Wyklad 25.11.05

Farmakologia ukladu pozapiramidowego

Choroba Parkinsona:

średni wiek- 55-60 lat

postać o wczesnym początku- <40rż

postać o młodzienczym poczatku(mężczyzni)- <30rż

zanik komórek w istocie czarnej zmniejszenie wydzielania dopaminy

Kliniczny zespół parkinsonowski- objawy jak w chorobie P. ale szersze

• idiopatyczna ch.P

• polekowy (neuroleptyki-5%,flumaryny??)

• toksyczny (zatrucie manganem,CO)

• pozapalny

• pourazowy (encefalopatie bokserskie)

• w guzie mózgu (CT, MRI-diagn)

Częstość:

endogenna- 70-80%

miażdżycowa-15-30%

po stanach zapalnych mózgu-5%

pourazowa-0,6%

Objawy:

-spowolnienie ruchowe

-wzmożone napięcie mięśni (typ plastyczny- „ołowiany drut”)

-drżenie spoczynkowe

Objawy późne:

• pochylona, usztywniona sylwetka

• objaw koła zębatego

• zubożenie ruchowe(małe kroki itp)

• drżenie drobnofaliste („liczenie pieniędzy”)

• maskowata twarz

• cicha, monotonna mowa

• zaburzenia wegetatywne w prz. pokarm.-nudności, zaparcia,

• ukł.krążenia: hipotonia, tachykardia, objaw sztywnego tętna (niedopasowanie do wysiłku)

Szlaki DA:

-Nigrostriatalny- odpowiada za funkcje ruchowe, postawę ciała, napięcie mięśni

-Mezokortykolimbiczny- emocje, motywacja, euforia, halucynacje

• mezokortykowy

• mezolimbiczny

-Podwzgórzowo-przysadkowy- wydzielanie hormonów tropowych

Choroba Parkinsona jest spowodowana neurodegeneracją w szlaku nigrostriatalnym i spadkiem DA. Fizjologiczne ilość DA spada o 6% co dekadę, w wieku 60 lat jest spadek o połowę, jednak brak zaniku ... i objawów parkinsonowskich.

Ch.P.- spadek DA o (do?)20% ilości wyjściowej

Czynniki etiologiczne są nieznane, istnieje wieloczynnikowość:

-Czynniki genetyczne( postać rodzinna):

- gen PARK1, kodujący alfa-synukleinę, białko znajdująće się w ciałkach Lewy'ego

-Czynniki środowiskowe:

• stres oksydacyjny (neurodegeneracja w istoce czarnej przez wolne rodniki)

• mechanizm toksyczny (neurotoksyna MPTP- 1metylo-4fenylo-tetrahydropirydyna)

niedobór DA w prążkowiu zahamowanie j.brzuszno-bocznego wzgórzaosłabienie i przedłużenie aktywacji kory mózgu, brak równowagi z Ach

spadek DA hipokineza, ... odhamowanie neuronów Ach Ach sztywność, ....

Rola DA w widzeniu:

DA występuje w komórkach amakrynowych siatkówki,
to neuroprzekaźnik od czopków/pręcików do neuronów zwojowych.

• ubytek kom. amakrynowych i zwojowych, ścieńczenie warstwy spolotowatej wewn. i warstwy wł.zewn.

• zaburzenie widzenia barwnego, przestrzennego, pogorszenie ostrości wzroku, zab.widzenia kontrastu

Synteza DA

Hydroksylaza tyroz. DAA COMT/ MAOB

Tyrozyna L-DOPA dopamina 3MT/ DOPA C

3-OMD

COMT

Zahamowanie enzymów DAA, COMT powoduje wzrost ilości DA.

Leczenie L-Dopa (lewo dopa)- prekursor DA, w dużych dawkach

Obecnie preparaty:

1. L-Dopa +Karbidopa Nakom, Sinimet, Poldomet

2. L-Dopa + bezserazyd Madopar 62.5, 125, 250

Są one skuteczne przez kilka lat potem następuje „wearing off”. Należy dodać agonistę rec. DA.

Objawy niepożadane:

• nudności, wym, brak łaknienia

• dyskineza w czasie szczytu dawki (1,5h od przyjęcia dużej dawki)->zmniejszyc dawke

• intensywne marzenia senne

• pobudzenie(psychozy, hipomaniak..)

• dysforie

Zespół ON-OFF- rozwija się po >5 latach leczenia:

Off- „wyłączenie” z hipokinezą, ON- „włączenie”- poprawa, z ruchami mimowolnymi

Po podaniu samej DA 90% podlega dekarboksylacji.

Benserazyd i karbidopa - inhibitory dekarboksylazy, .... obj. niepożąd. na obwodzie, można zredukować dawkę DA do 1/5.

-nie przenikają do OUN, działąją tylko na obwodzie

Leki

1. agoniści rec. DA- łącznie z L-DA

• bromokryptyna-2,5 mg, stopniowo do 7,5mg 3 dziennie

• pergolid

• lisuryd

• tergurid

inne: ropinol,promipeksol- wątpliwa skuteczność

2. AMANTYDYNA

• Vipegyt, Amantix

• Lek p/wirusowy, nasila uwalnianie endogennej DA, hamuje niekompetycyjnie rec.glutaminergiczne typu NMDA zmniejsza bradykinezje i napięcie mięśniowe

• 
  Obj.uboczne: obrzęki stóp, depresja, zatrzymanie moczu, stany psychotyczne

• dawkowanie:100mg co 8 h (max 600mg/dobe)

3) nadaktywność układu cholinergicznego uzasadnia wprowadzenie do terapii ch.P. leków M-cholinolitycznych:

• Atropina, wyciąg z beladonny

• TRIHEKSYFANIDYL (Parkopan)-1-5mg 3x dz; gdy głównym objawem są drżenia. Gwałtowne przerwanie nasila obj. uboczne: suchość, porażenie akomodacji,zatrzymanie moczu,zapacia, zab.psychiczne

• Bezatropina (Cogentin)

• Pridinal (Polmesilat)

• Procyklidyna

• Matiksen

• Etopropazyna (cholino-hist-adr-lityk)

4) inhibitory MAO

zwiększenie DA w mózgu, ochrona przez toksyna MPTP, łaczenie z wit E

• Selegilina (Deprenyl, Jumex):słabe dział neuroprotekcyjne, zwalnia tempo rozwoju, w monoterapii lub z L-DA

• Lazabemid- podobnie

5) Inhibitory COMT (Catecho-O-metylo-transferaza)

• Entakapon (Contan) słaby, pomocniczo, +L-Dopa

• Nitekapon

• Tolkapon (wycofany)

6) inne:

• propranolol (20-200mg/dobe)- zmniejszenie drżenia, po 48h

• 3-pierścieniowe l. p/depresyjne (Imipramina, Amitryptylina)-gdy obj depresji

• atypowe neurolepyki (klozapina,kwetiapina)- w leczeniu halucynacji

• Penazyna, Promazyna- w małych dawkach, czasami

Błędy w terapii:

-równoległe podawanie leków nasilających obj ch.P.:

• neuroleptyki

• l. p/depresyjne

• l poprawiające krążęnie mózgowe (cinnarizyna, flunartizina)

• metoklopramid

-nagłe odstawienie leków p/parkinson (np. zapomni przyjąc lek) złośliwy zespół obj. neuroleptycznych (neuroleptic malignant like syndrom)

• gorączka

• tachykardia

• zab. ciśnienia

• zab.świadomości

• rabdomioliza

• nwd nerek

• zgon

• leczenie anty Parkins. i objawowe

Cel terapii

• wyrównać niedobór DA w zwojach

• zrównoważenie funkcjon. Interakcji DA-Ach-GABA

Najefetywniejszy lek:

L -DOPA

• w połaczeniu z inhibitorami MAO (po kilku latach mniej efekt)

• inhibitory COMT

leki M-cholinolityczne -w P. polekowym

Systemy przekaźników:

• Projekcje DA-ergiczne nigrostriatalne i nigrokortykalne

• projekcje GABA-ergiczne

• projekcje glutaminergiczne

Pląsawica Huntingtona

30-45rż, genetyczna, uszkodzeniu ulega prążkowiowo-nigralny szlak neuronów GABA-ergicznych zmiany przeciwstawne do tych w ch.P.

Objawy:

• nadaktywność ruchowa

• otępienie

leczenie: zahamowanie transmisji DA-ergicznej:

• Haloperidol

• Chlorpromazyna

• Tiorydazyna

• Rezerpina(Raupasil)

• Propranolol (w towarzyszącym drżeniu)