typy dziedziczenia GENETYKA, Genetyka


TYPY DZIEDZICZENIA

Zasady dziedziczenia - prawa Mendla

Dziedziczenie jednogenowe (monogenowe, mendlowskie) - obecność pojedynczych zmutowanych genów wpływa na zdrowie człowieka.

Mendel badał 7 cech groszku ogrodowego, każda z nich była zdeterminowana 1 genem m.in. wysokość, kształt nasion, barwa kwiatów. Mendel określił „cechy charakterystyczne, które są przekazywane w całości lub prawie nie zmienione przez hybrydyzację” jako dominujące, a te które „stały się nieme w tym procesie” jako recesywne.

Mendel krzyżował ze sobą rośliny homozygotyczne (posiadające takie same kopie allela na gen „wysoki” H) i homozygotyczne na gen „niski” (2 kopie h). Ta krzyżówka może być zilustrowana w kwadracie Punneta:

RODZIC

RODZIC

h

h

H

Hh

Hh

H

Hh

Hh

W pokoleniu F1 otrzymuje się identyczne wysokie potomstwo. H jest cechą dominującą. Następne pokolenie F2 otrzymał przez łączenie heterozygot:

RODZIC

RODZIC

H

H

H

HH

Hh

h

Hh

Hh

Powstają osobniki domiujące i recesywne w stosunku 3:1.

Zaobserwowaną segregację cech Mendel interpretował następująco:

  1. Cechy zależne są od związków dziedziczności (genów)

  2. Każda cecha jest determinowana przez dwa geny. Geny determinujące jedną cechę są określane jako allele. I prawo Mendla.

  3. Gamety zawierają 1 allel z każdej pary, segregacja alleli do gamet odbywa się losowo, więc częstości gamet z jednym i drugim allelem są sobie równe.

  4. Geny warunkujące różne cechy segregują się niezależnie od siebie i jest kwestią przypadku, który allel z pary warunkującej z jedną cechę znajdzie się w gamecie z jednym bądź drugim allelem z pary warunkującej inną cechę. II prawo Mendla (zasada niezależnego doboru).

Dziedziczenie autosomalne

Dziedziczenie cech uwarunkowanych genami zlokalizowanymi w autosomach.

Dziedziczenie autosomalne dominujące

Choroba genetyczna dziedziczona w sposób autosomalny dominujący występują raczej rzadko. Pojedynczy allel danej choroby wystarcza do ujawnienia się jej objawów.

Kryteria dziedziczenia autosomalnego dominującego:

  1. Dana cecha jest przekazywana bez przeskoków z pokolenia na pokolenie, w każdym pokoleniu może występować wielu dotkniętych chorobą członków rodziny.

  2. z wyjątkiem przypadków nowej mutacji każde dziecko ma chorego rodzica.

  3. Przy skojarzeniu osoby chorej (heterozygoty) ze zdrową homozygotą, każde dziecko ma 50% ryzyka dziedziczenia zmutowanego allelu i zachorowania oraz 50% prawdopodobieństwo dziedziczenia allelu prawidłowego.

    4. RODZIC

    RODZIC

    a

    A

    A

    Aa

    Aa

    a

    aa

    Aa

    1. Osobnicy obu płci chorują z jednakową częstością. Locus znajduje się na autosomie, więc nie obserwuje się zależnych od płci różnic w występowaniu choroby, chyba że zmutowany allel jest odpowiedzialny za tworzenie struktur związanych z narządami płciowymi.

    Przykłady chorób : choroba Huntingtona, Zespół Marfana.

    Dziedziczenie autosomalne recesywne

    Charakterystyczny fenotyp jest tylko obserwowany u homozygot z recesywnymi allelami. W typowym rodowodzie występuje chore rodzeństwo i zdrowi rodzice. Dziedziczenie recesywne jest podejrzewane, jeśli rodzice są spokrewnieni, i uważa się za pewne, jeśli stwierdza się niski poziom lub brak aktywności enzymu u chorych oraz obniżenie o 50% aktywności określonego enzymu u każdego z obojga rodziców.

    Kryteria:

    1. Jeśli cecha jest rzadka, rodzice i krewni są zazwyczaj zdrowi.

    2. Jeśli recesywne cechy są allelemi, to wszystkie dzieci obojga chorych rodziców są chore.

    3. Jeśli rodzice są heterozygotami, to częstość segregacji w każdej ciąży wynosi 25% zdrowych homozygot, 50% heterozygot będących nosicielami, 25% chorych homozygot.

      4. RODZIC

      RODZIC

      A

      A

      A

      AA

      Aa

      a

      Aa

      Aa

      1. Choroba występuje z jednakową częstością u obu płci.

      2. Jeśli cecha jest rzadka, to jest duże prawdopodobieństwo, że rodzice są spokrewnieni (dziedziczenie alkaptonurii).

      Przykłady chorób: galaktozemia, mukowiscydoza, homocystynuria.

      Dziedziczenie związane z płcią

      Geny związane z płcią to te, które są umiejscowione na chromosomie X lub Y. Znane jest niewiele genów umiejscowionych na chromosomie Y, głównie mówi się o genach na chromosomie X.

      Dziedziczenie recesywne związane z chromosomem X

      Kobiety dziedziczą 2 kopie chromosomy X, mogą więc być homozygotami danego allela warunkującego chorobę, heterozygotami, homozygotami prawidłowego allela. Tylko jeden chromosom X jest czynny w pojedynczej komórce, czyli w połowie komórek heterozygotycznej kobiety dojdzie do ekspresji allela warunkującego wystąpienie choroby, w drugiej połowie nastąpi ekspresja prawidłowego allela. Heterozygota wytworzy około 50% prawidłowego poziomu produktu allelu, co zwykle wystarcza do wytworzenia prawidłowego fentypu. Przekazują zmutowany gen 50% męskiego potomstwa, 50% córek to zdrowe heterozygoty, 50% to zdrowe homozygoty.

      Mężczyźni są hemizygotami na chromosom X. Jeśli odziedziczy recesywny gen na chromosomie X, to zachoruje, ponieważ Y nie posiada prawidłowego allela.

      Choroby recesywne związane z chromosomem X występują znacznie częściej u mężczyzn. Chorzy mężczyźni nie mają ani chorych synów ani chorych córek, są one heterozygotami.

      Chore córki są potomstwem heterozygotycznej matki i chorego ojca.

      Przykłady: hemofilia typu A, dystrofia mięśniowa typu Duchenne'a, daltonizm.

      Dziedziczenie dominujące związane z chromosomem X

      Z wyjątkiem zespołu kruchego chromosomu X, choroby dominujące związane z chromosomem X są rzadziej spotykane i nie tak poważne klinicznie jak recesywne.

      Przykłady: krzywica hipofosfatemiczna, zespół Blocha-Sulzbergera - nieprawidłowa pigmentacja skóry.

      W przypadku tego typu dziedziczenia wystarczy, że osoba odziedziczy jeden allel dominującego zmutowanego genu, aby wystąpiły u niej objawy choroby. Ponieważ kobiety mają dwa chromosomy X, z których każdy może zawierać zmutowany allel, chorują one dwa razy częściej niż mężczyźni (chyba, że choroba jest śmiertelna dla mężczyzn). Chorzy ojcowie nie mogą przekazywać choroby synom, natomiast wszystkie córki na pewno odziedziczą gen odpowiedzialny za chorobę i u nich ona wystąpi.

      Chore kobiety zazwyczaj są heterozygotami, więc istnieje 50% prawdopodobieństwo przekazania przez nie zmutowanego allelu córkom i synom.

      Dziedziczenie mitochondrialne

      Mitochondria zawierają własne cząsteczki DNA, występujące w kilku kopiach w 1 organellu ułożone w dwuniciową kolistą cząsteczkę. Transkrypcja mitochondrialnego DNA ma miejsce w mitochondrium niezależnie od jądra. mtDNA nie zawiera intronów, jest umiejscowione w cytoplazmie, dziedziczy się je wyłącznie od matki. Mężczyźni nie przekazują swojego mtDNA potomstwu, ponieważ plemniki zawierają niewiele mtDNA, które nie dostają się do komórki jajowej. Brak jest mechanizmów naprawczych DNA i jest uszkadzanie go wolnymi rodnikami powstającymi podczas fosforylacji oksydacyjnej, więc częstość występowania mutacji mtDNA jest dziesięciokrotnie wyższa niż jądrowego.

      Może występować zjawisko heteroplazmii - każda komórka może zawierać część cząsteczek mtDNA zawierającego mutację i część bez niej. Jest to przyczyną zmienności w ekspresji choroby.

      Każda tkanka ma różną liczbę mitochondriów. Bogate w nie są mięsień sercowy, mięśnie prążkowane, nerki, o. u. n.. Miejscem manifestacji mutacji mitochondrialnych są właśnie te tkanki, które mają duże zapotrzebowanie na ATP. Jeżeli stężenie wytworzonego ATP będzie poniżej wartości progowej, to tkanki te obumierają.

      Typy mutacji mtDNA

      1. mutacje zmiany sensu np. dziedziczona neuropatia nerwo wzrokowych Lebera (LHON)

      2. mutacja jednej zasady w genie tRNA np. padaczka miokloniczna, choroba włókien porzecznie prążkowanych MERRF, encefalopatia mitochondrialna, kwasica mleczanowa.

      3. duplikacje i delecje np. zespół Kearnsa-Sayre'a, zespół Paersona, przewlekłe postępujące porażenie zewnętrznych mięśni oka.

      Dziedziczenie wieloczynnikowe

      Cechy, których zmienność uważa się za rezultat wspólnego działania licznych genów to cechy wielogenowe. Jeśli czynniki środowiskowe także biorą udział w zmienności danej cechy, co zwykle ma miejsce, mówi się o cechach wieloczynnikowych.

      Wzrost człowieka jest warunkowany wielogenowo, wpływają na niego też czynniki środowiskowe, z których każdy odgrywa niewielką rolę. Istnieje dzięki temu wiele fenotypów, każdy trochę odmienny, a rozkład występowania cechy będzie zbliżony do krzywej „dzwonowej”. Podobnie jest z ciśnieniem krwi. Zależne jest od genów, ale i od takich czynników jak dieta, stres.

      Rozkład podatności dla danej choroby może być przedstawiony za pomocą krzywej Gausa. Osoby po lewej stronie rozkładu są w niewielkim stopniu narażeni (mają niewiele alleli chorobowych lub są poddane działaniu niewielu czynników środowiskowych). U osób po prawej stronie występuje więcej genów i czynników środowiskowych. Choroba ujawnia się, jeśli zostanie przekroczona wartość progowa. Osoba poniżej progu jest zdrowa, powyżej - chora.

      Chorobą podlegającą takiemu modelowi jest zwężenie odźwiernika. Występuje tuż po urodzeniu i wywołane jest przez zwężenie lub zablokowanie dolnej części żołądka. Jest różnica progów w rozkładzie podatności u kobiet i mężczyzn. U mężczyzn wartość progowa jest niższa, do wywołania choroby potrzebna jest mniejsza ilość chorobotwórczych genów.

      Modelowi temu odpowiada także autyzm wczesnodziecięcy (tu próg jest niższy dla kobiet), rozszczep wargi i/lub podniebienia, wady cewy nerwowej, zniekształcenie stopy, choroby serca. U osób dorosłych choroby jak: udar, cukrzyca, nowotwory są wywołane przez złożone czynniki genetyczne i środowiskowe.

      Ryzyko wystąpienia chorób wieloczynnikowych wzrasta, jeżeli:

      1. więcej członków rodziny jest chorych,

      2. choroba a silniejszą ekspresję i/lub

      3. chory probant jest płci, u której choroba występuje rzadziej.

      Ryzyko ponownego wystąpienia choroby jest tym mniejsze, im dalszy jest stopień pokrewieństwa osoby chorej i danego członka rodziny.

      Teratogeny

      Czynniki mogące spowodować trwałe zaburzenia struktury lub funkcji organizmu, jeśli narażenie na ich działanie wystąpi w okresie życia embrionalnego lub płodowego. Mogą to być czynniki środowiskowe, leki, narkotyki, związki chemiczne. Czynniki te są odpowiedzialne za występowanie ok. 10% wszystkich zespołów wad wrodzonych.

      Embriony są najbardziej podatne na uszkodzenia w 2-10 tygodniu ciąży. W tym czasie różnicuje się i formuje większość struktur i narządów. Zanim kobieta zorientuje się, że jest w ciąży, zwykle mija okres największej podatności płodu na działanie teratogenów. Pierwsze 2 tygodnie po zapłodnieniu to okres, w którym zarodek jest mało podatny na powstawanie uszkodzeń. Po 10 tygodniu większość struktur jest już ukształtowana, więc narażenie na czynniki teratogenne nie będą przyczyną malformacji, ale mogą powstać dysrupcje (przerwanie ciągłości tkanek) lub inne zaburzenia rozwoju, prowadzi to do upośledzenia rozwoju płodu i zaburzeń funkcjonowania o.u.n.

      Grupy czynników teratogennych

      1. Zaburzenia równowagi metabolicznej u matki, mogą prowadzić do wystąpienia zmian środowiskowych życia wewnątrzmacicznego embrionu lub płodu.

      • Cukrzyca

        • Najczęściej występują wady serca (2-3%) i wady cewy nerwowej (1-2%)

        • Wiele z tych wad można wykryć w badaniach prenatalnych: USG o wysokiej częstotliwości, echokardiografia płodu, pomiar α-fetoproteiny we krwi matki lub płynie owodniowym.

        • Malformacje występują we wczesnym okresie ciąży, więc ciąża u chorych kobiet powinna być zaplanowana tak, aby pacjentka była poddana dokładnej kontroli od momentu zapłodnienia.

      • Fenyloketonuria

        • Dzieci kobiet, zwłaszcza nie leczonych w ciąży, rodzą się prawie zawsze z upośledzeniem umysłowym, małogłowiem i innym wadami wrodzonymi. Dzieci zwykle nie chorują a fenyloketonurię, zaburzenia rozwoju wewnątrzmacicznego są spowodowane podwyższonym stężeniem fenyloalaniny w płynie owodniowym.

      • Endokrynopatie (np. guzy produkujące androgeny)

        • Wysokie ryzyko zaburzeń spowodowanych nieprawidłowym poziomem hormonów.

      • Toczeń rumieniowaty

        • Podwyższone ryzyko zaburzeń przewodzenia w mięśniu sercowym płodu (przejściowych lub trwałych), które mogą doprowadzić do jego śmierci.

  4. Czynniki infekcyjne mogące przedostać się przez łożysko