LEKI BIOLOGICZNE I BIOPODOBNE

Leki biologiczne - leki wytwarzane w procesach biologicznych, wykorzystujących żywe organizmy (bakterie, wirusy, grzyby, komórki zwierzęce, zwierzęta) lub będące żywymi organizmami: komórki, tkanki.

Ogólna charakterystyka leków biologicznych

• duże cząsteczki białkowe o masie 5-900 kDa

• często zawierają reszty cukrowe (są glikoproteinami)

• mają skomplikowaną strukturę trzeciorzędową, która może zostać stosunkowo łatwo i nieodwracalnie uszkodzona

• muszą być przechowywane i przygotowywane ze szczególnym zachowaniem wszelkich instrukcji odnośnie temperatury, pH, mieszania itp.

• są uzyskiwane w wyniku skomplikowanego procesu z użyciem żywych komórek, który jest tajemnica firmy i który trudno jest odtworzyć

• znacznie trudniej stworzyć odpowiednik biologicznie i czynnościowo równoważny lekowi oryginalnemu, co stwarza problemy rejestracyjne i substytucyjne

Leki biotechnologiczne

• pierwsze leki tej kategorii wprowadzono do lecznictwa w latach 80.

• przykładowe leki biologiczne:

• zastępują lub uzupełniają naturalne białka: hormony, cytokiny, czynniki krzepnięcia, enzymy

• wybiórczo blokują naturalne białka: szczepionki, przeciwciała monoklonalne

• inne: IFNα-2B, hormon wzrostu, szczepionka DiPerTe, WZW B, erytropoetyna, toksyna botulinowa itp.

• statystyki:

• 7,5% leków na rynku

• > 20% leków zarejestrowanych w ostatnich latach

• 20% całkowitych wydatków na leki, ↑ wydatków o 20% rocznie

• 32% wszystkich programów rozwojowo-badawczych

Metody wytwarzania leków biotechnologicznych

• rekombinacja genetyczna - rDNA → insulina humanizowana [Humulin] (Eli Lilly, 1982)

• hybrydyzacja - mAB → muromonab-CD3 [Orthoclone OKT3] (Ortho Biotech 1986)

• terapia genetyczna → fomiwirsen [Vitravene] (Novartis 1999)

• (na razie) jedyna zarejestrowana terapia genetyczna

• syntetyczny oligonukleotyd komplementarny do mRNA podjednostki IE2 wczesnego czynnika transkrypcyjnego CMV

• wstrzykiwany doszklistkowo w CMV siatkówki kiedy terapie standardowe są nieskuteczne lub przeciwwskazane

Nazewnictwo leków biologicznych

• identyfikacja grupy - wspólny trzon, np. epoetyna dla erytropoetyn

• zmiana aminokwasów w łańcuchu białkowym - dowolny przedrostek, np. darbe- dla darbepoetyny

• identyfikacja różnic w stopniu glikozylacji - greckie litery w kolejności zgodnej z greckim alfabetem, np. epoetyna α, β

P/ciała monoklonalne (mAB)

• typy budowy: zwierzęce → chimeryczne → humanizowane → ludzkie → białka fuzyjne; wraz z tym procesem:

• ↑ ryzyko utraty specyficzności

• ↓ immunogenność

• ↑ czas działania

• ↑ powinowactwo komórek efektorowych do fragmentu Fc

• podział pod względem działania:

• niszczące → eliminujące komórki z ekspresją docelowego antygenu na powierzchni

• nieniszczące → blokujące aktywność efektora

• połączone z aktywnymi związkami (toksyny, izotopy, leki), pełniące rolę transportera

Białka fuzyjne

• połączone z fragmentem Fc ludzkiego przeciwciała, gł. klasy IgG1, specyficznie działające cząsteczki (np. receptory błonowe)

• w nazwach białek fuzyjnych znajduje się suffix -cept, na przykład etanercept (ludzki receptor 2 dla TNF + IgG1 Fc)

Nazewnictwo mAB

Przedrostek - dowolna sylaba	Schorzenie/cel terapeutyczny			Pochodzenie	Przyrostek - mab
		stara nazwa	nowa nazwa			znaczenie
		-anibi- -vi(r)- -ba(c)- -fung- -ki(n)- -li(m)- -les- -ci(r)- -mul- -ne(ur)- -os- -toxa- -co(l)- -me(l)- -ma(r)- -go(t)- -go(v)- -pr(o)- -tu(m)-	- -v(i)- -b(a)- -f(u)- -k(i)- -l(i)- - -c(i)- - -n(e)- -s(o)- -tox(a)- -t(u)-	angiogenesis virus bacteria fungus interleukin immune system infectious lesion circulatory s. musculoskeletal s. nervous s. bone toxin colon melanoma mammary testis ovary prostate miscellaneous		a - rat e - hamster i - primate o - mouse u - human xi - chimeric zu - humanised xizu - chimeric/humanised hybrid axo - rat/mouse hybrid

Szczególny problem → biosimilars/follow-on biologic

Leki generyczne (tradycyjne) - muszą być farmaceutycznie (ta sama substancja aktywna, dawka, postać leku) i biologicznie (AUC, stężenie maksymalne i czas do jego osiągnięcia) równoważne ± 20% (lub 80-125%) aktywności leku oryginalnego.

• nie trzeba przeprowadzać nowych badań klinicznych

• określenia: „essential similarity”(EU) i „bioequivalence” (US)

• farmaceuta ma obowiązek poinformować pacjenta o istnieniu leków generycznych*

Reguły te nie mogą być zastosowane w przypadku leków biologicznych; mówimy wtedy o lekach biopodobnych lub bionaśladowczych, ponieważ:

• są produktami, które naśladują oryginalne produkty biotechnologiczne (nie można mówić o identyczności)

• są wytwarzane przez innego wytwórcę, korzystającego z innej linii komórkowej (także linii komórkowej innego gatunku), nowego procesu technologicznego i nowych metod analitycznych

Zamiany

• leki drobnocząsteczkowe

• lek oryginalny → generyk - zamiana automatyczna (substytucja) → farmaceuta*

• lek oryginalny → lek podobnie działający (np. z tej samej grupy) - zamiana terapeutyczna → lekarz

• leki biologiczne

• lek oryginalny → lek zawierający tą samą substancję - zamiana terapeutyczna → lekarz

• lek oryginalny → lek podobnie działający - zamiana terapeutyczna → lekarz

Zasady ogólne → regulacje EMEA rejestracji leków biopodobnych (2004)

• leki biopodobne nie mogą być oceniane jak leki generyczne

• należy wykazać podobieństwo pod względem jakościowym i farmakokinetycznym (ok. 2000 testów) oraz klinicznym (porównawcze dane dotyczące skuteczności w głównym wskazaniu/wskazaniach i bezpieczeństwa)

• należy ocenić immunogenność leku w porównaniu z lekiem referencyjnym

• rejestracja w procedurze centralnej

• konieczne specjalne programy monitorowania bezpieczeństwa po rejestracji (PMS)

• można pod pewnymi warunkami ekstrapolować wyniki na wskazania nie objęte analizą porównawczą

• nie obowiązuje automatyzm zamiany (?)

• specyficzne zasady rejestracji dla: insuliny, EPO, GH i G-CSF

W EU dopuszczono do chwili obecnej do obrotu

• produkty biopodobne zawierające somatotropinę:

• Omnitrope/Sandoz - Genotropin (12 IV 2006)

• Valtropin/BioPartners - Humatrope (24 IV 2006)

• produkty biopodobne zawierające epoetynę α (Eprex)

• Binocrit/Sandoz (VIII 2007)

• Epoetin α Hexal/Hexal Biotech (VIII 2007)

• Abseamed/Medice Arzneimmittel Putter (VIII 2007)

• produkty biopodobne zawierające epoetynę ζ (Eprex)

• Silapo/Stada Arzneimittel (XII 2007)

• Retacrit/Hospira (XII 2007)

• produkty biopodobne zawierający filgrastim (Neupogen)

• Ratiograstim/Ratiopharm (IX 2008)

• Tevagrastim/Teva Generics (IX 2008)

• Biograstim/CT Arzneimittel (IX 2008)

• Zarzio/Sandoz (VII 2009)

• Nivestim/Hospira (I 2010)

1