Antagoniści receptorów AT1 dla angiotensyny II

Opracowane przez Iwonę Korzeniewską, X.2002

Kiedy zostały wprowadzone do terapii?

W latach 70. zsyntetyzowano saralazynę, związek o budowie peptydowej będący niewybiórczym antagonistą receptorów AT1 i AT2 dla angiotensyny II. Związek miał dużo wad; można było go stosować jedynie IV a w większych dawkach był częściowym agonistą receptorów dla angiotensyny II. W latach 90. zsyntetyzowano działające po podaniu PO niepeptydowe związki będące wybiórczymi antagonistami receptorów AT1 dla angiotensyny II. Pierwszy lek z tej grupy losartan został opatentowany w Europie w 1988 a w Stanach Zjednoczonych w 1992 roku i dopuszczony do lecznictwa w 1995 roku.

Uwagi ogólne ułatwiające uczenie, wskazujące na podstawowe elementy charakterystyki grupy:

Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II blokują wszystkie działania angiotensyny II wynikające z pobudzania tego receptora (w praktyce wszystkie ważne w fizjologii i patofizjologii działania angiotensyny II) niezależnie od źródła jej pochodzenia (reakcja katalizowana przez konwertazę angiotensyny lub chymazę), co różni tę grupę leków blokujących układ renina-angiotensyna od inhibitorów konwertazy angiotensyny. Jest to jedna z najnowszych grup wprowadzonych do farmakoterapii; toczą się dopiero kontrolowane badania kliniczne leków tej grupy, które pozwolą na ustalenie ostatecznej ich pozycji. Obecnie nie ma żadnej choroby, w której preferowany jest wybór antagonistów kanałów AT1 dla angiotensyny II przed inhibitorami konwertazy; leki pierwszej z wymienionych grup stosuje się wówczas kiedy inhibitory konwertazy powodują nieakceptowane działania niepożądane, głównie w przypadku polekowego kaszlu. Co do nazewnictwa grupy to IUPHAR zaleca aby nazywać je antagonistami receptorów AT₁ dla angiotensyny, a nie krócej antagonistami angiotensyny.

Wprowadzenie:

O roli układu renina-angiotensyna czytaj w rozdziale: Inhibitory konwertazy angiotenyny.

Charakterystyka receptorów angiotensynowych

	AT1	AT2	AT4
Endogenne ligandy	Ang II, Ang III	Ang II, Ang III	Ang IV
Struktura	359 aminokwasów 7 domen przezbłonowych	363 aminokwasy 7 domen przezbłonowych	trimer
Ciężar cząsteczkowy	40-42 kDa	40-42 kDa	α = 165 kDa β = 50-60 kDa γ = 70-80 kDa
Udział białka G	tak	mało prawdopodobny	mało prawdopodobny
Antagoniści	losartan (DuP753), walsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, eprosartan	PD 123177, PD 123319, CGP 42112A	diwalinal-Ang IV
Wtórny przekaźnik	↑Ca^2+, ↑P3, ↓cAMP, ↑PG	↓cGMP, ↑PG	fosforylacja tyrozyny, ↑Ca^2+
Lokalizacja genu u człowieka	chromosom 3	chromosom X

↑ - zwiększenie stężenia; ↓ - zmniejszenie stężenia; Ca²⁺ - wapń zjonizowany; Ang - angiotensyna; cAMP - cykliczny adenozynomonofosforan; cGMP - cykliczny guanetydynonomonofosforan, P₃ - trójfosforan inozytolu , PG - prostaglandyny

Receptor AT₃ dla agiotensyny został zidentyfikowany jedynie na komórkach linii neuroblastoma (nerwiaka) w hodowli komórkowej. Dowody wskazują na istnienie jeszcze jednego potencjalnego typu receptora dla angiotensyny, którego swoistym ligandem jest fragment Ang II(1-7), ale nie został on jak dotąd zidentyfikowany.

Występowanie receptory AT1 stwierdzono w obrębie nerek, serca, mięśniówki gładkiej naczyń, mózgu, nadnerczy, łożyska tkanki tłuszczowej i na płytkach krwi. Wszystkie znane kliniczne efekty działania angiotensyny II są związane z aktywacją receptorów AT1.

Aktywacja receptorów AT1 prowadzi do:

skurczu naczyń krwionośnych (głównie w obrębie łożyska wieńcowego, nerkowego i mózgowego)

retencji sodu (stymulacja wydzielania aldosteronu)

retencji wody (stymulacja wydzielania wazopresyny)

zahamowania uwalniania reniny (sprzężenie zwrotne ujemne)

przerost i rozrost komórek mięśni gładkich

stymulacja włóknienia w obrębie ściany naczyń i mięśnia serca

działanie inotropowe

działanie chronotropowe

inotropic effect

chronotropic effect

aktywacja inhibitora 1 aktywatora plazminogenu (PAI-1)

nasilenie tworzenia rodnika nadtlenkowego

aktywacja układu współczulnego na różnych poziomach

nasilenie wydzielania endoteliny

Receptory AT2 są istotne w okresie rozwoju płodowego, natomiast u osoby dorosłej praktycznie fizjologicznie nie występują. Wykazano, że do ich ekspresji może dojść w warunkach doświadczalnych w przeroście mięśnia serca, zawale serca i uszkodzeniach naczyń krwionośnych. Rola tego receptora nie jest jasne. Sugeruje się, że aktywacja receptorów AT2 prowadzi do:

zahamowania proliferacji komórek

indukcji różnicowania się komórek

gojenia tkanek

indukcji apoptozy

Receptory AT4 występuje w dużej gęstości w OUN zwłaszcza na neuronach cholinergicznych. Wydaje się, że angiotensyna IV przez wpływ na receptory angiotensynowe AT4 modyfikuje procesy poznawcze.Klasyfikacja:

W obrębie grupy nie ma podziałów.

Leki wymieniono wg ich powinowactwa do receptorów AT1: kandesartan > irbesartan > telmisartan = walsartan = EXP 3174 (aktywny metabolit losartanu, 10 x aktywniejszy niż związek macierzysty) > losartan.

eprosartan ?

Właściwości farmakologiczne:

Mechanizm działania

Antagoniści receptorów AT1 dla angiotensyny II są wybiórczymi antagonistami tylko jednego podtypu receptorów angiotensynowych, mianowicie AT1 receptorów (10 000 razy większe powinowactwo do rec. AT1 niż do rec. AT2). Wiązanie z receptorem jest odwracalne, jednak nie charakteryzuje go pełna kompetytywność, tzn. nawet przy bardzo dużych stężeniach angiotensyny II jej działanie nie może być maksymalne podczas blokowania receptora przez leki tej grupy (antagonizm AAT1 nie może być zniesiony przez wzrost stężenia angiotensyny II). Jedynie losartan (ale już nie jego aktywny metabolit o najmniejszym powinowactwie do rec. AT1) powoduje odwracalny i w pełni kompetytywny antagonizm. Zjawisko nie w pełni kompetytywnego antagonizmu nie jest w pełni zrozumiałe, ale ma teoretyczne znaczenie w terapii; lek działa równie skutecznie niezależnie od stężenia endogennego liganda.

Antagoniści rec. AT1 znoszą efekty aktywacji rec. AT1 dla angiotensyny II.

Różnice między antagonistami rec. AT1 dla angiotensyny II i inhibitorami konwertazy angiotensyny.

1. AAT1 skuteczniej znoszą efekty pobudzenia rec. AT1 niż ACE-I; w przypadku tej drugiej grupy leków nie jest blokowany szlak syntezy angiotensyny II niezależny od ACE

2. AAT1 powodują znaczące zwiększenie tworzenia angiotensyny II, a przez to pośrednio zwiększają jej wpływ na rec. AT2; ACE-I zmniejszają tworzenie angiotensyny II

3. ACE-I zwiększają stężenie licznych substratów ACE, która jest nieswoistym enzymem; zwiększa się m.in. stężenie bradykininy i angiotensyny(1-7)

Trzeba pamiętać, że większość funkcji układu renina-angiotensyna zależy od wpływu angiotensyny II na OUN, gdzie stwierdza się obecność rec. AT1 w wielu strukturach. Zatem wpływ leku hamującego ten układ zależy też od jego przechodzenia przez barierę krew-mózg. Informacje farmakokinetyczne dotyczące przechodzenia antagonistów receptora AT₁ w OUN są skąpe. Losartan i jego główny aktywny metabolit E-3174 (EXP3174) słabo przechodzą przez barierę krew-mózg. Stwierdzono również bardzo słabe przechodzenie kandesartanu przez barierę krew-mózg, a w niektórych przypadkach nawet brak przenikania . W odniesieniu do pozostałych leków tej grupy brak jest danych, co do ich dystrybucji do OUN.

Losartan zmniejsza stężenie kwasu moczowego we krwi, co wynika z nasilenia wydalania kwasu moczowego z moczem - cecha ta nie jest związana z działaniem receptorowym leku.

Elementy farmakokinetyki:

Wchłanianie po podaniu PO: BD raczej małe < 50% z wyjątkiem irbesartanu (70%)

Kandesartan w ogóle nie wchłania się po podaniu doustnym, stąd dostępny jest jako cilexetil kandesartanu - lek prototypowy, hydrolizowany do aktywnej postaci po wchłonięciu; podobnie nie wchłania się aktywniejszy metabolit losartanu związek EXP 3174.

Pokarm znacznie upośledza wchłanianie walsartanu, może zwiększyć wchłanianie eprosartanu.

Czas działania:

losartan - 24 h (choć t0,5 = 1,5-2 h, ale długotrwałe działanie ze względu na aktyny wolno eliminowany metabolit EXP 3174) do stosowania 1 x dziennie;

eprosartan - do stosowania 1-2 x dziennie

irbesartan - 24 h

kandesartan - 24 h

telmisartan - 24 h

walsartan - 24 h

w większości przypadków słaby związek między t-0,5 a czasem działania - długie dziaąłnie wynika z silnego wiązania z receptorem

Wiązanie z białkami: duże > 90%

Eliminacja:

W przeważającej mierze są eliminowane na drodze wątrobowej , np. 99% telmisartanu, 90% eprosartanu, 83% walsartanu, 80% irbesartanu, 67% kandesartanu i po 65% losartanu i EXP 3174. Pozostałą część wydzielana jest drogą nerkową

Działania niepożądane, ograniczenia stosowania:

Częstość i profil działań niepożądanych antagonistów rec. AT1 są zbliżone do obserwowanych po placebo! Częstość zaprzestania terapii tymi lekami z powodu działań niepożądanych jest zbliżona do zaprzestania stosowania placebo!

Częstość kaszlu i obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania AAT1 jest znacząco mniejsza niż podczas terapii ACE-I. Co prawda opisano kilka przypadków obrzęku naczynioruchowego po stosowaniu losartanu, ale jest to bardzo powszechny objaw, który występuje np. po różnych pokarmach.

Nie stwierdza się skłonności do hipotonii po pierwszych dawkach nawet u osób w wieku podeszłym, prawdopodobnie z powodu wolnego początku działania.

Może wystąpić nieznaczna hiperkaliemia, ostra niewydolność nerek w przypadku nie przestrzegania przeciwwskazań (zwężenie tętnic nerkowych, rozsiane zmiany miażdżycowe wewnątrznerkowe)

Są przeciwwskazane w okresie ciąży (ze względu na olbrzymią przewagę ciąż nieplanowanych należy raczej unikać stosowania tych leków u kobiet w wieku rozrodczym) i karmienia piersią.

Pozycja grupy w farmakoterapii:

W dostępnych jak dotąd pracach podkreśla się, że leki tej grupy są doskonale tolerowane przez leczonych.

Nadciśnienie tętnicze

Powszechnie akceptowane podstawowe wskazanie do stosowania AAT1, które równie skutecznie obniżają ciśnienie krwi jak leki moczopędne, beta-adrenolityki, antagoniści kanałów wapniowych oraz inhibitory konwertazy angiotensyny. Działają przeciwnadciśnieniowo niezależnie od wieku i przynależności etnicznej leczonych.

Wykazano, że zmniejszają przerost lewej komory w chorych na nadciśnienie tętnicze. Brak jest natomiast oceny tej nowej grupy leków pod względem ich wpływu na chorobowość i śmiertelność chorych na nadciśnienie w porównaniu z grupami klasycznych leków przeciwnadciśnieniowych.

Wykazano szczególne korzyści z łączenia AAT1 i tiazydowych leków moczopędnych. Takie połączenia w jednym preparacie są rozpowszechnione, dostępne także w Polsce.

Przeszkodą w stosowaniu tych leków jest ich wysoka cena.

Skurczowa niewydolność serca

Przesłanki teoretyczne do stosowania AAT1 w niewydolności serca są takie same jak w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, które są podstawową grupą leków w przypadku skurczowej postaci niewydolności. Badania hemodynamiczne wykazują podobne korzystne efekty działania AAT1 i inhibitorów konwertazy angiotensyny. Natomiast ograniczone jest liczba badań klinicznych AAT1 u chorych z niewydolnością serca. Porównanie losartanu z kaptoprilem wskazuje na ich podobną skuteczność.

Standard ACC/AHA leczenia skurczowej niewydolności serca z 2001 roku zaleca:

od klasy II niewydolności serca w oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych „blokowanie receptorów angiotensynowych u chorych ..., u których nie można stosować inhibitora konwertazy angiotensyny z powodu działań niepożądanych takich jak kaszel lub obrzęk naczynioruchowy”

od klasy II niewydolności serca w oparciu o mniej wiarygodne dane „dodanie antagonisty receptora angiotensynowego do inhibitora konwertazy angiotensyny”

Nefropatia cukrzycowa

Wpływ AAT1 na krążenie kłębuszkowe ujawnia się zarówno u osób z nadciśnieniem tętniczym jak i bez nadciśnienia. Teoretycznie korzystne działanie leków tej grupy u osób z nefropatią zukrzycową potwierdzono w kontrolowanych badaniach klinicznych. Stwierdzono, że hamują one przejście mikroalbuminurii w jawny białkomocz oraz , że w bardziej zawansowanych stadiach neuropatii cukrzycowej spowalniają przejście w schyłkową fazę niewydolności nerek. Efekty te są niezależne od ich wpływu hipotensyjnego.

Nadciśnienie wrotne - losartan

Wykaazno, że losartan jest skutecznym i bezpiecznym lekiem u osób z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym.

Leki z grupy antagonistów kanału wapniowego dostępne w Polsce:

enprosartan (Teveten)

irbesartan (Aprovel) + Co-Aprovel - irbesartan + hydrochlorotiazyd

kandesartan (Atacand, Blopress)

losartan (Cozaar, Lorista, Xartan) + Hyzaar - losartan + hydrochlorotiazyd

telmisartan (Micardis, Pritor)

walsartan (Diovan) + Co-Diovan - walsartan + hydrochlorotiazyd

Zalecane jako uzupełnienie wiedzy:

Leki hamujące układ renina angiotensyna aldosteron.. Red. G. Opolski i K. Filipiak. Urban i Partner, Wrocław, 2000.

---