IMMUNOLOGIA
2000/2001
WYKŁAD 1: GŁÓWNE KOMPONENTY HUMORALNE I KOMÓRKOWE ODPORNOŚCI NIESWOISTEJ.
Czynniki aktywujące układ immunologiczny:
egzogenne (wirusy, bakterie, grzyby, pasożyty),
autoantygeny (choroby autoimmunologiczne, oparzenia, urazy),
cząstki uwalniane z cewników, błon filtrujących, w czasie zabiegów chirurgicznych, chemofiltracji.
Czynniki lokalne inicjujące odpowiedź zapalną:
cytokiny prozapalne IL 1, IL 8, IL 6, TNFα,
chemokiny,
prostaglandyny (PG), leukotrieny (LT), kininy,
składniki dopełniacza,
czynniki krzepnięcia,
Efekt lokalny - indukcja stanu zapalnego:
wzrost przepuszczalności naczyń,
indukcja ekspresji molekuł adhezji na komórki śródbłonka oraz na komórkach krwi - leukocytach, komórkach tucznych i limfocytach,
przyleganie do śródbłonka, a potem transmigracja przez szczeliny śródbłonka komórek zaangażowanych w odporność nieswoistą - monocyty/makrofagi kom. tuczne, granulocyty oraz w odp. swoistą - limfocyty,
aktywacja kom. odpowiedzi nieswoistej,
aktywacja kom. odpowiedzi swoistej,
Sekwencja produkcji czynników prozapalnych:
TNF, IL 1,
chemokiny np. IL8,
PG, LT,
metaloproteinazy (niszczą patogeny i część zdrowych tkanek),
IgE,
IL6 właściwości pro- i antyzapalne,
IFNγ,
IFDG23$RηO (żartuję...).
Sekwencja produkcji czynników antyzapalnych:
IL6 właściwości pro- i antyzapalne (indukuje Białka Ostrej Fazy, BOF),
IL11 z rodziny IL6 o działaniu antyzapalnym,
BOF,
Inhibitory metaloproteinaz,
IL4, IL10, IL13, TGFβ (Transforming Growth Factor),
IgA.
Działanie czynników antyzapalnych:
Hamowanie fagocytozy, wyrzutu wolnych rodników, cytostatyczne,
IL6, IL11 - hamuje działanie granulocytów, komórek NK, monocytów/ makrofagów, stymulują produkcję przeciwciał,
IgA - efekt przeciwbakteryjny i przeciwwirusowy, inaktywują toksyny
Inhibitory metaloproteinaz - ograniczają miejsce uszkodzenia,
IL4, IL10, IL13, TGFβ - stymulują produkcję przeciwciał, syntezę macierzy pozakomórkowej, kolagenu, angiogenezę (wzrastają gdy wygasa ostry stan zapalny),
BOF - produkowane przez wątrobę, limfocyty, leukocyty, lokalnie w miejscu infekcji. Prozapalnie: składniki dopełniacza c3, czynnik b, składniki drogi alternatywnej i klasycznej. Celem jest zniszczenie drobnoustrojów.
GM CSF - zwiększa napływ prekursorów granulocytów i aktywuje dojrzałe granulocyty.
Antyzapalnie: wzrastają 2 - 10 razy,
Inhibitory proteaz:
α1 proteinaza: inaktywacja lizosomalnych hydrolaz,
α1 kwaśna glikoproteina,
α1 antytrypsyna: inaktywacja lizosomalnych hydrolaz,
α1 antychymotrypsyna: inaktywacja lizosomalnych hydrolaz,
hamują produkcję wolnych rodników,
białka transportujące : haptoglobina (HAP) wiąże wolną Hb, kompleks HSP-Hb (być może powinno być HAP-Hb) jest fagocytowany, zabezpiecza nerki przed Hb,
fibrynogen w procesach krzepnięcia: HAP i fibrynogen ułatwiają gojenie. Fibrynogen stymuluje proliferację śródbłonków, zaś HAP ma działanie angiogenne.
Białko C reaktywne CRP u zdrowych 0 - 10 mg/l, w ostrej fazie do 1000 mg/l. Jest to opsonina wiążąca się z resztami fosfocholinowymi ścian bakterii. Kompleks ten aktywuje dopełniacz i fagocytozę.
CRP hamuje przyleganie neutrofili, ekspresję cząsteczek adhezji oraz produkcję anionu nadtlenkowego. Białko to stymuluje syntezę IL1RA przez makrofagi.
Surowiczy amyloid A SAA w surowicy wiąże się z HDL, ma wpływ na metabolizm cholesterolu, bierze udział w usuwaniu toksycznego materiału tworzącego kompleksy lipoproteinowe, np. LPS + lipoproteiny. Frakcja HDL zawierająca SAA jest szybko usuwana z krwi.
Białka, których stężenie w ostrej fazie spada:
Albuminy
Transferyny
SAA i CRP okres czas połowicznego rozpadu 90 min ich stężenie wzrasta proporcjonalnie do uszkodzenia.
Czas połowicznego rozpadu innych białek 3 - 5 dni.
Stężenie fibrynogenu, HAP, oraz glikoproteinowych inhibitorów proteinaz dodatnio koreluje z wysokością OB.
Efekt ogólny działania czynników uwalnianych w trakcie odpowiedzi nieswoistej:
Gorączka,
Leukocytoza,
Anoreksja (???, ha!),
Senność (hrrrrr....),
Zmiany metaboliczne.
Nieswoista odpowiedź na zakażenie wirusowe
IL12 (przez makrofagi) stymuluje syntezę IFNγ,
IL15 aktywuje komórki NK do produkcji IFNγ,
IL18 wraz z IL12 stymuluje IFNγ.
IFNγ JEST PRODUKOWANY TYLKO PRZEZ TH1, NK.
Ponadto IL18 jest cytokiną IL1-podobną. Inny jej efekt działania to stymulacja produkcji IL4 przez komórki tuczne oraz IL13 przez komórki NK oraz T.ufffff.
Głównym efektem działania cytokin produkowanych w zakażeniu wirusowym jest pobudzenie komórek NK, monocytów, makrofagów, neutrofili i limfocytów TH1. Z drugiej strony dochodzi do hamowania aktywności komórek TH2 oraz produkcji przeciwciał przez limfocyty B.
Cytokiny odpowiedzi nieswoistej w zakażeniu bakteryjnym:
IL4,
IL10,
IL13.
Cytokiny te stymulują monocyty / makrofagi, neutrofile, komórki TH2 oraz limfocyty B do produkcji przeciwciał, mają działanie angiogenne, hamują aktywność komórek NK i TH1.
TGFβ pobudza produkcję kolagenu, macierzy pozakomórkowej; stymuluje produkcję przeciwciał.
Głównym efektem działania cytokin produkowanych w zakażeniach bakteryjnych jest pobudzenie aktywności monocytów i makrofagów, neutrofili, oraz limfocytów TH2 oraz hamowanie aktywności komórek NK i TH1.
SCHEMAT REAKCJI ADCC
Antibody Dependent Cell mediated Cytotoxicity
Stacja orbitalna MIR przyjmuje dostawy ze statku PROGRESS
CD16 = FcγRIII (receptor niskiego powinowactwa dla fragmentu Fc IgG.
CD16 i CD56 są markerami komórek NK.
CD8 jest na 50% komórek NK.
KIR rozpoznają antygeny MHCI - ochrona przed autoimmunizacją. Bardzo często w zakażeniu komórki wirusami występuje zaburzenie ekspresji MHCI na błonie - atak NK.
Granzymy i perforyny wykazują cytotoksyczność bezpośrednią
IFNγ, IL2, IL12, IL15, IL18 aktywują NK.
Monocyty / makrofagi
Fagocytoza (mechanizm zależny i nezależny od tlenu),
Prezentacja antygenu (APC),
Efekt cytotoksyczny: bezpośredni przez wydzielanie enzymów, wolnych rodników, cytokin, TNF, IL1; pośredni poprzez ADCC,
Wydzielają cytokiny pro- i antyzapalne,
Wydzielają BOF, metaloproteinazę i inhibitory białek układu krzepnięcia i fibrynolizy,
Wpływają na rodzaj swoistej odpowiedzi immunologicznej TH1 / TH2.
SCHEMAT REAKCJI ADCC
Jajko z czujnikiem atakuje kask do futbola.
Z uderzonej kamieniem głowy futbolisty wypada oko na szypule nacz/nerw
Come to papa
Udział w zapaleniu i gorączce,
Aktywność pzeciwbakteryjną,
Aktywność przeciwwirusowa,
Aktywność przeciwnowotworowa,
Przebudowa tkanek - angiogeneza (fibroblasty),
Uszkadzanie tkanek DTH.
Czynniki aktywności makrofagów
TNF zak. wir. i bak.,
IFNγ zak.wir.,
IL4 zak.bak.
WYKŁAD 1. ODPORNOŚĆ NIESWOISTA.
2
1