojarzenie leków anorektycznych jest przeciwwskazane. Fenfluramina i fentermina nie były w Polsce zarejestrowane. Natomiast deksfenfluramina była dostępna w latach 1992-1997.

Aktualne możliwości terapeutyczne

Obecnie podstawę farmakoterapii otyłości stanowią dwa nowej generacji leki. Są to sibutramina działająca na ośrodkowy układ nerwowy i orlistat działający w przewodzie pokarmowym. Oba zarejestrowano w Polsce w roku 1999.

Wskazaniem do farmakoterapii otyłości są niezadowalające efekty leczenia dietetycznego. Leki podaje się u pacjentów z BMI powyżej 30 kg/m², a w przypadku istnienia innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, cukrzycy, a także obciążającego wywiadu rodzinnego, wówczas gdy przekracza on 27 kg/m².

Pożądane cechy leku przeciwko otyłości są następujące: podany doustnie, długo działający, brak lub małe działanie niepożądane, powodujący ubytek tłuszczowej masy ciała zależny od dawki leku, szczególnie ubytek tłuszczu wisceralnego. Ponadto pożądaną cechą leku przeciwko otyłości jest jego niska cena.

Za zadowalający efekt odchudzający uważa się ubytek masy ciała początkowej o 5-10%. Leczenie farmakologiczne powinno być kontynuowane gdy uzyskuje się dalsze ubytki masy ciała i towarzyszące korzyści metaboliczne.

Uważa się, że kuracja odchudzająca jest nieskuteczna gdy ubytek masy ciała uzyskany w ciągu 4-8 tygodni jest mniejszy niż 2 kg.

Inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenTAliny

Sibutramina jest lekiem redukującym masę ciała. Stanowi ona inhibitor wychwytu zwrotnego dwóch monoamin tj. serotoniny i noradrenaliny. Jak wiadomo w regulacji łaknienia i wydatków energetycznych podstawową rolę odgrywają serotonina (5-HT) i noradrenalina. W wyniku stymulacji zakończeń nerwowych w mózgu są one uwalniane do szczeliny synaptycznej. Następnie łączą się z receptorami odpowiedzialnymi za przekazywanie sygnałów do komórek docelowych. Im dłużej neuroprzekaźniki znajdują się w szczelinie synaptycznej tym bardziej efektywne jest ich działanie. Aktywność tego procesu zależy od mechanizmu wychwytu zwrotnego, który polega na ponownym wchłonięciu neuroprzekaźnika przez komórki, które go uwolniły. Sibutramina poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego potęguje działanie serotoniny i noradrenaliny na receptory komórek postsynaptycznych. Za pobudzenie uczucia sytości odpowiedzialny jest wpływ ośrodkowy serotoniny na receptory 5HT_2A i 5HT₂, a noradrenaliny na receptory B1. Natomiast zwiększanie wydatków energetycznych zależy od działania obwodowego noradrenaliny na beta-3 receptory (3).

W dotychczas przeprowadzonych badaniach nie wykazano występowania wad zastawkowych serca u pacjentów leczonych sibutraminą (8). Wyniki tej obserwacji zależą od innego w porównaniu z deksfenfluraminą mechanizmu pobudzania aktywności monoamin. Sibutramina hamuje wychwyt zwrotny serotoniny podczas gdy deksfenfluramina pobudza głównie jej wydzielanie. W rezultacie stężenie serotoniny w synapsie stymulowane deksfenfluraminą jest 5-10-krotnie wyższe w porównaniu z efektem działania sibutraminy.

Sibutramina wchłania się z przewodu pokarmowego, metabolizowana jest w wątrobie a jej metabolity wydalane są przez nerki. Okres półtrwania metabolitów sibutraminy wynosi 14-16 godzin.

Ubytek masy ciała uzyskiwany w wyniku leczenia otyłości sibutraminą jest wynikiem zmniejszenia ilości przyjmowanej energii, a także zwiększonej utraty ciepła z organizmu. Osłabiony apetyt powoduje, że pacjent zjada mniejsze posiłki, skraca czas ich trwania, rezygnuje z przekąsek. Orientacje smakowe zmienia się w kierunku produktów białkowych. Z kolei zwiększony wydatek energetyczny u ludzi zależy od stymulacji termogenezy poposiłkowej, a u zwierząt poprzez wpływ na brunatną tkankę tłuszczową (9). Ponadto lek ten utrudnia powstawanie efektu yo-yo, co wynika z faktu, że sibutramina utrudnia spowalnianie spoczynkowej przemiany materii. Jak wiadomo powstaje ona w wyniku stosowania diet redukcyjnych.

W badaniach na ochotnikach z dodatnim wywiadem w kierunku uzależnień od różnych substancji nie wykazano aby sibutramina posiadała cechy uzależniające (10). Stwierdzono, że istnieje zależność efektu terapeutycznego od podawanej dawki leku (11). Najlepsze rezultaty uzyskuje się stosując dziennie jednorazowo 10 mg lub 15 mg sibutraminy. Czas leczenia do 12 miesięcy, ale tylko u osób, które w ciągu początkowych 3 miesięcy terapii straciły nie mniej niż 5% początkowej masy ciała.

Dotychczas przeprowadzono szereg kontrolowanych prób klinicznych z zastosowaniem sibutraminy, które wykazały statystycznie znamiennie większe ubytki masy ciała w grupie pacjentów przyjmujących sibutraminę w porównaniu z placebo.

Metaanaliza wykazała, po 12 tygodniach, że 5% ubytek masy ciała, osiągnęło wśród otrzymujących 10 mg sibutraminy 49% leczonych, a w grupie 15 mg odpowiednio 55%, a w grupie placebo tylko 19% (12).

Bray i wsp. wykazali, że ubytek masy ciała w wyniku stosowania sibutraminy w dawce 10 lub 15 mg wynosi odpowiednio 6,1% i 7,4%, a w grupie placebo tylko 1,2%. (13).

Apfelbaum i wsp. stwierdzili, że zastosowanie sibutraminy u pacjentów poprzednio leczonych dietą o bardzo niskiej zawartości energii (VLCD) nie tylko powoduje utrzymanie uzyskanych rezultatów, ale również indukuje dalszy ubytek masy ciała, średnio o 6,1 kg (14).

W zaprezentowanych po raz pierwszy podczas Europejskiego Kongresu Otyłości (Mediolan, 1999) najnowszych badaniach wieloośrodkowych STORM (Sibutramine Trial in Obesity Reduction and Maintance) oceniano efekty, tolerancję i bezpieczeństwo długoterminowego leczenia otyłości przy pomocy sibutraminy zalecanej w skojarzeniu z dietą niskokaloryczną i zwiększoną aktywnością fizyczną. Wyniki 6-miesięcznej obserwacji wykazały średni ubytek masy ciała wynoszący 11%, zmniejszenie obwodu talii o 10,6 cm, obwodu bioder o 8,6 cm, a ubytek wskaźnika talia/biodra (x100) wynosił 2,7.

Ponadto wykazano, że lek ten jest przydatny w utrzymaniu, przez okres 2 lat uzyskanych rezultatów w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia (15).

Również z innych obserwacji dotyczących leczenia otyłości sibutraminą wynika, że zarówno w dawce dziennej 10 mg jak i 15 mg szczególnie zmniejsza obwód talii, co może wskazywać na ubytek tkanki tłuszczowej wisceralnej. Ponadto wykazano, że podczas leczenia otyłości sibutraminą obniża się poziom całkowitego cholesterolu, LDL-cholesterolu i trójglicerydów. Ponadto sibutramina przyczynia się do wzrostu poziomu HDL-cholesterolu i poprawy profilu glikemii u pacjentów z cukrzycą (16).

Z objawów niepożądanych, które mogą pojawić się podczas stosowania sibutraminy wymienia się nieznaczny wzrost ciśnienia krwi (3 mmHg), a także przyspieszenie częstości pracy serca o 5-6 uderzeń na minutę. Inne objawy uboczne to suchość w jamie ustnej, zaburzenia snu i zaparcia.

Sibutramina nie powinna być stosowana jednocześnie z lekami podwyższającymi poziom serotoniny we krwi (17). Dotyczy to leków działających poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego monoamin lub stymulację uwalniania neuroprzekaźników, a także blokujących aktywność monoaminooksydazy (MAO).

Inhibitory izoenzymu CYP 3A4 (erytromycyna, ketokonazol, cymetydyna, werapamil, sok greipfrutowy) nasilają działanie sibutraminy.

Natomiast leki indukujące aktywność izoenzymu CYP 3A4 (antybiotyki makrolidowe, fenobarbital, deksametazon) osłabiają jej działanie.

Pamiętać należy, że nie należy kojarzyć sibutraminy z innymi centralnie działającymi lekami hamującymi łaknienie, a także lekami przeciwdepresyjnymi i neuroleptykami. Sibutraminy nie podaje się w przypadku wtórnej otyłości, istnienia nie poddającego się leczeniu nadciśnienia tętniczego, pheochromocytoma, ciężkiej niewydolności wątroby i nerek, tachykardii, zaburzeń rytmu serca, zwężenia naczyń mózgowych, choroby niedokrwiennej serca, a także hipomagnezemii i hipokalemii. Przeciwwskazaniem do podawania sibutraminy jest jaskra z wąskim kątem przesączania.

Inhibitor lipazy trzustkowej

Orlistat jest lekiem redukującym masę ciała, co następuje w wyniku hamowania wchłaniania tłuszczu z przewodu pokarmowego. Historia jego odkrycia sięga poszukiwań dotyczących próbek gruntu z Majorki w Hiszpanii. Wykazano, że substancja produkowana przez Streptomyces toxytricini ma właściwości, które można wykorzystać w terapii otyłości. Następnie zsyntetyzowano ją w postaci tzw. tetrahydrolipostatyny.

Jak wiadomo z pożywieniem przyjmowane są tłuszcze obojętne stanowiące estry glicerolu z kwasami tłuszczowymi. W dwunastnicy i jelicie czczym następuje ich trawienie i wchłanianie, co umożliwia obecność kwasów żółciowych, enzymów i koenzymów.

Kluczową rolę w tym procesie odgrywa lipaza trzustkowa, która powoduje hydrolizę trójglicerydów do monoglicerydów i uwalnianie kwasów tłuszczowych. Następnie monoglicerydy wnikają do wnętrza enterocytów, gdzie ponownie są estryfikowane do trójglicerydów. W warunkach fizjologicznych proces ten jest bardzo efektywny i tylko 5% spożytych tłuszczów wydala się z kałem. W przypadku zastosowania orlistatu dochodzi do hamowania hydrolizy trójglicerydów, co powoduje że część spożytych tłuszczów tj około 30% nie jest absorbowana. Podkreślić należy, że orlistat działa wyłącznie w przewodzie pokarmowym, wchłania się w ilości poniżej 1%. (18).

Skuteczność terapeutyczną orlistatu oceniano w podwójnie ślepych próbach kontrolowanych placebo. Były to obserwacje wieloośrodkowe (Europa - 15 ośrodków, USA - 18 ośrodków), zarówno roczne jak i dwuletnie.

Davidson i wsp. w grupie otyłych pacjentów leczonych 52 tygodnie dietą niskokaloryczną (1200 kcal; 30% energii z tłuszczu, 50% z węglowodanów i 20% z białka) i orlistatem w dawce dziennej 360 mg wykazali ubytek masy ciała wynoszący 8,8%±0,4%. W grupie placebo wynosił on odpowiednio 5,8±0,7%. Różnica była statystycznie znamienna. W następnym roku pacjenci otrzymywali dietę normokaloryczną i orlistat w różnych dawkach. Wykazano, że wśród osób otrzymujących orlistat w dawce 360 mg masę ciała zwiększyło 35,2% a w grupie placebo aż 63,4%. Ponadto stwierdzono,że leczenie orlistatem znamiennie obniżyło poziom lipidów w surowicy na czczo. Poziom LDL-cholesterolu obniżył się o 4,6%. podczas gdy w grupie placebo wzrósł o 1,7%.

Po dwóch latach terapii wykazano, że cholesterol całkowity obniżył się o 11%, a LDL-cholesterol o 8%, w porównaniu z placebo (19).

Również Sjöstrom i wsp. stwierdzili, że leczenie otyłości orlistatem (360 mg dziennie) łącznie z dietą niskokaloryczną powoduje znamiennie większe ubytki masy ciała w porównaniu z placebo. Wynosiły one odpowiednio 10,2% i 6,1% (20).

W drugim roku obserwacji stosowano dietę normokaloryczną i orlistat. Wykazano, że przyjęty model postępowania przyczynił się do dalszego ubytku masy ciała średnio o 0,9%, podczas gdy pacjenci z grupy placebo zwiększyli masę ciała średnio o 2,5 kg.

Również z obsewacji Sjöstroma i wsp. wynika, że lecznie otyłości orlistatem poprawia profil lipidowy i tolerancję glukozy.

Podkreślić należy, że pacjenci, którzy w początkowym okresie terapii wynoszącym 12 tygodni uzyskali ubytek masy ciała wynoszący powyżej 5% w dalszym okresie leczenia rokują lepsze rezultaty. Po roku uzyskali średni ubytek masy ciała wynoszący 14,5%.

Wykazano także skuteczność terapeutyczną orlistatu w otyłości skojarzonej z cukrzycą typu 2. Z trwającej 52 tygodnie obserwacji wynika, że orlistat w dawce dziennej 360 mg spowodował średni ubytek masy ciała wynoszący 6,3%, podczas gdy w grupie placebo wynosił on 4,3%. Wykazano w grupie orlistat, że ubytek masy ciała powyżej 5% stwierdza się u 48,8% leczonych, w porównaniu z 22,6% w grupie placebo. W przypadku ubytku masy ciała powyżej 10% uzyskane rezultaty wynosiły odpowiednio 17,9% i 8,8% (21).

Z metaanalizy przeprowadzonej przez Rissanen i wsp. wynika, że orlistat (360 mg/dziennie) podawany otyłym z upośledzoną tolerancją glukozy spowodował normalizację glikemii u 72,8% w grupie właściwej, w porównaniu z placebo 45,8% (22).

Z kolei w cukrzycy typu 2 skojarzonej z otyłością stwierdzono, że zastosowanie orlistatu sprzyja obniżaniu glikowanej hemoglobiny A1c, a także glikemii. Pozwoliło to na obniżenie dawek pochodnych sulfonylomocznika u 43,2% pacjentów z grupy właściwej, w porównaniu z kontrolną 28,9% (tab. 1).

Tabela 1.

Kierunki dzialania	Cel dzialania
- specyficzne endogenne peptydy hamujace apetyt np.
cholecystokinina	inhibitory peptydazy inaktywujace cholestystokinine
bombezyna	agonisci, hamuje apetyt
enterostatyna	agonisci, hamuje apetyt
leptyna	analogi, hamuja apetyt
- specyficzne endogenne peptydy zwiekszajace apetyt np.:
neuropeptydy	antagonisci, hamuja apetyt
galanina	antagonisci, hamuja apetyt
opioidy (dynorfina)	antagonisci, hamuja apetyt
- bialka rozprzegajace (UCP-2, UCP-3)	nasilenie termogenezy
- receptory 3 adrenergiczne	nasilenie termogenezy, lipolizy i zwiekszenie transportu glukozy do brunatnej tkanki tluszczowej
- receptory melanokortyny (MC-4)	agonisci receptorów (MC-4), hamuja apetyt
- TNF-	zmniejszenie opornosci na insuline miesni szkieletowych
- jadrowe czynniki transkrypcyjne	utrudnione powstawanie adipocytów z fibroblastów
- manipulacje immunologiczne	liza adipocytów

U pacjentów z cukrzycą typu 2 skojarzoną z otyłością obniżenie poziomu całkowitego cholesterolu i LDL-cholesterolu było większe niż wynikałoby z uzyskanych ubytków masy ciała.

W metaanalizie dotyczącej, randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo oceniono wpływ orlistatu na poziom lipidów w surowicy osób otyłych. Wykazano znamiennie większe obniżenie poziomu cholesterolu całkowitego i LDL-cholesterolu, apolipoproteiny B, a także wzrost HDL-cholesterolu, w grupie właściwej w porównaniu z kontrolną (23).

Ponadto wykazano, że orlistat (360 mg/dziennie ) podawany w ciągu 8 tygodni pacjentom z hiperlipidemią obniżył poziom cholesterolu całkowitego o 10%, a LDL - cholesterolu o 11%. Nie obserwowano tego zjawiska w grupie placebo. Obie grupy pacjentów nie zmieniły w trakcie eksperymentu masy ciała.

Pataky i wsp. stwierdzili, że pacjenci leczeni orlistatem statystycznie znamiennie obniżają ciśnienie krwi, zarówno skurczowe jak i rozkurczowe, wówczas gdy obniżą masę ciała powyżej 5% (24).

Zwiększone wydalanie tłuszczu w kale to rezultat działania orlistatu. Właśnie ten mechanizm jest odpowiedzialny za pojawiające się podczas terapii objawy niepożądane. Są to luźne stolce, parcie na stolec, wzdęcia i plamienie tłuszczowe. Występują one przede wszystkim u pacjentów spożywających dietę o zawartości większej niż 30% tłuszczu. Na początku leczenia są one bardziej uporczywe.

Wątpliwości budzi wpływ orlistatu na wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tym witaminy rozpuszczalne w tłuszczach, co uzasadnione jest z racji mechanizmu jego działania. Podczas leczenia otyłości orlistatem badano poziomy witamin ADEK, a także beta-karotenu, jak również czas protrombinowy. Nie wykazano, aby podczas rocznej jak i dwuletniej terapii średni poziom witamin rozpuszczalnych w tłuszczach obniżył się poniżej normy. W trakcie leczenia czas protrombinowy nie zmienił się istotnie. W nielicznych przypadkach pacjenci wymagają podawania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, a także beta-karotenu.

Nie wykazano, aby podawanie orlistatu przyczyniało się do wzrostu ryzyka wystąpienia kamicy pęcherzyka żółciowego, kamicy nerkowej, a także raka piersi u kobiet.

Orlistat nie powinien być stosowany u pacjentów z zespołem złego wchłaniania, w przypadku cholestazy, u kobiet w ciąży, a także matek karmiących.

Podkreślić należy, że nie wykazano interakcji orlistatu z atenololem, digoksyną, furosemidem, nifedypiną o przedłużonym działaniu, kaptoprylem, fenytoiną, warfaryną, glyburidem, lekami doustnymi antykoncepcyjnymi i alkoholem. Z przeprowadzonych ostatnio prac wynika również brak interakcji z prawastatyną i bezafibratem. Natomiast wykazano interakcję orlistatu z cyklosporyną.

Terapia otyłości w przyszłości

W chwili obecnej trudno wyobrazić sobie istnienie leków, które powodowałyby ubytki tłuszczowej masy ciała, niezależnie od diety niskokalorycznej i aktywności ruchowej. Jednak z racji złożonej etiopatogenezy otyłości należy spodziewać się, że w przyszłości pojawią się nowe możliwości terapeutyczne, które bardziej precyzyjnie rozwiązywać będą problem leczenia przyczynowego otyłości.

Aktualnie prowadzone są badania uwzględniające podane kierunki i cele działania leków (tab. 1).

Z wyżej podanego przeglądu przyszłych możliwości terapeutycznych wynika, że zdecydowana większość prowadzonych badań dotyczy wpływu na apetyt a także wydatki energetyczne organizmu. Oczekiwać należy także nowych kierunków badań dotyczących mechanizmów centralnej regulacji ciężaru ciała. Wpływ na te mechanizmy prowokowałby ubytki masy ciała, a szczególnie ułatwiałoby jej utrzymanie.

Piśmiennictwo

1. Rywik S. i wsp.: Pol. Tyg. Lek. 1995. supp. 1., 63-67.
2. World Health Organization. Obesity, preventing and managing the global epidemic. Geneva, WHO,1998.
3. Baranowska B. i wsp.: Leczenie dietetyczne otyłości, w książce: Otyłość metaboliczna choroba cywilizacyjna, Warszawa, 1994, str. 47-63.
4. Bray G.A. Ann. Intern. Med. 1993, 119, 707-713.
5. Weissman N.J. et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 725-732.
6. Conolly H.M. et al.: N. Eng. J. Med. 1997, 337, 581-588.
7. Stock M.J.: Int. J. Obes. 1997, 21 (supp.1) S25-S29.
8. Back D.S. et al. Obes. Research 1999, 7, 363-369.
9. Hansen D.L., et al.: Int. J. Obes. 1999, 23, 1016-1024.
10. Cole J.O. et al.: J. Clin. Psychopharmacol. 1998, 18, 231-236.
11. Hanotin C. et al.: Int. J. Obes. 1998, 22, 32-38.
12. Finer N.: Br. Med. Bull. 1997, 53, 409-432.
13. Bray G.A. et al.: Obes. Research 1999, 7, 189-198.
14. Apfelbaum M. et al.: Amer. J. Med. 1999, 106, 179-184.
15. http://www.psl group.com/dg/102c32.htm
16. MEJ. Lean: Int. J. Obes. 1997, 219 (suppl.1) S30-S36.
17. Ławnicka H.: Sibutramina nowy obiecujący lek przeciw otyłości, w książce Leki współczesnej terapii, które warto znać, pod red. H. Adamskiej-Dyniewskiej, Łódź, 1999.
18. Zhi J. et al.: J. Clin. Pharmacol. 1999, 39, 41-46.
19. Davidson M.H. et al.: JAMA, 1999, 281, 235-242.
20. Sjöstrom L. et al.: Lancet, 1998, 352, 167-172.
21. Hollander P.A. et al.: Diabetes Care 1998, 21, 1288-1294.
22. Rissanen A.: Int. J. Obes., 1998, 22, suppl. 3, S274.
23. Zavoral J.H.: J. Hypert. 1998, 16, 2013-2017.
24. Pataky Z., Golay A.: Int. J. Obes. 1999, 23, suppl. 5, S175.

---