Autonomiczny Układ Nerwowy -1

Cele nauczania

• Poznanie elementów układu nerwowego, które regulują czynności ciała.

• Poznanie rodzajów receptorów i neuroprzekaźników kluczowych dla układu nerwowego autonomicznego i somatycznego.

• Wprowadzenie uproszczonej tabeli odpowiedzi fizjologicznej na stymulację receptorów autonomicznego układu nerwowego.

Tabela ta stanowić będzie podstawę do zrozumienia działania oraz działań niepożądanych leków z grupy agonistów i antagonistów receptorów autonomicznego i somatycznego układu nerwowego.

Kluczowa terminologia i leki

• Obwodowy Układ Nerwowy

• Somatyczny Układ Nerwowy

• Autonomiczny Układ Nerwowy

• Współczulny Układ Nerwowy

• Przywspółczulny Układ Nerwowy

• Zwoje

• Acetylocholina

• Muskaryna

• Nikotyna

• Norepinefryna

• Epinefryna

• Receptor alfa

• Receptor beta

1. Omówienie zagadnienia receptorów i autonomicznego układu nerwowego

Wiązanie ligandów do receptorów uruchamia odpowiedź fizjologiczną.

(Pamiętamy z wykładu nt. Farmakodynamiki że L + R LR Odpowiedź)

Może to nasilać lub osłabiać czynność układu (np: podwyższać ciśnienie tętnicze krwi, obniżać ciśnienie tętnicze krwi).

Odpowiedzi te ulegają wzmocnieniu na skutek wytwarzania cząsteczek wtórnego przekaźnika (transdukcja sygnału).

a. Terminologia związana z receptorami:

Klasyfikacja: Receptory klasyfikowane są na klasy główne, wg swojego zasadniczego ligandu (np. receptory cholinergiczne, acetylocholiny lub adrenergiczne)

Farmakologicznie, można dokonać dalszego podziału na podgrupy, ze względu na powinowactwo wiązania do różnych odczynników (np. receptory acetylocholiny mogą być muskarynowe lub nikotynowe).

Acetylocholina → receptor cholinergiczny w sercu ← wpływ na receptor ma wyłącznie muskaryna, nie zaś nikotyna (receptor sklasyfikowany jest jako receptor muskarynowy)

Acetylocholina → receptor cholinergiczny w zwojach ← wpływ na receptor ma wyłącznie nikotyna, nie zaś muskaryna (receptor sklasyfikowany jest jako receptor nikotynowy)

b. Ostra kontra przewlekłe narażenie na działanie liganda

Narażenie ostre skutkuje szybką odpowiedzią (jeżeli pożądana zmiana nie wymaga więcej czasu.)

W przypadku narażenia przewlekłego na działanie leku, skutkiem może być odpowiedź odsunięta w czasie, w związku z plastycznością receptora (lub odnośnego systemu transdukcji)

Agonista: obserwuje się zmniejszone powinowactwo/liczbę receptorów lub posynaptycznej czynności nerwowej

- regulacja w dół (zmniejszona wrażliwość na lek)

Antagonista: obserwuje się zwiększone powinowactwo/liczbę receptorów lub posynaptycznej czynności nerwowej

- regulacja w górę (zwiększona wrażliwość na lek)

Te określenia mają BARDZO SPECYFICZNE znaczenie; powyżej jest ogólny koncept.

2. ANATOMIA UKŁADU NERWOWEGO: szerszy obraz

Ośrodkowy układ nerwowy: mózg i rdzeń kręgowy

Obwodowy układ nerwowy: neurony poza obrębem mózgu i rdzenia kręgowego.

Aferentny UN - przekazuje sygnał ze struktur obwodowych z powrotem do mózgu

Eferentny UN—od mózgu do struktur obwodowych

3. ANATOMIA EFERENTNEGO, OBWODOWEGO UKŁADU NERWOWEGO

a. Somatyczny Układ Nerwowy

Jeden neuron: neuron (brak zwojów)

O-----------------------------------------------------------------------------------< Ach N_M

b. Autonomiczny Układ Nerwowy

• Układ nerwowy współczulny

Dwa neurony: krótki przedzwojowy (zwój) długi zazwojowy (narząd efektorowy)

O----------< Ach N _N O---------------------------------------------------------< NE AdrR

Reakcja "Walcz lub Uciekaj" - w sytuacjach stresowych -- sygnał wyjściowy jest rozprzestrzeniony.

Bezpośrednie unerwienie rdzenia nadnercza, gruczoł

O----------< Ach N _N Rdzeń nadnerczy ----Epi do krwi………….……E AdrR

• Przywspółczulny UN Ach --- > Chol R; Ach --- > Chol R

Dwa neurony: długi przedzwojowy (zwoje) krótki zazwojowy (narząd efektorowy)

“Odpoczywać i trawić”—funkcja podtrzymująca -- sygnał wyjściowy dociera do miejsc dyskretnych

O---------------------------------------------------------< Ach N _N O--------< ACh M

• (trzewny UN - nie będzie omawiany)

4. NEUROCHEMIA: Poznajcie Neuroprzekaźniki

a. Acetylocholina

Zakończenie nerwu cholinergicznego i receptor cholinergiczny - wersja uproszczona

(Aktywność kwasu octowego i choliny --- > acetylocholina)

-------------- ---------

ACH ACH Chol R ODPOWIEDŹ

-------------- ⇓ ----AE---

⇑ A + Chol

Zakończenie działania acetylocholiny następuje poprzez jej rozkład przez enzym acetylocholinesterazę do kwasu octowego i choliny poprzez wiązanie do miejsca anionowego i esterazowego.

(Dalej dowiemy się, że hamowanie tego enzymu jest sposobem na podniesienie poziomu acetylocholiny ACh w obrębie synapsy)

Klasyfikacja receptorów cholinergicznych:

• Receptory muskarynowe na wszystkich narządach efektorowych (M - M1, M2, M3, ..)

• Receptory nikotynowe na wszystkich zwojach oraz rdzeniu nadnerczy (NN)

• Receptory nikotynowe na mięśniach szkieletowych (NM)

Muskarynowe i Nikotynowe (jest to odobna podgrupa receptorów acetylocholiny)

Aktywacja receptora muskarynowego: (wersja uogólniona)

• M: stymulacja PLC, wzrost IP3, DAG (w większości)

• (poszerzenie naczyń krwionośnych obejmuje wytwarzanie i działanie podtlenku azotu)

Aktywacja receptora nikotynowego (wersja uogólniona):

• N: otwarcie kanałów kationowych

b. Ligandy adrenergiczne: Norepinefryna, Epinefryna, (Dopamina)

Zakończenie nerwu adrenergicznego - wersja uproszczona

---------- -----

MAO NE NE NE Ad R ODPOWIEDŹ

--------- -----

Zakończenie następuje przez aktywny wychwyt wrotny (błona, ziarna)

Klasyfikacja receptorów adrenergicznych (wg typów tkanek):

• Alfa1, alfa2, (3,4,5) and beta1, beta2 (3,4)

• (alfa 2 również przedsynaptyczny: stymulacja zmniejsza uwalnianie norepinefryny NE)

Aktywacja receptora adrenergicznego (wersja uogólniona):

• a1: stymulacja różnych PL, wzrost IP3, DAG

• b1, b2: stymulacja wydzielania cyklazy adenylanowej i zwiększone wydzielanie c-AMP

[Skróty:

c-AMP = cykliczny adenozynomonofosforan

DAG = diacyloglicerol

IP3 = = trójfosforan inozytolu

PL= fosfolipaza]

c. Inne neuroprzekaźniki

Obok acetylocholiny i noradrenaliny, które są najistotniejsze z punktu widzenia farmakologii autonomicznego układu nerwowego, wiele innych substancji jest wydzielane jako tzw. współ-neuroprzekaźniki.

Skróty:

c-AMP = cykliczny adenozynomonofosforan

DAG = diacyloglicerol

IP3 = = trójfosforan inozytolu

PL= fosfolipaza

5. ODPOWIEDŹ FIZJOLOGICZNA NA STYMULACJĘ RECEPTORÓW (wersja uproszczona)

Narządy	Stymulacja receptorów układu współczulnego (alfa & beta1/2)	Stymulacja receptorów układu przywspółczulnego (wszystkie muskarynowe)
Oko	(alfa1) Skurcz mięśnia promienistego tęczówki (midriaza) [(b) zwiększony dopływ płynu z ciała rzęskowego, słaba czynność rozkurczowa ciała rzęskowego]	Skurcz mięśni zwieraczy tęczówki (mioza) Skurcz ciała rzęskowego (widzenie do bliży) [zwiększony odpływ przez utkanie beleczkowate]
Płuca (brak unerwienia współczulnego)	(r. ß2) rozkurcz mięśni oskrzelowych (zwiększony przepływ powietrza)	Skurcze mięśni oddechowych (zmniejszony przepływ powietrza)
Serce (węzeł zatokowo- przedsionkowy SA, inne)	(ß1>ß2) Węzeł zatokowo - przedsionkowy SA: zwiększenie HR, Węzeł przedsionkowo - komorowy AV: zwiększenie automatyzmu serca Mięśnie: wzrost kurczliwości	Osłabienie czynności serca i kurczliwości mięśnia sercowego
Naczynia krwionośne (Tętniczki)	(alfa1) Skurcz (skóra, śluzówki, gruczoły. nerki) [podwyższenie BP] (ß2) Poszerzenie (mięśnie szkieletowe) [obniżenie BP]	[Poszerzenie (nieznaczna istotność farmakologiczna poza szczególnymi przypadkami poszerzenia naczyń krwionośnych - wazodylatacji)]
Żołądek*	(r. alfa1, ß2) Osłabienie motoryki, napięcia mięśniówki i czynności wydzielniczej	Wzmożona motoryka, napięcie mięśniówki i czynność wydzielnicza
Jelita*	(r. alfa1, ß2) Osłabienie motoryki & napięcia mięśniówki jelit (zaparcie)	Wzmożona motoryka & napięcie mięśniówki jelit (skurcze, biegunka)
Pęcherz moczowy*	(r. alfa1, ß2) rozkurcz (trudności z rozpoczęciem mikcji, zastój moczu)	Skurcz (mikcja)
Gruczoły ślinowe, potowe, oddechowe (anatomia)	((Wydzielanie umiejscowione))	Obfite wydzielanie
Rdzeń nadnerczy	-	(uwalnianie epinefryny - receptor nikotynowy)
Męski narząd rozrodczy	(r. alfa1) Wytrysk	Wzwód
Trzustka**	(r. alfa2, ß2) Zmniejszone wydzielanie insuliny (glukoza)	---
Wątroba**	(r. alfa1, ß2) Glukoneogeneza, glikogenoliza, (glukoza)	---
macica (ciąża)	(r. ß2) rozkurcz	Różne:

*zwieracz-(r. alfa-skurcz) - ściana mięśniowa -(r. ß-skurcz). ** Stymulacja receptorów beta ⇑ glikemia

Ciśnienie tętnicze krwi: a) bezpośrednia odpowiedź układu autonomicznego: CO (HR, SV) - PR BP

b) odruch: BP 1 / HR

c) PR BP rozkurczowe CO BP skurczowe

Tabela wyjaśnia:

Farmakologię - Leczenie -- Skutki uboczne -- Leczenie--Przeciwskazania--Przedawkowanie.

Skróty: BP = ciśnienie tętnicze krwi; CO = pojemność minutowa serca; HR = czynność serca; PR = naczyniowy opór obwodowy; SV = objętość wyrzutowa

6. Działanie leków

Bezpośrednie: bezpośrednie działanie na receptor jako agonista/antagonista

Pośrednie: poprzez zwiększenie lub zmniejszenie poziomu neuroprzekaźników synaptycznych

Mieszane: bezpośrednie i pośrednie

Leki działające bezpośrednio działają w sposób bardziej selektywny niż leki działające pośrednio.

Leki działające bezpośrednio wywołują odpowiedź szybciej niż leki działające pośrednio.

7. KLASYFIKACJA LEKÓW DZIAŁAJĄCYCH NA AUTONOMICZNY UKŁAD NERWOWY

a. Sympatykomimetyki vel leki pobudzające receptory adrenergiczne (­) - Agoniści (2^ga kolumna)

b. Sympatykolityki vel leki blokujace receptory adrenergiczne (¯) - Antagoniści (przeciwieństwo 2^giej kolumny)

c.. Parasympatykomimetyki vel leki pobudzające receptory cholinergiczne (­) - Agoniści (3^cia kolumna)

d. Parasympatykolityki vel leki blokujace receptory cholinergiczne (¯) - Antagoniści (przeciwieństwo 3^ciej kolumny)

e. Blokery nerwowo mięśniowe (¯)

Strona 2 z 6 Autonomiczny Układ Nerwowy -1

Carol L. Beck, Pharm.D., Ph.D.

Autonomiczny Układ Nerwowy -1 Strona1z 6

Carol L. Beck, Pharm.D., Ph.D.

---