Osteoporoza w chorobach reumatycznych - nowości diagnostyczne i terapeutyczne

Osteoporosis in rheumatic diseases - up-date of diagnostic and therapeutic options

dr n. med. Piotr Leszczyński

z Kliniki Reumatologii i Immunologii Klinicznej Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
oraz Oddziału Reumatologii i Osteoporozy, Szpitala Miejskiego im. J. Strusia w Poznaniu
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Jan K. Łącki
Ordynator Oddziału: prof. dr hab. med. Stefan Mackiewicz

Summary
Osteoporosis is a disease in which low bone mass and microarchitectural deterioration of bone tissue lead to increase in fracture risk. Osteoporosis is one of the major worldwide problems facing postmenopausal women and older people of both sexes and patients with rheumatic diseases. The main cause of secondary osteoporosis is chronic inflammatory process. Low dose glucocorticosteroids do not increase risk of bone loss. Current evidence suggests that a measurement of bone mineral density (BMD) at any skeletal site is equally good at predicting fracture although but hip BMD is the best predictor of hip fracture which is the major complication of osteoporosis. Biochemical markers of bone turnover in plasma and urine have been found to corelate with bone lose. These tests may aid in the assessment of osteoporosis but future research are still needed. Hormone replacement therapy (HRT) is the most effective in both the prevention and treatment. Treatment of osteoporosis should consider of good general nutrition, physical exercise and if it is needed antiresorptive drugs (estrogens, raloxifen, calcitonin and bisphosphonates).

Osteoporoza (OP), która stała się od około 10 lat przedmiotem wielu badań naukowych, społecznych, socjoekonomicznych, mimo utrzymujących się nadal wielu kontrowersji i emocji, stanowi ciągłe wyzwanie dla wielu lekarzy, naukowców, a przede wszystkim chorych. Nie ulega wątpliwości, że wiąże się ona z wysokim ryzykiem złamań i ich powikłaniami, w dużej mierze prowadzącymi do kalectwa lub nawet śmierci, a także ogromnymi kosztami leczenia i rehabilitacji, które obciążają znacznie budżet służby zdrowia.

Ostatnie lata, a szczególnie rok 2000, przyniosły znaczące zmiany w rekomendacjach diagnostycznych (badanie densytometryczne) i nowe, krytyczne podejście do zaleceń leczniczych opartych na medycynie faktów naukowych (evidence based medicine). W formie artykułów naukowych w renomowanych pismach medycznych (P.D. Delmas. Do We Need to Change the WHO Definition of Osteoporosis. Osteoporos Int (2000) 11:189-191; J.A. Kanis and C.-C. Glüer. An Update on Diagnosis and Assessment of Osteoorosis with Densitometry. Osteoporos Int (2000) 11:192-202) oraz podczas plenarnych wystąpień na World Congress on Osteoporosis w Chicago w Stanach Zjednoczonych i 22nd Annual Meeting American Society for Bone & Mineral Research w Toronto w Kanadzie, odniesiono się do wielu wątpliwości diagnostycznych, w densytometrycznym rozpoznaniu osteoporozy, przedstawianych i publikowanych od około 5 lat.

Mimo krytycznych uwag dotyczących definicji osteoporozy, a wynikających z zakrojonych na wielką skalę badań densytometrycznych różnymi urządzeniami i różnymi technikami, mimo wszystko, nadal pozostaje ona bez zmian.

Osteoporoza jest układową chorobą szkieletu charakteryzującą się niską masą kostną, zaburzoną mikroarchitekturą oraz zwiększonym ryzykiem złamań. Głównym czynnikiem wpływającym na wzrost ryzyka złamań jest masa kostna. Mikroarchitektura i jakość kości, ekspozycja na uraz oraz inne czynniki są również bardzo istotne, lecz trudno obiektywnie je zmierzyć (2, 3, 17).

Osteoporoza w chorobach reumatycznych

Większości chorób reumatycznych towarzyszy osteoporoza miejscowa o bardzo znacznym nasileniu, ale także uogólniona, spowodowana procesem zapalnym oraz glikokortykosteroidoterapią. Takie leczenie jest jednak mimo wszystko istotnym elementem postępowania farmakologicznego. Głównym problemem jest OP w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) oraz w toczniu układowym (TU), chorobach, które występują najczęściej. Z publikowanych badań własnych wynika, że OP występuje u prawie 15% kobiet chorych na RZS przed menopauzą, u około 50% po menopauzie i aż u 50% chorych mężczyzn na RZS. U kobiet chorych na TU po menopauzie stwierdza się ją u prawie 30% chorych. Podobnie u około 20% chorych na twardzinę układową, zapalenie wielomięśniowe, czy mieszaną chorobę tkanki łącznej (MCTD) (20, 21, 22, 23).

W przypadku choroby zwyrodnieniowej (CHZ), przede wszystkim kręgosłupa w odcinku lędźwiowym, ale także w obrębie stawów biodrowych nierzadko mamy do czynienia z trudnościami technicznymi w prawidłowym wykonaniu badania densytometrycznego oraz precyzyjnej ocenie jakościowej wyników. Często stwierdza się znaczne rozbieżności związane z różnym miejscem wykonywania standardowych skanów nawet w obrębie tego samego obszaru badania (np. szyjka kości udowej i krętarz większy kości udowej). Dlatego też trudno w sposób pewny określić ile osób z CHZ ma jednak niską masę kostną i jest zagrożone wystąpieniem złamań.

Patogeneza OP w chorobach reumatycznych jest niezwykle złożona i prawdopodobnie trochę inna w poszczególnych jednostkach. Niemniej jednak związana jest przede wszystkim z wysoką aktywnością IL-1, IL-6, TNF alfa i innych cytokin, które są mediatorami zapalenia i jednocześnie pobudzają procesy resorpcji kości. Ponadto, u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) obserwuje się obniżone poziomy witaminy D3, kalcytoniny, estrogenów a także znaczne wahania poziomu parathormonu. Czynnikami szczególnie predysponującymi do wystąpienia osteoporozy w przebiegu RZS są: wiek okołomenopauzalny (najczęściej chorują na RZS kobiety w wieku 35-55 lat), znaczne upośledzenie sprawności ruchowej, a także przewlekły, trudno ulegający remisji, aktywny proces zapalny. Nie bez wpływu jest przewlekłe leczenie glikokortykosteroidami (GKS), jak również lekami immunosupresyjnymi (6, 20, 23).

W badaniach densytometrycznych spadek masy kostnej obserwowano głównie w obrębie kości przedramienia i kości udowej, w mniejszym zaś stopniu w obrębie kręgosłupa. Dynamika zmian jest największa w pierwszych 2 latach choroby, a szczególnie istotne są pierwsze miesiące (8, 11, 12, 13).

Stosowanie GKS w RZS budzi kontrowersje, nie tylko z powodu osteoporozy. Jednakże niskie dawki GKS (tzn. poniżej 7,5 mg/d w przeliczeniu na prednison) są niezwykle skuteczne w hamowaniu procesu zapalnego i wywołują poprawę kliniczną. Z własnych badań densytometrycznych wykonanych w różnych lokalizacjach szkieletu wynika, że dawki pomiędzy 5 a 7,5 mg prednisonu na dobę, u chorych na RZS, nie wykazują istotnych zaburzeń w gęstości mineralnej kości (BMD), a także w parametrach ocenianych densytometrycznym badaniem ultradźwiękowym (23).

Znaczna większość kobiet chorych na TU ma obniżoną masę kostną i jest zagrożona złamaniami. Wynika to nie tylko z leczenia GKS, ale także z toczącego się przewlekłego procesu zapalnego. Zmiany dotyczą przede wszystkim kości beleczkowej (kręgosłup), a w mniejszym stopniu kości korowej (kości przedramienia i kość udowa) i nasilają się znacznie po menopauzie. Stąd ta grupa kobiet z TU jest najbardziej zagrożona powikłaniami osteoporozy (14, 15, 16). Niezwykle trudno jest udowodnić zapalną etiologię spadku masy kostnej i jednocześnie ustalić optymalną dawkę GKS stabilizującą uzyskaną remisję choroby, a nie prowadzącą do zaburzeń w metabolizmie tkanki kostnej.

W zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ZZSK) badania densytometryczne wykazują szybki spadek masy kostnej w obrębie kręgosłupa, szczególnie na początku choroby. Rzadziej natomiast stwierdza się zaburzenia markerów biochemicznych obrotu kostnego. W zaawansowanych postaciach ZZSK (typowy obraz radiologiczny kręgosłupa) pojawiają się trudności z prawidłową interpretacją badań densytometrycznych metodą DXA w obrębie kręgosłupa, stąd konieczność oceny kośćca obwodowego lub stosowanie techniki tomografii komputerowej (QCT).

Oddzielnym problemem jest leczenie wysokimi dawkami glikokortykosteroidów, które często jest postępowaniem z wyboru w leczeniu chorób układowych, szczególnie w przypadku zajęcia centralnego układu nerwowego, mięśni oraz kłębków nerkowych. W początkowym okresie stosuje się wysokie dawki GKS (1-2 mg /kg m.c w przeliczeniu na prednison) lub tzw. terapię pulsacyjną. Z obawy przed nawrotem objawów podawanie GKS praktycznie jest kontynuowane do końca życia. Jak powszechnie wiadomo, GKS na drodze różnych mechanizmów pobudzają procesy kościogubne oraz hamują procesy kościotwórcze prowadząc do zwiększonego ryzyka złamań. Głównymi mechanizmami prowadzącymi do osteoporozy posteroidowej są: zaburzenia reabsorpcji wapnia w cewkach nerkowych i przewodzie pokarmowym (wtórna nadczynność przytarczyc ze wzrostem poziomu parathormonu), zaburzenia funkcji komórki osteoblastycznej (obniżenie poziomu IGF-1, IGF-2, TGF-) i spadek syntezy kolagenu typu I oraz zaburzenia hormonalne (spadek poziomu androgenów, estrogenów, hormonu wzrostu) (4, 7, 9, 10, 21).

Szacuje się, że od 30% do 50% chorych przewlekle leczonych GKS doświadczy w przyszłości złamania osteoporotycznego. Dlatego też niektórzy postulują, że w przypadku dłuższego niż 3 miesiące pobieranie GKS w dawce powyżej 7,5 mg prednisonu na dobę, należy włączyć bisfosfoniany (przede wszystkim alendronian) i oznaczyć BMD metodą DXA (1).

Komu, w jakim najbardziej wiarygodnym miejscu i jaką techniką naleŻy standardowo oznaczać gęstość mineralną kości (bmd)?

Wszystkim kobietom po menopauzie i poniżej 65 roku życia z jednym lub więcej czynnikami ryzyka złamania osteoporotycznego oraz wszystkim kobietom powyżej 65 roku życia (bez obecności czynników ryzyka) i mężczyznom powyżej 65 roku życia (75 roku życia wg innych autorów) z czynnikami ryzyka osteoporozy.

Wszystkim, którzy przebyli złamanie związane z niewielkim urazem (krąg, kość udowa, kości przedramienia, żebra, inne) oraz wszystkim niezależnie od płci i wieku z podejrzeniem osteoporozy wtórnej wywołanej chorobą lub lekami.

Wśród wielu ostatnio rozpowszechnionych technik oceny densytometrycznej kości (DXA, pDXA, QCT, p QCT, QUS) oraz różnych mierzonych wielkości fizycznych (BMD g/cm², BMD g/cm², BMD g/cm³, BUA db/MHz, SOS m/s, AD-SoS m/s, VOS m/s, stiffness, QUI, eBMD), o ile jest to możliwe, należy stosować technikę absorpcjometrii promieniowania rentgenowskiego o podwójnej wiązce energetycznej (DXA) oceniającą gęstość mineralną kości (BMD) w g/cm².

Kryteria densytometryczne rozpoznania osteoporozy i osteopenii („T-score”) ustala się tylko na podstawie oceny BMD w obrębie kości udowej (ang. hip BMD) metodą DXA. Ta metoda i to miejsce pomiaru najlepiej prognozują ryzyko złamania w obrębie kości udowej oraz innych miejscach szkieletu kostnego oraz są obarczone najmniejszym błędem precyzji i dokładności. Producenci aparatury densytometrycznej zgodzili się dokonać standaryzacji miejsc pomiarowych w obszarze kości udowej. Do tej pory nie jest jednak całkowicie jasne, które miejsca pomiarowe w obrębie kości udowej należy przyjąć za najbardziej wiarygodne (szyjka kości udowej, krętarz większy, czy oba te miejsca razem, czy też tzw. obszary total area of the hip automatycznie wyliczane w różny sposób w różnych urządzeniach poszczególnych producentów). Mimo braku całkowicie pewnych danych epidemiologicznych powyższe kryteria należy stosować dla kobiet i mężczyzn. Po raz pierwszy ściśle określono wiek 20-29 lat jako referencyjny zdrowej, młodej populacji i jednocześnie nie zaleca się ustanawiania lokalnych norm. Decyzje terapeutyczne należy podejmować w oparciu o krytyczną ocenę bezwzględnego ryzyka złamań (nie leczymy „T-score” ani BMD) (5, 18).

Czy oznaczać markery biochemiczne obrotu kostnego?

Mimo olbrzymiego zainteresowania przydatnością kliniczną markerów obrotu kostnego obecnie uważa się, że nie są one w stanie wiarygodnie przewidzieć utraty masy kostnej ani określić zmian pod wpływem leczenia antyresorpcyjnego. Użyteczność praktyczna markerów wymaga dalszych szczegółowych badań naukowych (5, 18).

Profilaktyka osteoporozy w chorobach reumatycznych

Istotą profilaktyki OP w chorobach reumatycznych jest wczesna i skuteczna diagnostyka choroby podstawowej oraz możliwie szybkie włączenie leczenia modyfikującego proces zapalny, tak aby nie dopuścić do rozwoju OP.

Jednocześnie ustalenie optymalnej dawki GKS i/lub leków immunosupresyjnych (metotreksat, cyklofosfamid, cyklosporyna) stosowanych w uzyskaniu remisji, a następnie w stabilizacji procesu zapalnego i nie prowadzących do zaburzeń w metabolizmie tkanki kostnej, często jest niezwykle trudne.

Zalecenia profilaktyczne dotyczą wszystkich, od początku do końca życia, niezależnie od wartości ilościowej i/lub jakościowej badania densytometrycznego. Obejmują ograniczenie wpływu czynników ryzyka złamania (dieta, styl życia, nałogi, aktywność fizyczna, upadki) oraz codzienne spożywanie 1200 mg wapnia i 400-800 IU witaminy D3 w postaci diety i/lub ew. suplementacji. Wśród leków antyresorpcyjnych profilaktycznie można stosować: ALENDRONIAN (FOSAMAX) 5 mg/d, RALOKSYFEN (EVISTA) 60 mg/d i oczywiście hormonalną terapię zastępczą.

Regularny, ale nie nadmierny wysiłek fizyczny obciążający szkielet jest wysoce pożądany, szczególnie u chorych z RZS (poprawa ogólnej sprawności, przyrost masy mięśniowej, utrzymanie prawidłowej koordynacji ruchów) (20, 22). U chorych z rozwiniętą osteoporozą i złamaniami szczególnie w obrębie kręgosłupa i początkowym okresie kiedy dominuje ból z napięciem mięśni, należy zalecać oszczędzający tryb życia bezwzględnym odciążeniem kręgosłupa (leki przeciwbólowe i zwiotczające). Po ustąpieniu ostrych objawów rozpoczyna się ćwiczenia izometryczne szczególnie mięśni grzbietu i brzucha. Można także rozważyć okresowe stosowanie gorsetu ortopedycznego, jednak profilaktyczne i stałe jego stosowanie nie wydaje się być sensowne, gdyż z powodu osłabienia siły mięśniowej jeszcze bardziej wzrasta ryzyko nowych złamań. Warto podkreślić, że u chorych z zaawansowaną osteoporozą przeciwwskazane są ćwiczenia zgięciowe kręgosłupa (złamania kompresyjne). Z zabiegów fizykoterapeutycznych najczęściej zaleca się magnetoterapię i krioterapię. Przeciwwskazana jest parafina, szczególnie pod postacią okładów kręgosłupa. U osób starszych istotne jest przebywanie na słońcu przynajmniej kilka minut dziennie oraz ograniczenie stosowania różnych leków (hypotensyjne, nasenne, neuroleptyczne i inne) zwiększających ryzyko upadku. Oddzielnym problemem jest skuteczne zabezpieczenie przed upadkami (najwięcej złamań kończyn dokonuje się w domu).

Postępowanie farmakologiczne - leki antyresorpcyjne

Leczenia farmakologicznego lekiem antyresorpcyjnym wymagają wszystkie osoby, niezależnie od płci i wieku ze złamaniami związanymi z niewielkim urazem lub bez urazu oraz osoby bez złamań z niską wartością BMD (T-score poniżej - 2,5 lub - 2,0 wg National Osteoporosis Foundation) w obrębie szyjki i/lub krętarza większego kości udowej i/lub odcinka L2 - L4 kręgosłupa (tab. 1).

Tabela 1. Skuteczność leków antyresorbcyjnych (evidence based medicine).

Nazwa	Złamania (redukcja ryzyka)	Dawka
Alendronian*	50%	10 mg/d
Raloksyfen**	40-50%	60 mg/d
Kalcytonina***	40%	200 j/d
HRT (?)	25-80% (?)	0,625 mg/d
Ca+wit. D3****	30%	1200 mg/d plus 400-800 IU/d

Leki akceptowane przez food and drug administration (fda) w usa

W leczeniu osteoporozy w USA są zalecane jedynie: alendronian sodu w dawce 10 mg/d, raloksyfen w dawce 60 mg/d, kalcytonina donosowa 200 j/d oraz hormonalna (estrogenowa) terapia zastępcza. W profilaktyce osteoporozy można używać: alendronian sodu w dawce 5 mg/d, raloksyfen w dawce 60 mg/d oraz hormonalną (estrogenowa) terapię zastępczą.

Wśród nowości farmakologicznych, niestety niedostępnych jeszcze na Polskim rynku, należy wymienić: ALENDRONIAN SODU (FOSAMAX) w dawce jednorazowej 70 mg/ raz na tydzień lub 35 mg 2 razy w tygodniu oraz RISEDRONIAN (ACTONEL) 5 mg/ dobę. Należy podkreślić, że ETIDRONIAN SODU w dawce 400 mg/ dobę przez 14 dni co 3 miesiące, dostępny już w Polsce, nadal nie jest aprobowany przez FDA i NOF (National Osteoporosis Foundation) w leczeniu osteoporozy w USA, ale dostępny na innych rynkach także europejskich i w Kanadzie.

---