FARMAKOLOGIA 27.05.04 r.

NO - przed O₂ wypełniał atmosferę, był dawcą e^- do produkcji ATP u pierwszych organizmów.

NO reduktaza (NOR)

2NO + 2H⁺ + 2e^- N₂O + H₂ O

Ach działa rozkurczająco bo działa na śródbłonek poprzez EDRF

MECHANIZM ŚRÓDBŁONKOWO - ZALEŻNEGO ROZKURCZU NACZYŃ KRWIONOŚNYCH:

Ach, Bradykinina, ADP etc.

śródbłonek NOS

naczyniowy L-arg L - cytrulina

NO NOdonory

mięśniówka gładka sGC

naczyń

GTP cGMP

ROZKURCZ

ROLA NO:

• Rozkurczające naczynia krwionośne

• Przeciwpłytkowe

• Trombolityczne

• Hamujące aktywację leukocytow

• Przeciwzapalne

• Przeciwproliferacyjne

• Cytoprotekcja/kardioprotekcja

• Przeciwmiażdżycowe

Regulacja tonusu naczyniowego śródbłonka:

Rozkurcz Skurcz

NO PAF

PGI₂ Endotelina-1

Inne: Angiotensyna II

- EDHF Inne: TXA₂

• CO

dysfunkcja śródbłonka związana jest z upośledzeniem perfuzji mięśnia sercowego,

śródbłonkowy NO hamuje przebudowę ściany naczyń krwionośnych,

NO współdziała z prostacykliną, ma działanie zarówno przeciwtrombolitycznie jak i prozakrzepowe.

Korekcja czynności śródbłonka - może mieć skutki przeciwzapalnei prozapalne

Przeciwzapalne Prozapalne

NO produkcja cytokin zapalnych

PGI₂ (IL-1, IL-6, IL-8)

EETs ekspresja molekuł adhezyjnych

Adenozyna (selektyna P, E, ICAM, VCAM)

Prawidłowy śródbłonek naczyniowy jest warunkiem zdrowia układu krążenia

ŚRÓDBŁONEK KONTROLUJE:

przepuszczalność ściany naczyniowej,

przepływ krwi przez tkanki,

strukturę ściany naczyń,

tromborezystencję (zapobieganie tworzenia się zakrzepów),

przebieg procesów zapalnych

ŚRÓDBŁONEK NACZYNIOWY:

• Liczba komórek: 1 - 6 x 10¹³

• Waga: 1 kg

• Powierzchnia: 100 m²

TRZY IZOENZYMY NOS

1) NOS-1 układ nerwowy chromosom 12

2) NOS-2 makrofagi chromosom 17

hepatocyty

mięsnie gładkie

3) NOS-3 śródbłonek chromosom 7

Makrofagi + NOS-2 ↓ cykl Krebsa

↓ oddychanie mitochondrialne

uszkodzenie DNA

BAKTERIA

• gdy wygórowana odpowiedź zapalna NOS-2 wstrząs septyczny

Tlenek azotu w endotoksemii:

NOS-3 NOS-2

NO NO

O₂^-

SGC ONOO^-

cGMP↑ - ↓ oddychanie mitochondrialne

- ↓ akonitaza

- ↓ enzymy FeS - - ↑ nitrozylacja tyrozyny

• -↑ uszkodzenie DNA

.

Fenotyp zdrowego śródbłonka	Fenotyp dysfunkcji śródbłonka
NO, PGI2, EDHF, ADP-aza, t-PA, TM i inne	O2^-, PGH2, ET-1, AngII, TF, v WF, PAI, ICAM-1, IL-8 inne,
Mechanizmy: naczyniorozszerzające ↓ przepuszczalności przeciwzakrzepowe fibrynolityczne przeciwzapalne przeciwapoptotyczne przeciwmiażdżycowe	Mechanizmy: naczyniozwężające ↑przepuszczalności prozakrzepowe przeciwfibrynolityczne prozapalne proapoptotyczne promiażdżycowe

Homeostaza ściany naczynia

Czynniki ryzyka

Dysfunkcja śródbłonka

Zaburzenia perfuzji tkankowej adhezja i aktywacja płytek adhezja i aktywacja

+ procesów krzepnięcia, leukocytów

upośledzenie fibrynolizy +lokalnej i ogólno-

ustrojowej odpowie-

dzi zapalnej

powstawanie i rozwój blaszki miażdżycowej, aktywacja zapalna/pęknięcie blaszki

tworzenie zakrzepów

ATHERIOTHROMBOSIS

Zawał udar choroby naczyń obwodowych

Zdrowy śródbłonek nie dopuszcza do atheriothrombosis. Zaburzenie czynności śródbłonka precyzyjniej wskazuje osoby zagrożone powikłaniami atherothrombosis niż klasyczne czynniki ryzyka.

Odnowa śródbłonka i leczenie jego dysfunkcji to nowa strategia obrony przed skutkami atherothrombosis

Jak leczyć śródbłonek??

• STATYNY np. atorwastatyna, simwart

leki obniżające cholesterol

- ACE-I np. chinapryl, peryndopryl,

leki obniżające ciśnienie tętnicze

Leki te obdarzone są dodatkowym działaniem ochronnym na śródbłonek, które przyczynia się do ich skuteczności w leczeniu chorób układu krążenia.

---