Autor: Magdalena Kocot-Kępska, Julian Dutka, Jan Dobrogowski
Data: 2007-02-11
Źródło: "TERAPIA" NR 11 (186), LISTOPAD 2006
Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów w świetle współczesnych danych
The treatment of osteoarthritis in the light of current data
Ewa Stanisławska-Biernat, Anna Filipowicz-Sosnowska
Słowa kluczowe : koksyby - NLPZ - leczenie - choroba zwyrodnieniowa stawów - ból - cykooksygenaza - hialuroniany
Summary
The article extensively discusses symptoms, epidemiological data and treatment of osteoarthritis, the most common arthropathy. It gives an insight into the most current therapeutic methods and strategies by describing the role of various drug classes as well as operative treatments and rehabilitation.
Słowa kluczowe: choroba zwyrodnieniowa stawów, ból, leczenie, NLPZ, cykooksygenaza, hialuroniany, koksyby.
Keywords: osteoarthritis, pain, treatment, NSAID, cyclooxygenase, hyaluronates, cyclooxygenase 2 inhibitors.
Dr med. Ewa Stanisławska-Biernat
Prof. dr hab. med. Anna Filipowicz-Sosnowska
Klinika Reumatologii Instytut Reumatologiczny w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Anna Filipowicz- Sosnowska
Choroba zwyrodnieniowa stawów (chzs) jest najczęstszą przewlekłą chorobą stawów w starzejącym się społeczeństwie. Jest związana z bólem, niepełnosprawnością i inwalidztwem i tym samym stanowi ważny problem medyczny, społeczny i ekonomiczny (9). Choroba zwyrodnieniowa, głównie kręgosłupa, stawów biodrowych i kolanowych jest najczęstszą przyczyną orzeczeń rentowych z powodu nieurazowych chorób układu ruchu wydawanych przez ZUS. Koszty terapii chzs to nie tylko wizyty lekarskie, zdjęcia rentgenowskie, leki, endoprotezy, zabiegi rehabilitacyjne, ale również leczenie działań ubocznych stosowanych leków (m.in. owrzodzenia żołądka, perforacje, krwawienia z przewodu pokarmowego i związane z tym hospitalizacje). Koszty pośrednie, związane z wypłacaniem zasiłków chorobowych, rehabilitacyjnych i rent, stanowią poważną pozycję w budżecie wielu państw. Chzs jest w Stanach Zjednoczonych drugą, po chorobie niedokrwiennej serca, przyczyną niezdolności do pracy i stanowi 95% interwencji lekarskich spowodowanych chorobami stawów.
Chzs jest chorobą przewlekłą, o charakterze postępującym, może dotyczyć jednego lub wielu stawów, a jej występowanie jest ściśle związane z wiekiem. Najczęstszą postacią jest choroba zwyrodnieniowa stawów kolanowych, która występuje u ok.15% populacji w wieku 35-70 lat.
Dominującym klinicznym objawem chzs jest ból, któremu często towarzyszy sztywność trwająca nie dłużej niż 30 minut, ustępująca podczas ruchu. Do objawów przedmiotowych należą: powiększenie zarysu stawu, trzeszczenie, ograniczenie zakresu ruchu w stawach przy ruchach czynnych i biernych oraz tkliwość. Często występują objawy łagodnego zapalenia. Następstwem tych zmian jest deformacja stawu, ograniczenie ruchomości i upośledzenie jego funkcji.
Charakterystyczną zmianą radiologiczną są osteofity i podchrzęstna sklerotyzacja. W zaawansowanej chorobie zwyrodnieniowej dochodzi do zwężenia szpary stawowej, co jest wynikiem niszczenia chrząstki. Należy pamiętać, że radiologiczny stopień zaawansowania zmian nie zawsze koreluje z nasileniem bólu.
Nie ma badań laboratoryjnych, które mogłyby zdecydować o rozpoznaniu lub służyć do monitorowania choroby. Oznaczanie tzw. markerów metabolizmu kostnego oraz markerów molekularnych znajduje dotychczas zastosowanie jedynie dla celów naukowych (18).
Zasady leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów
Współczesna terapia musi uwzględniać dowody naukowe. Skuteczność wielu metod leczniczych stosowanych dotychczas tradycyjnie lub intuicyjnie wymaga naukowego potwierdzenia. Zostały opracowane wytyczne dotyczące sposobu prowadzenia i oceny badań choroby zwyrodnieniowej stawów (1,13). Za ogólnie przyjęte parametry oceny chzs uważa się: wizualną skalę bólu (VAS), wskaźnik funkcji WOMAC (opiera się na ściśle określonych wystandaryzowanych pytaniach dotyczących bólu i trudności w wykonywaniu wielu czynności), ogólną ocenę wyników leczenia dokonaną przez pacjenta i lekarza. Często analizuje się również wpływ choroby na jakość życia np. na podstawie kwestionariusza SF36.
Celem leczenia choroby zwyrodnieniowej jest:
zniesienie lub zmniejszenie bólu
usunięcie uczucia sztywności
utrzymanie sprawności stawu
poprawa ogólnej sprawności
zmniejszenie inwalidztwa
poprawa jakości życia
W 2000 roku dwie niezależne komisje ekspertów ds. leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów: Amerykańskie Kolegium Reumatologiczne (ACR) (4) i komisja europejska (19) opracowały wytyczne dotyczące aktualnego postępowania terapeutycznego w chzs. Polskie Towarzystwo Reumatologiczne także opracowało standardy leczenia chorób reumatycznych, w tym również choroby zwyrodnieniowej stawów (23).
W 2002 r. Amerykańskie Towarzystwo Bólu (APS) opublikowało najnowsze wytyczne dotyczące leczenia bólu w chzs i innych chorobach reumatycznych ( 5). W czerwcu 2003 r. na Kongresie EULAR w Lizbonie przedstawiono uaktualnione rekomendacje EULAR dotyczące leczenia choroby zwyrodnieniowej kolana (14). Warto zauważyć, że większość standardów dotyczy leczenia choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego, inne lokalizacje zwykle nie są wymieniane. Jest to związane z odpowiednio opracowanymi i powszechnie uznanymi metodami oceny choroby zwyrodnieniowej biodra i kolana oraz zaleceniami dotyczącymi sposobu prowadzenia badań klinicznych. Ocena leczenia chzs o innym umiejscowieniu (np. ręce) wymaga standaryzacji.
We wszystkich wytycznych bardzo dużą wagę przywiązuje się do kompleksowego leczenia pacjentów, w tym do łączenia metod farmakologicznych i niefarmakologicznych. Przed podjęciem terapii należy potwierdzić, że zgłaszane przez pacjenta dolegliwości są związane z chzs. Leczenie powinno być dostosowane indywidualnie do każdego pacjenta z uwzględnieniem chorób współistniejących.
Leczenie niefarmakologiczne
Ta część terapii jest często pomijana lub niedoceniana, choć powinna stanowić nieodłączną część leczenia (21). Istotną rolę w terapii odgrywa edukacja pacjenta, który powinien być poinformowany o istocie choroby i sposobach wpływania na jej przebieg. Osoby z nadwagą należy poinstruować o konieczności i sposobach redukcji masy ciała. Stosowanie ćwiczeń utrzymujących lub poprawiających zakres ruchu w stawie, wzmacniających mięśnie i ogólnokondycyjnych w istotny sposób wpływa na przebieg choroby.
Ważną rolę w procesie leczenia odgrywa odpowiednio dobrany sprzęt rehabilitacyjny np. laski, kule, stabilizatory na stawy, wkładki do obuwia, a także samo obuwie, które powinno mieć elastyczną, amortyzującą podeszwę.
Fizykoterapia ma znaczenie głównie w okresie zaostrzeń.
Leczenie farmakologiczne
Leczenie farmakologiczne powinno być dobierane indywidualnie u każdego pacjenta. Zgodnie z zaleceniami ACR (4) powinno być włączone po zastosowaniu metod niefarmakologicznych. W terapii chzs znajdują zastosowanie leki z różnych grup.
Leki przeciwbólowe
U wielu chorych z chorobą zwyrodnieniową stawów dobry efekt przeciwbólowy przynosi stosowanie paracetamolu. Dawka dobowa paracetamolu nie powinna przekraczać 2 g (wg niektórych zaleceń 4g), przy większych dawkach zwiększa się ryzyko powikłań.
Choć nie u wszystkich osób leczenie paracetamolem przynosi dobry wynik, należy w pierwszej kolejności próbować jego stosowania ze względu na udokumentowaną skuteczność, przewyższającą efekt placebo oraz ogólne niskie koszty leczenia (3,16).
Innym polecanym lekiem przeciwbólowym jest tramadol. Jest syntetycznym antagonistą opioidów, wykazuje działanie ośrodkowe , hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny. Wykazano, że skuteczność tramadolu jest porównywalna ze skutecznością ibuprofenu w leczeniu pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu biodrowego i kolanowego (12). Wykazano także, że tramadol może być przydatny jako lek uzupełniający u chorych, u których NLPZ nie są dostatecznie skuteczne. Średnia skuteczna dawka tramadolu wynosi od 200 do 300 mg/dobę (w czterech podzielonych dawkach). Przy stosowaniu leku mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak nudności, zaparcia i senność. W przypadku, gdy chorzy nie odpowiadają na leczenie tramadolem lub jest on źle tolerowany, należy rozważyć zastosowanie silniej działających opioidowych leków przeciwbólowych (4).
Kodeina w skojarzeniu z paracetamolem wykazuje istotnie silniejszy efekt przeciwbólowy w porównaniu do samego paracetamolu u chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów, jednak ze względu na często występujące objawy niepożądane (nudności, wymioty, zawroty głowy, zaparcia), połączenie obu tych leków nie jest często stosowane.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
W przypadku, gdy u chorych z chorobą zwyrodnieniową stawów nie uzyskuje się poprawy po zastosowaniu prostych leków przeciwbólowych, podanie NLPZ może przynieść oczekiwaną poprawę (25). Należy jednak rozważyć ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego i nerek.
NLPZ są szeroko stosowane w leczeniu chzs. Skutecznie kontrolują ból i miejscowy stan zapalny, poprawiają funkcję stawu i jakość życia. Według dostępnych danych około 60% chorych po 65 roku życia stale bądź okresowo przyjmuje NLPZ z powodu osteoartrozy.
Podstawowy mechanizm działania NLPZ polega na hamowaniu aktywności cyklooksygenazy (COX), enzymu, który bierze udział w syntezie prostaglandyn (PG).
Istnieją 2 izoformy cyklooksygenazy - cyklooksygenaza 1 (COX-1) i cyklooksygenza 2 (COX-2). COX-1 jest enzymem konstytutywnym, który odgrywa kluczową rolę w syntezie prostaglandyn w błonie śluzowej żołądka, płytkach krwi i nerkach. Ekspresja drugiej izoformy cyklooksygenazy (COX-2), która jest enzymem indukowanym, wzrasta w różnych stanach zapalnych, w tym również w chorobie zwyrodnieniowej stawów (8).
Tradycyjnie NLPZ są skutecznymi lekami przeciwzapalnymi, ponieważ hamują COX-2, natomiast większość ich działań niepożądanych związana jest z hamowaniem COX-1. Leki hamujące wybiórczo COX-2 są równie skuteczne jak tradycyjne NLPZ w leczeniu bólu i zapalenia, ale w przeciwieństwie do nich nie powodują działań niepożądanych wynikających z hamowania COX-1 (11).
W związku z hamowaniem COX-1 stosowanie tradycyjnych NLPZ związane jest ze wzrostem ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak: nadżerki, owrzodzenia, krwawienia, perforacje i związane z tym zgony (22). W związku z tym u osób leczonych tradycyjnymi NLPZ powinno się rozważyć jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej w celu zmniejszenia liczby działań niepożądanych.
Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu NLPZ pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów należy uwzględnić obecność chorób współistniejących oraz możliwość przyjmowania innych leków wchodzących w interakcje z NLPZ.
Wiadomo, że wiek powyżej 65 r.ż., choroba wrzodowa w wywiadzie, przyjmowanie kortykosteroidów lub antykoagulantów znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia powikłań.
Koksyby
NLPZ wybiórczo hamujące COX-2 otrzymały nazwę koksybów. Wykazano, że ich siła działania w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego lub biodrowego jest większa niż paracetamolu, a porównywalna z dużymi dawkami tradycyjnych NLPZ - ibuprofenem, naproksenem, diklofenakiem.
Próby kliniczne, w których wykonywano badania endoskopowe wykazały, że zarówno stosowanie celekoksybu, jak i rofekoksybu jest związane z istotnie mniejszą częstotliwością występowania wrzodów żołądka lub dwunastnicy w porównaniu do tradycyjnych NLPZ i podobną jak przy przyjmowaniu placebo (7,10). Dane te wskazują na znaczne bezpieczeństwo stosowania koksybów w porównaniu do tradycyjnych NLPZ, szczególnie u chorych z grupy ryzyka. Obecnie na świecie zostały zarejestrowane kolejne koksyby: etorykoksyb, parakoksyb, valdecoksyb. W zaawansowanej fazie badań klinicznych są inne np. lumirakoksyb.
Glikokortykosteroidy
Wstrzyknięcia dostawowe glikokortykosteroidów mają duże znaczenie w leczeniu ostrego bólu stawu kolanowego u chorych z chorobą zwyrodnieniową stawów, u których występują objawy miejscowego zapalenia z wysiękiem. Mechanizm ich działania w osteoartrozie nie jest do końca wyjaśniony. Glikokortykosteroidy hamują ekspresję COX-2, wpływając na ustąpienie lub wybitne zmniejszenie objawów zapalenia.
Wstrzyknięcia dostawowe z glikokortykosteroidów u chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów, powinny być poprzedzone aspiracją płynu stawowego z wykonaniem badania mikroskopowego oraz posiewu. Wstrzyknięcia dostawowe można stosować w monoterapii lub jako leczenie uzupełniające u chorych stosujących proste leki przeciwbólowe lub NLPZ (5,15). Powinny być zachowane odstępy czasowe między kolejnymi wstrzyknięciami.
Hialuroniany
Hialuronian jest glukozaminoglikanem syntetyzowanym i wydzielanym do płynu stawowego przez synowiocyty. W płynie stawowym osób z chorobą zwyrodnieniową stawów stężenie i masa cząsteczkowa hialuronianu zmniejsza się. Założono więc, że usunięcie zmienionego płynu stawowego oraz podanie dostawowe hialuronianu może mieć efekt terapeutyczny, a tę metodę leczenia nazwano viscosuplementacją. Mechanizm działania hialuronianu nie jest do końca wyjaśniony. Istnieją próby udowodnienia wpływu preparatów hialuronianu na modyfikację chrząstki (15,24).
W kilku badaniach klinicznych stwierdzono, że dostawowe podawanie preparatów hialuronianu, w porównaniu z placebo, znamiennie zmniejszyło ból u chorych z chorobą zwyrodnieniową stawów (2). Efekt przeciwbólowy był podobny jak przy stosowaniu NLPZ. Poprawa utrzymywała się dłużej niż wynosił okres półtrwania leku w płynie stawowym.
Stosowanie hialuronianów dostawowo jest dość bezpieczne i daje mało objawów niepożądanych. Jednym z nich jest zaczerwienie skóry w miejscu iniekcji.
Preparaty hialuronianu są zatwierdzone przez FDA do dostawowych wstrzyknięć w osteoartrozie i wg rekomendacji Podkomisji ds. Choroby Zwyrodnieniowej ACR (4) mogą być stosowane zwłaszcza u tych osób, które nie reagują na leczenie niefarmakologiczne i paracetamol, u których istnieją przeciwwskazania do stosowania NLPZ, wybiórczych inhibitorów COX-2 lub u których wystąpiły objawy uboczne, lub brak efektu po tym leczeniu.
Wiele zagadnień związanych ze stosowaniem hialuronianu wymaga dalszych badań, m.in. ustalenia optymalnego dawkowania, rodzaju najskuteczniejszego preparatu i jego ciężaru cząsteczkowego, skuteczności w różnych stadiach zaawansowania choroby oraz możliwości stosowania hialuronianiu w stawach innych niż kolanowy.
Siarczan glukozaminy
Hipoteza, że glukozamina i jej pochodne mogą wpływać na przebieg choroby zwyrodnieniowej stawów pochodzi z założenia, że zażywanie pochodnych chrząstki może dostarczyć substratów do naprawy chrząstki. Istniało wiele wątpliwości dotyczących wchłaniania i metabolizmu glukozaminy i jej pochodnych. W próbach klinicznych wykazano ich wpływ na osteoartrozę, ale mechanizm, za pośrednictwem którego pochodne te działają, nie do końca został wyjaśniony. Glukozamina, wpływając na metabolizm chrząstki w różnych mechanizmach, m.in. poprzez stymulację produkcji proteoglikanów w chrząstce, mogłaby zmniejszać jej stopień uszkodzenia, a więc działać modyfikująco (6,17). Bardzo obiecujące są wyniki 3-letniej próby klinicznej z zastosowaniem siarczanu glukozaminy opublikowane przez Reginstera (20). Wykazano, że podawanie siarczanu glukozaminy w osteoartrozie kolan może zapobiegać zmianom strukturalnym w stawie i zmniejszać objawy chzs. Dla potwierdzenia tych danych konieczne jest przeprowadzenie dalszych długoterminowych badań.
Inne metody leczenia
Inne leki, o których skuteczności można znaleźć dane w piśmiennictwie to diacereina, antybiotyki tetracyklinowe, hormonalna terapia zastępcza. Wartość tych metod leczniczych wymaga dalszych badań. Wyjaśnienia wymaga także rola terapii niekonwencjonalnej, preparatów ziołowych, pochodzenia roślinnego i medycyny alternatywnej (26). Metody te są łatwo dostępne i powszechnie stosowane, ale brak dostatecznych dowodów naukowych na ich skuteczność.
Leczenie operacyjne
W przypadkach zmian zaawansowanych, gdy leczenie farmakologiczne nie przynosi efektów, a bóle są nasilone i występują także w nocy, stosuje się leczenie operacyjne - endoprotezoplastykę, głównie stawów biodrowych i kolanowych.
Leczenie to związane jest z dużymi kosztami, ale często przywraca sprawność i wpływa na poprawę jakości życia chorych.
Taktyka leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów
Taktykę postępowania trzeba dostosować do potrzeb indywidualnego pacjenta z uwzględnieniem chorób współistniejących. Należy wnikliwie przeanalizować przeciwwskazania i ocenić ryzyko rozwoju powikłań po określonych lekach. Zgodnie ze wszystkimi zaleceniami terapię powinno się zaczynać od edukacji pacjenta i zastosowania metod niefarmakologicznego leczenia. Przy bólu o małym nasileniu stosuje się paracetamol. Jeśli jest on nieskuteczny, w kolejnym etapie stosuje się koksyby (koniecznie u osób z grupy zwiększonego ryzyka rozwoju powikłań ze strony przewodu pokarmowego) lub klasyczne niesteroidowe leki przeciwzapalne w połączeniu z inhibitorami pompy protonowej (4). Według najnowszych zaleceń Amerykańskiego Towarzystwa Bólu (5) w chzs z bólem o średnim lub dużym nasileniu leczenie powinno się zaczynać od zastosowania koksybów, a dopiero w razie ich nieskuteczności lub nietolerancji i po wnikliwej analizie czynników ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego można zastosować klasyczne NLPZ. W razie utrzymywania się dolegliwości można zastosować hialuroniany, steroidy dostawowo, czy opioidy. Należy pamiętać, że pacjent z przewlekłym bólem boryka się dodatkowo z wieloma problemami natury psychologicznej, socjalno-bytowej, ma często poczucie osamotnienia, czuje się uzależniony od innych osób. Kompleksowe i dostosowane do potrzeb indywidualnego pacjenta leczenie może zmniejszyć dolegliwości i w istotny sposób wpłynąć na jakość życia chorego.
Piśmiennictwo
Altman R.D. i wsp.: Design and conduct of clinical trials in patients with osteoarthritis: recomendations from task force of the Osteoarthritis Research Society. Osteoarthritis Cartilage 1996, 4: 217-243.
Altman R.D. i wsp.: Intratraarticular sodium hyaluronate (Hyalgan) in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee.A randomized clinical Trial. J.Rheumatol. 1998, 25: 2203-2212.
Altman D.R., IAP Study Group: Ibuprofen, acetaminofen and placebo in osteoarthritis of the knee: a six-day double-blind study. Arthritis. Rheum. 1999, 42, Suppl. 9: S-403.
Altman D.R. i wsp.: Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. American College of Rheumatology Subcommittee on osteoartritis guidelines. Arthritis. Rheum. 2000, 43, 9: 1905-1915.
American Pain Society: Guideline For the Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis and Juvenile Chronic Arthritis, Baltimore. 2002,1-178.
Bassler C. i wsp.: Glucosamine sulfate stimulates proteoglycan production in human chondrocytes in vitro. Osteoarthritis. Cart. 1998, 6: 427-434.
Bensen W.G. i wsp..: Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenaze 2-inhibitor: a randomized controlled trial. Mayo Clin.Proc.1999, 74:1095-1105.
Bolten W.W.: Scientific rationale for specific inhibition of COX 2. J. Rheumat. 1998, 51: 2-7.
Brooks P.M. i wsp.: Impact of osteoarthritis on individuals and society: how much disability: Social consequences and health economic implications. Curr. Opin. Rheumatol. 2002,14: 573-577.
Cannon G.W. i wsp.: Rofecoxib, a specific inhibitor of cyclooxygenase 2, with clinical efficacy comparable with that of diclofenac sodium: results of a one-year, randomized, clinical trial in patients with osteoarthritis of the knee and hip. Arthritis. Rheum. 2000, 43, 978-87.
Crofford L.J. i wsp.: Basic biology and clinical application of cyclooxygenaze -2. Arthritis. Rheum. 2000, 43: 4-13.
Dalgin P. and the TPS-OA Study Group: Comparison of tramadol and ibuprofen for the chronic pain of osteoarthritis. Arthritis. Rheum. 1997, 40, Suppl 9: 86.
Dougados M. For the Group for the Respect of Ethics and Excellence in Science: Recommendations for the registration of drugs used in the treatment of osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 1996, 55: 552-557.
Jordan K.M i wsp.: EULAR recomendations: an evidence based medicine approach to knee osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2003 ,62, suppl1: OP0025.
Kirwan J.R., Rankin E.: Intra-articular therapy in osteoarthritis. Baillieres Clin.Rheumatol. 1997, 11, 769-794.
Lozada C.J., Altman R.D.: Management of osteoarthritis. w: Arthritis and Allied Conditions, red.W.J.Koopman, Lippincot Williams and Wilkins, Philadelphia 2000: 246-2264.
Mc Alindon T.E. i wsp.: Glucossamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic assessment and meta analysis. JAMA 2000, 283: 1469-1475.
Otterness I.G., Swindell A.C.: Criteria for selection and application of molecular markers for clinical studies of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2003, 3: 208-216.
Pendleton A. i wsp.: EULAR recomendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis. 2000, 59: 936-944.
Reginster J. i wsp.: Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001, 357: 251-256.
Sharma L.: Nonpharmacologic management of osteoarthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 2002,14: 603-607.
Singh G., Ramey D.R.: NSAID-induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective-1997. J.Rheumatol. 1998, 25: 8-16.
Szczepański L.: Choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoartroza). Reumatol. 2000, 38 (suppl): 87-96.
Wayne Marshall K.: Intra-articular hyaluronan therapy. Curr. Opin. Rheumatol. 2000, 12: 468-474.
Wolfe F. i wsp.: Preference of nonsteroidal antiinflammatory drugs over acetaminofen by rheumatic disease patients, a survey of 1,799 patients with osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and fibromyalgia. Arthritis. Rheum..2000, 9: 292-301.
Editorial: Complementary /alternative medicine in rheumatology-between negligence, ignorance and arrogance. Osteoarthritis Cartil. 2002, 9: 671-672.
Autor: Ewa Stanisławska-Biernat, Anna Filipowicz-Sosnowska
Data: 2004-02-01
Źródło: "TERAPIA" NR 10 (143), PAŹDZIERNIK 2003