Leki przeciwdepresyjne
Podstawowe wiadomości dotyczące depresji.
Biochemiczne i neurofizjologiczne teorie powstawania depresji.
Mechanizmy działania leków przeciwdepresyjnych.
Podziały leków przeciwdepresyjnych.
Grupy leków stosowanych w leczeniu depresji (charakterystyka, wskazania, działania niepożądane, przeciwwskazania).
Możliwości leczenia skojarzonego.
Najczęstsze błędy farmakoterapii.
Postępowanie farmakologiczne w szczególnych sytuacjach u chorych z zespołem depresyjnym.
Podsumowanie.
Podstawowe wiadomości dotyczące depresji.
Objawy zespołu depresyjnego:
obniżenie nastroju (któremu może towarzyszyć płaczliwość
osłabienie / wzmożenie napędu psychoruchowego
brak zainteresowania zwyczajową aktywnością życiową
zaburzenie rytmów biologicznych (np. zmniejszenie lub zwiększenie apetytu, zapotrzebowania na sen)
pasywność, niska samoocena, poczucie winy, pesymizm, lęk
pogorszenie zdolności koncentracji, pamięci, niemożność podejmowania decyzji
myśli i działania samobójcze
Czynniki zwiększające prawdopodobieństwo rozpoznania depresji:
płeć żeńska
średni wiek
bezrobocie
żałoba / rozwód
rasa biała
depresyjny wygląd
pacjent wspomina o depresji / ma świadomość choroby
CHOROBY O CIĘŻKIM PRZEBIEGU BĘDĄCE PRZYCZYNĄ KALECTWA I UMIERALNOŚCI NA ŚWIECIE
CHOROBY DRÓG ODDECHOWYCH
CHOROBY PRZEBIEGAJĄCE Z BIEGUNKĄ
ZAKAŻENIA OKOŁOPORODOWE
DEPRESJE
CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA
ZABURZENIA KRĄŻENIA MÓZGOWEGO (UDARY)
W populacji polskiej w ciągu roku na depresję choruje 3% ludzi, tylko 20% z nich korzysta z porady specjalisty
Około 15 - 20 % depresji nie reaguje na leki
LPD powodują poprawę u 67 % chorych
Neurofizjologiczne i biochemiczne teorie powstawania zespołu depresyjnego (ZD)
1.Mechanizm powstawania depresji nadal jest nie do końca poznany
2.Rozpoznanie opiera się na wywiadzie i subiektywnej ocenie, nie istnieje obiektywna metoda ustalenia rozpoznania
3.Zwierzęce modele doświadczalne depresji nie są „wiernym” odzwierciedleniem ZD
4.Uważa się, że podłożem ZD jest zachwianie proporcji między poszczególnymi neuroprzekaźnikami i ich pochodnymi w oun (stwierdzono np. osłabienie aktywności neuronów adrenergicznych i serotoninergicznych co ujawnia się jako obniżenie poziomu amin biogennych i ich metabolitów w płynie mózgowo - rdzeniowym i moczu)
stężenia amin biogennych i ich metabolitów w przebiegu ZD i ZM (zaspółu maniakalnego)
NA 5-HT DA MHPG HVA 5-HIAA
ZD
ZM
NA - noredranalina, 5-HT - serotonina, DA - dopamina,
MHPG - 3-metoksy-4-hydroksyfenyloglikol, HVA - kwas homowanilinowy, 5-HIAA - kwas 5-hydroksyindolooctowy
Podziały leków przeciwdepresyjnych
ze względu na budowę:
trójpierścieniowe (TLPD) = klasyczne LPD
Najstarsza grupa leków, stosowana od około 40 lat
Amitryptylina i Imipramina - uznane przez WHO za niezbędne w leczeniu ZD
leki o innej budowie
dwupierścieniowe, czteropierścieniowe, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitory MAO-A
ze względu na mechanizm działania:
leki hamujące wychwyt zwrotny niektórych monoamin
nieselektywne inhibitory wychwytu NA i 5-HT:
mające wpływ na inne rodzaje przekaźnictwa (cholinolityczne, przeciwhistaminowe) - TLPD
bez wpływu na inne rodzaje przekaźnictwa - wenlafaksyna
selektywne inhibitory wychwytu jednej monoaminy:
inhibitory wychwytu serotoniny:
fluoksetyna, fluwoksamina, sertralina, paroksetyna
inhibitory wychwytu dopaminy:
bupropion
inhibitory wychwytu noradrenaliny:
reboksetyna
leki bezpośrednio wpływające na receptory głównie noradrenergiczne - mianseryna
leki hamujące aktywność monoaminooksydazy MAO:
nieselektywne - działające na MAO-A i MAO-B - fenelzyna, izokarboksazyd, tranylcypromina
selektywne - działające na MAO-A - moklobemid
inne leki:
węglan litu i neuroleptyki o działaniu przeciwdepresyjnym - chloroprotyksen, sulpiryd, flupentyksol, lewomepromazyna
Grupy leków stosowane w leczeniu ZD
TLPD:
Trzeciorzędowe: Drugorzędowe:
Amitryptylina (Amitryptylinum) Dezipramina
Klomipramina (Anafranil) Nortryptylina
Doksepina (Doxepin) Lofepramina
Imipramina (Imipramin)
Trimipramina (Surmontil)
Wskazania do stosowania TLPD:
depresje endogenne - depresje pourazowe
depresje psychogenne - uzależnienie od kokainy
depresje o podłożu somatycznym /też ch. organiczne oun/
psychozy schizoafektywne - zespoły anankastyczne
moczenie nocne u dzieci
Przeciwbólowe działanie TLPD:
efekt przeciwbólowy jest uzyskiwany szybciej niż efekt przeciwdepresyjny ( już po pierwszej podanej dawce)
dla uzyskania efekty przeciwbólowego wystarczy ½ minimalnej dawki terapeutycznej stosowanej w leczeniu ZD
korzyści terapeutyczne są porównywalne dla chorego z ZD, jak i dla chorego bez depresji
mechanizm działania przeciwbólowego ??? - wpływ na receptory opioidowe ???
wskazania:
neuropatia popółpaśćcowa
polineuropatia cukrzycowa
bóle bez ustalonej przyczyny / bóle psychogenne?/
klomipramina, amitryptylina
Działania niepożądane TLPD:
związane z wpływem cholinolitycznym:
wysychanie błon śluzowych, zaburzenia widzenia (akomodacji), światłowstręt, rozszerzenie źrenic, wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, tachykardia zatokowa, utrudnione oddawanie
moczu, zaparcie stolca, zmniejszenie wydzielania potu - hipertermia, zaostrzenie dychawicy oskrzelowej
ze strony oun:
zaburzenia pamięci, niepokój, obniżenie progu drgawkowego, stany majaczeniowe
Stany majaczeniowe - związane z ośrodkowym wpływem cholinolitycznym, występują u ok. 2% chorych, działanie to jest uzależnione od wielkości dawki TLPD,
Czynniki zwiększające prawdopodobieństwo wyst. stanów majaczeniowych:
- podeszły wiek
zmiany organiczne oun
łączne stosowanie TLPD z innymi cholinolitykami
amitryptylina, imipramina, klomipramina, doksepina
W takiej sytuacji należy odstawić lek, po 48 h można powrócić do terapii stosując mniejszą dawkę lub zmieniając lek w obrębie TLPD.
ze strony układu krążenia
hipotensja (u osób z prawidłowymi wartościami RR), hipertensja (u osób z nadciśnieniem), niedotlenienie mięśnia sercowego z charakterystycznymi zmianami w EKG (obniżenie docinka S-T, spłaszczenie załamka T) i czasami objawami klinicznymi, typowo przyspieszenie akcji serca, zaburzenia przewodnictwa (u 5% leczonych) -wydłużenie odcinka RR, QRS, QT, zaburzenia rytmu - częstoskurcz nadkomorowy, migotanie komór występują rzadko i raczej u osób z chorobami układu krążenia
Przeciwwskazania:
Jaskra, zastój moczu w przebiegu przerostu gruczołu krokowego, zaburzenia rytmu serca (głównie migotanie przedsionków), choroba niedokrwienna serca (szczególnie ostra faza zawału i okres bezpośrednio po zawale), znaczne nadciśnienie tętnicze, choroba Addisona, duża nadczynność tarczycy, ciężkie uszkodzenie narządów miąższowych (wątroby, nerek), uszkodzenie układu krwiotwórczego, porfiria, zatrucia alkoholem, barbituranami, narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, lekami psychotropowymi, lekami cholinolitycznymi,
Niebezpieczeństwa stosowania TLPD:
Możliwość pojawienia się ZM w trakcie leczenia depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (zmiana fazy) - 25% depresji
Zmiany obrazu klinicznego depresji - pojawienie się/nasilenie objawów psychotycznych, lęku, niepokoju, zaburzeń rytmów dobowych
Możliwość realizacji myśli samobójczych - mała różnica między dawką terapeutyczną a toksyczną
Upośledzenie sprawności psychofizycznej
Nawrót objawów depresyjnych po zbyt wczesnym lub zbyt gwałtownym odstawieniu leku
Zespół odstawienia - nudności, rozstrój żołądka, potliwość, bóle głowy, karku, wymioty, dysforia, bezsenność, jadłowstręt
Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)
Monoaminooksydaza metabolizuje aminy biogenne do nieaktywnych biologicznie związków
MAO - 2 izoenzymy: MAO-A i MAO-B - różnice budowy, rozmieszczenia tkankowego, preferencji substratowych
Występowanie: MAO-A: neurony dopaminergiczne i noradrenergiczne, MAO-B: neurony serotoninergiczne
MAO-A metabolizuje głównie serotoninę, MAO-B dopaminę, obie izoformy: NA, A, tyramnię
MAO-A stanowi około 70% aktywności MAO w oun
obecnie stosowane są selektywne, odwracalne IMAO (rIMAO-A)
Podział IMAO:
nieselektywne - rzadko stosowane - duże ryzyko wystąpienia groźnych dla życia działań niepożądanych, interakcji z innymi lekami i produktami spożywczymi bogatymi w tyraminę
selektywne IMAO:
IMAO-A: moklobemid (Aurorix)
IMAO-B: selegilina (leczenie choroby Parkinsona !)
Wskazania:
depresja atypowa (z nadmierną żarłocznością, lękiem przy braku objawów wegetatywnych)
dystymie
zespół lęku napadowego
zespoły bólowe
zaburzenia odżywiania się (jadłowstręt psychiczny)
Uwagi:
mniej kardiotoksyczny i epileptogenny od TLPD
mało znane interakcje z innymi lekami , ewentualnie zespół serotoninowy jeśli stosowany z innymi substancjami zwięlszającymi stężenie serotoniny w szczelinie synaptycznej: TLPD, SI 5-HT (SRRI)
bezpieczeństwo podczas jednoczesnego leczenia cukrzycy
bezpieczeństwo łączenia z digoksyną
dobra tolerancja kojarzenia z środkami antykoncepcyjnymi
ostrożnie kojarzyć z cimetydyną (hamuje metabolizm moklobemidu), metoprololem (niewielkie spadki RR), lekami sympatykomimetycznymi (wzrost RR, wydłużenie i nasilenie działania mokolbemidu)
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SRRI, SI
5-HT)
jednorodna grupa
bardzo przydatne w praktyce ambulatoryjnej
działanie terapeutyczne przy zahamowaniu ok. 75% wychwytu serotoniny (wszystkie preparaty spełniają ten warunek)
szeroki indeks terapeutyczny - bezpieczne
znikome działanie cholinolityczne i przeciwhistaminowe
niewielki wpływ na układ krążenia
niewielka zdolność wywołania drgawek
dobra tolerancja i zjawisko compliance
małe ryzyko zmiany fazy
Wskazania:
umiarkowane i łagodne zaburzenia depresyjne
dystymie
profilaktyka depresji nawracającej
depresja u osób w podeszłym wieku (często lek z wyboru)
depresja oporna na leczenie, poprawa u około 45%
zaburzenia lękowe (zwłaszcza lęk napadowy)
przeciwwskazania do stosowania klasycznych leków antydepresyjnych
zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (nerwica natręctw)
zaburzenia jedzenia (bulimia)
Działania niepożądane:
częste
ze strony przewodu pokarmowego - nudności, wymioty, utrata apetytu, spadek masy ciała (!), biegunka, dyskomfort w jamie brzusznej
bóle głowy, zaburzenia snu, lęk, niepokój, zaburzenia ostrości widzenia, anorgazmia, zaburzenia ejakulacji
objawy odstawienia
sporadyczne
zespół serotoninowy, 2. objawy psychotyczne, 3. leukopenia,
trombocytopenia (krwawienia), 5.bradykardia, 6.hiponatremia,
wypadanie włosów, 8. zmiany skórne (wysypki)
ZESPÓŁ SEROTONINOWY ZS
zmiany stanu psychicznego: zaburzenia świadomości, hipomania
pobudzenie psychoruchowe
mioklonie, drżenie mięśniowe
wygórowane odruchy okostnowe i ścięgniste
zaburzenia koordynacji ruchów
zlewne poty, dreszcze
hipertermia
biegunka
INNE LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
TIANEPTYNA (COAXIL) - pochodna dibezotiazepiny, budowa chemiczna odmienna od klasycznych LPD, oryginalne właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne:
krótki okres półtrwania 2-6 h - podawania 3x na dobę
podawana jednorazowo i przewlekle stymuluje wychwyt serotoniny przez neurony
nie wywiera wpływu na wychwyt zwrotny NA i DA
nie wywiera wpływu na receptory serotoninergiczne, adrenergiczne, dopaminergiczne, cholinergiczne
nie powoduje zmian w badaniach laboratoryjnych i parametrów życiowych (tętno, ciśnienie, masa ciała)
dobrze tolerowany i skuteczny u osób starszych i z chorobami somatycznymi
Działania niepożądane:
niepokój, bóle głowy, suchość w ustach, nudności, bóle brzucha, senność, drżenie mięśni
W czasie trwania terapii nasilenie działań niepożądanych maleje
MIANSERYNA (LERIVON) - lek czteropierścieniowy,
słabo hamuje zwrotny wychwyt neuroprzekaźników
blokuje presynaptyczne receptory alfa 2
blokuje ośrodkowe receptory serotoninowe: 5-HT1c, 5-HT2, 5-HT3
blokuje receptory histaminowe
nie ma działania cholinolitycznego
wyraźne działanie na obniżony napęd i zahamowanie psychoruchowe
słaby wpływ sedatywny
silne działanie przeciwlękowe
dobrze tolerowana, szczególnie u osób w podeszłym wieku i ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego
brak interakcji z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi
SOLE LITU
często łączony z innym LPD w przypadku depresji opornej na leczenie - zwiększa skuteczność leczenia i przyspiesza początek działania przeciwdepresyjnego
nie jest znany mechanizm działania potencjalizującego, być może lit nasila przekaźnictwo serotoninowe
przed rozpoczęciem leczenia litem badania:
morfologia, mocz - bad. ogólne, stężenie glukozy, cholesterolu, mocznika, kreatyniny, elektrolitów, hormonów tarczycy, EKG
Wskazania:
potencjalizacja efektu przeciwdepresyjnego
leczenie łagodnych stanów maniakalnych
leczenie dwufazowych chorób maniakalno-depresyjnych (zapobieganie nawrotom faz maniakalnych)
pląsawice
Działania niepożądane:
zmiany w EKG, zwykle łagodne, czasem zaburzenia przewodzenia, arytmia, zmiany załamka T
nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmniejszone łaknienie
uszkodzenie nerek, szpiku
niedoczynność tarczycy
senność, drżenie, niezborność ruchowa
zmiany skórne: łuszczycowe, zapalenie wysiękowe skóry, nadmierne rogowacenie, wypadanie włosów.
pogorszenie przebiegu zaćmy
Przeciwwskazania bezwzględne:
stany zapalne
niewydolność nerek, niewydolność krążenia
niedoczynność tarczycy, zaburzenia przemiany wodno-elektrolitowej
Najczęstsze błędy farmakoterapii depresji
Nieprawidłowe dobranie leku do rodzaju i nasilenia depresji, a także działań niepożądanych
Zbyt szybkie odstawienie leku po uzyskaniu poprawy bez fazy podtrzymania efektu terapeutycznego
Gwałtowne przerwanie leczenia
Odstawienie leku po pojawieniu się błahych działań niepożądanych
Przepisywanie jednorazowo zbyt dużych ilości TLPD - możliwość realizacji myśli samobójczych
WSKAZÓWKI PRAKTYCZNE:
oczekiwanie na efekt terapeutyczny ok. 3 - 4 tygodni (6-8 tyg.), jeśli nie ma rezultatów należy upewnić się czy pacjent stosował się do zaleceń, a następnie sprawdzić czy stosowana była dawka maksymalna, czy też można ją zwiększyć
stopniowe wycofywanie z leczenia (zmniejszenie dawki do ¾ dawki maksymalnej, a potem stopniowo co 2-3 dni)
stosowanie dawki podtrzymującej przez okres do 6 miesięcy od uzyskania efektu
Postępowanie farmakologiczne w szczególnych sytuacjach u chorych z ZD
1.Brak reakcji na pierwszą kurację LPD
Postępowanie I rzutu: zmiana leku na należący do innej grupy
Postępowanie II rzutu: skojarzenie z lekiem z odmiennej grupy
2.Podeszły wiek
Postępowanie I rzutu: mianseryna, SI 5-HT
Postępowanie II rzutu: TLPD w małych dawkach, moklobemid,
maprotylina, neuroleptyk o działaniu przeciwdepresyjnym
3.Choroby układu krążenia
Postępowanie I rzutu: mianseryna, SI 5-HT
Postępowanie II rzutu: moklobemid, neuroleptyk o działaniu
przeciwdepresyjnym
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA WYBÓR LPD
Występowanie i rodzaj działań niepożądanych
Komfort przyjmowania leku: częstość przyjmowania, ograniczenia związane z leczeniem, koszt leków
Obecność choroby somatycznej, np. serca
Wcześniejsza reakcja /brak efektu/ na stosowane leki
Dane o skuteczności leków u bliskich krewnych
Wiek
Opinia o leku lekarza prowadzącego
Preferencje pacjenta
Podsumowanie
Ciężkie ZD - TLPD, depresje z niepokojem, dużym lękiem, objawami psychotycznymi - TLPD + neuroleptyk / neuroleptyk o działaniu p-depresyjnym
Umiarkowane i łagodne ZD - dopuszczalne stosowanie wszystkich dostępnych na rynku LPD
Mianseryna, moklobemid, SI 5-HT - jeśli przeciwwskazania do stosowania TLPD / TLPD zawiodły
Zapobieganie nawrotom depresji - długoterminowe stosowanie LPD, głównie tego, który przyniósł poprawę w czasie nawrotu
Kobiety w ciąży - neuroleptyk o działaniu przeciwdepresyjnym
PREPARATY LPD
TLPD
SSRI = SI 5-HT:
FLUOKSETYNA - PROZAC, BIOXETIN
FLUWOKSAMINA - FAVERIN, FEVARIN, FLOXYTRAL
PAROXETYNA - AROPAX, SEROXAL
SERTRALINA -ZOLOFT
CITALOPRAM - CIPRAM, SEROPAM, CIPRAMIL
IMAO:
MOKLOBEMID - AURORIX
INNE:
WILOKSAZYNA - EMOVIT, VIVALAN
WENLAFAKSYNA - EFFECTIN, EFFEXOR
MAPROTYLINA - LUDIOMIL
TIANEPTYNA - COAXIL
MIANSERYNA - LERIVON
Rozwój grup LPD na przestrzeni lat
1957-1980 TLPD
IMIPRAMINA, DEZIPRAMINA, KLOMIPRAMINA, LOFEPRAMINA, OPIPRAMOL, TRIMIPRAMINA, AMITRYPTYLINA, DOKSEPINA, NORTRYPTYLINA,
IMAO
IPRONIAZYD, FENELZYNA, IZOKARBOKSAZYD, TRANCYLOPROMINA
inhibitory wychwytu zwrotnego NA
MAPROTYLINA, WILOKSAZYNA, REBOKSETYNA
tzw. „atypowe” leki przeciwdepresyjne
MIANSERYNA, BUPROPION, AMINEPTYNA, TIANEPTYNA
selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT
FLUOKSETYNA, FLUWOKSAMINA, PAROKSETYNA, SERTRALINA, CITALOPRAM
inhibitory wychwytu NA i 5-HT
WENLAFAKSYNA, MILNACIPRAN, DULOKSETYNA
inhibitory selektywne MAO-A
MOKLOBEMID
potencjalne leki przeciwdepresyjne
o atypowym wpływie na układ serotoninowy, noradrenergiczny lub dopaminowy
LEKI NOOTROPOWE
POPRAWIAJĄ METABOLIZM MÓZGOWY I DZIAŁAJĄ NEUROPROTEKCYJNIE
LEKI O RÓŻNYCH MECHANIZMACH DZIAŁANIA:
1. Usprawniają mikrokrążenie,
zmniejszają lepkość krwi i opór naczyniowy,
hamują agregację płytek,
poprawiają elastyczność naczyń,
zmniejszają tworzenie mikrozakrzepów,
zwiększają wykorzystanie glukozy i tlenu przez mózg
poprawiają tolerancję komórek na niedotlenienie
KLASYCZNE LEKI NOOTROPOWE:
pochodne 2-pirolidynonu: piracetam (Nootropil)
pirytinol (Enerbol), cinnarizyna (Cinnarizinum), bencyklan (Halidor), deanol (Bimanol)
POPRAWIAJĄCE UKRWIENIE:
alkaloidy sporyszu: dihydroergotoksyna (Hydegrin), nicergolina (Adavin, Sermion, Nilogrin)
alkaloidy Vinka: winkamina (Devincan)
pentoksyfilina (Trental)
dihydropirydyna (Nimotop)
Działanie kliniczne:
stymulacja stanu czuwania
poprawa wyższych funkcji intelektualnych:
pamięci, kojarzenia, koncentracji, percepcji, tempa myślenia
IV. Możliwości leczenia skojarzonego
Potencjalizacja efektu terapeutycznego: metody służące wzmaganiu działania leku przeciwdepresyjnego jeśli jego stosowanie nie przynosi pożądanego rezultatu;
Przed włączeniem leczenia potencjalizującego należy wykluczyć inne przyczyny braku odpowiedzi na lek:
1.zweryfikować diagnozę
2.wykluczyć współistnienie innych zaburzeń somatycznych i psychicznych
3.ocenić prawidłowość dotychczasowego leczenia: dawkowania, dobór leku, czas jego stosowania, zdyscyplinowanie pacjenta
Metody potencjalizacji:
sole litu
- u 37% chorych efekt już w ciągu 48 h, należy stosować 6 tyg. aby uznać za nieskuteczne
- w ok. 50% przypadków przynosi pożądany efekt
hormony tarczycy
- uwrażliwienie układu noradrenergicznego na działanie LPD
- efekt kliniczny po 7-14 dniach, rzadziej po 3 tyg.
- skuteczność porównywalna z solami litu
- szczególnie skuteczna w przypadkach tzw. utajonej niedoczynności tarczycy
3.karbamazepina, kwas walproinowy