Fungicydy

Fungicydy właściwe całkowite niszczenie grzybów niższych

Fungicydy o właściwościach fungiostatycznych hamują rozwój grzybów

Zastosowanie:

• Terapeutyczne - zwalczanie chorób zwierząt, ludzi i roślin

• Profilaktyczne - zapobieganie rozwojowi

Fungicydy:

• Zwalczanie chorób wywoływanych przez grzyby w uprawach polowych

• Zaprawianie nasion i ziarna siewnego (stąd zatrucia)

• Odkażanie gleby

• Ochrona składowania produktów rolnych, skór, drewna

• Leczenie grzybic

Podział uwzględniający budowę chemiczną:

• Fungicydy siarkowe

• F. miedziowe

• Organiczne i nieorganiczne połączenia rtęci

• Organiczne połączenia cyny

• Związki ditiokarbaminowe

• Pochodne chlorowe i nitrowe benzenu

• Pochodne chlorowe fenolu i naftalenu

Fungicydy miedziowe

Siarczan Cu

Związki siarkowe Cu - ciecz bordoska

Tlenochlorek miedzi

LD₅₀ człowiek 10-20g

LD₅₀ CuSO₄ 300 mg/kg, CuCl₂ 140 mg/kg

Fungicydy rtęciowe

Już w zasadzie nie stosowane na świecie. Są to głównie połączenia organiczne rtęci.

W Polsce powszechne:

• Octan fenylortęciowy

• Chlorek metoksyetylortęciowy

• Metylortęciocyjanoguanidyna

Fungicydy siarkowe

Związki zawierające:

Siarkę elementarną

Wielosiarczki

Ca: CaS₅, CaS₄, CaSO₃, Ca₂S₂O₃

Ciecz kalifornijaska

Ba

Siarka:

DL₅₀ >800 mg/kg m.c.

Przyczyna zatruć w środowisku kwaśnym:

Żołądek pH 2-3

H₂S działanie drażniące: ciemne biegunki, wymioty

Wchłanianie

Działają jak cyjanki

• Zablokowanie enzymów cytochromowych ~ blok oddechowy komórki

• Zablokowanie grup -SH ↓ aktywności enzymów, glutationu, cysteiny

Ba - BAR

Toksyczność bardzo duża wynikająca z działania toksycznego baru. Wchłanianie w większości dobre z przewodu pokarmowego.

Kumulacja Ba: kości, mięśnie, płuca. T½ org. ~60h

Dawki toksyczne:

Koń - 1g/zwierzę (p.o.) i.v. 0,5 g/zwierzę

Pies - 10-20 mg/kg m.c. (p.o.)

Działanie:

W zasadzie toksyczność ostra

• Drażniące na śluzówki - przewodu pokarmowego

Po wchłonięciu:

• Działanie na mięśnie gładkie i serce bardzo silna aktywacja układu aktynowo-miozynowego

• Przewód pokarmowy ↑ perystaltyki biegunka szybkie odwodnienie prowadzące nawet do śmierci

• Naczynia gwałtowny skurcz ↑ ciśnienia niedotlenienie tkanek najwrażliwszy jest OUN (depresja)

• Naczynia wieńcowe skurcz niedotlenienie mięśnia sercowego …

• Działanie na mięsień sercowy arytmia skurcze dodatkowe migotanie komór zatrzymanie akcji serca

Leczenie:

• Brak terapii specyficznej

• Podawać silne spazmolityki

• Podawać płyny z dużą ilością potasu!

• W krótkim czasie po narażeniu - podać siarczan sodu, który wiąże Ba w przewodzie pokarmowym

Organiczne związki cyny

Wzór ogólny: R_nSnX gdzie: X - zwykle grupy OH, Cl, octan, pochodne arylowe

R - metylo, etylo; fenylo, butylo; cykloheksylo

DL₅₀ p.o. (mg/kg)

-OH 200-900

Cl 2240

Octan cyny 200-600

2R 120-300

3R 10-200

4RX 8-100

Działanie toksyczne:

• Wynika głównie z działania cyny

• Drażniąco na przewód pokarmowy

• Po wchłonięciu ~działanie cyny jak Pb (zahamowanie syntezy hemu - δ-ALAD)

• Pochodne metylowe i etylowe hamują oksydacyjną fosoforylację brak ATP, uszkodzenie mitochondriów

• Pochodne butylowe i fenylowe

• Hamowanie ATP-azy

• Hamowanie transportu Ca++, K+, Na+

• Hamowanie syntezy mediatorów - głównie katecholamin

Dlatego objawy ze strony układu nerwowego ~szybkie zaburzenie czucia, możliwości przewodzenia, zaburzenia wzroku

Terapii brak.

Ditiokarbaminiany

(IV klasa toksyczności)

3 klasy chemiczne:

1. Sole kwasu dimetyloditiokarbaminowego

Ziram (Zn)

Ferbam (Fe)

2. Sole kwasu etylenobisditiokarbaminowego

Zineb (Zn)

Maneb (Mn)

Mankozeb (Zn, Mn)

Narbam (Na)

3. Dwusiarczki

Tiuram

Toksyczność ostra jest niewielka:

LD₅₀ p.o. szczur

Ziram 5000 mg/kg

Zineb 5200 mg/kg Owce, bydło 500

Maneb 7500 mg/kg x 250 mg/kg wyraźne objawy zatrucia kumulacja działania

Tiuram 865 mg/kg

Kinetyka:

• Wchłaniane przede wszystkim z przewodu pokarmowego (rozpuszczalne w H₂O)

• Mała toksyczność dermalna, ale wywierają bardzo silne działanie drażniące na skórę stany zapalne + r-cje uczuleniowe

• Szybkie wydalanie, T½ org. kilka dni

• Bardzo szybki metabolizm powstają toksyczne metabolity

Działanie:

• Chelatowanie metali (wymiana metali z soli) zaburzenia w homeostazie mineralnej

• Działanie chroniczne metabolitów!!!!

Metabolizm:

II I II i I

Etylenotiomocznik Tetrametylenomocznik Izotiocyjaniany

ETU CS₂

Narkotycznie na OUN

Działanie goitrogenne

Organizm dorosły Organogeneza

Kancerogen Bardzo silny teratogen

Tiuram:

• Bardzo silne działanie hamujące na dehydrogenazę aldehydową nagromadzenie aldehydu w organizmie (↑ toksyczność) 2x ↑ toksyczność alkoholu

Terapia jedynie objawowa.

Pochodne benzymidazolu

Benomyl

Karbendazym

Wykorzystywane w sadownictwie, ogrodnictwie, uprawach zbożowych

DL₅₀ 6-9 g/kg m.c.

Metylotiofant

Karbendazym

Znacznie wyższa toksyczność chroniczna!

Nieznany mechanizm działania i kinetyka. Wiadomo jedynie, że przy narażeniu chronicznym na 100 mg/kg m.c. a nawet 20-30 mg/kg m.c. stwierdza się duże zmiany w narządach miąższowych (szybko postępująca marskość wątroby). Wykazują także silne działanie mutagenne, kancerogenne, embriotoksyczne.

Wywierają działanie na przewód pokarmowy, na OUN drżenia, napady drgawek, skurcze kloniczno-toniczne, dekoordynacja, szybki bezwład ruchowy, stan wyczerpania, czasem efekty pobudzenia układu wegetatywnego (ślinotok, biegunka).

Pochodne chlorowe i nitrowe benzenu

PCNB - pentachloronitrobenzen

HCB - heksachlorobenzen

Stosowane jako fungicydy przede wszystkim w uprawach rolniczych (10 ton na rok). Są to związki o bardzo powszechnym zastosowaniu w różnych procesach technologicznych ( 100 ton rocznie) stąd niebezpieczeństwo.

Dopiero po masowych zatruciach w Turcji zaczęto się nimi interesować (ciemne pęcherze na skórze, rozpad naskórka, czarne blizny, masowe wypadanie włosów, zmiany pigmentacji skóry, zmiany w układzie kostnym)

Wchłanianie: szybkie wszystkimi drogami, również dermalnie

Dystrybucja: szybka, kumulacja w OUN, tłuszczu, T½~ 20 tygodni

Metabolizm: powolne odchlorowanie, potem przekształcenie do formy epoksydowej i w końcu do fenolu.

Wydalanie: w formie niezmienionej wydalają się wolno i w małej ilości 0,2% dawki. W formie fenolu szybko i dużo.

Działanie:

1. Lipofilność

1. Narkotyczne

2. Uszkodzenie sfingomieliny encefalopatie zmiany zanikowe w OUN

2. Powinowactwo do szpiku kostnego i DNA/RNA

Szpik kostny

1. Zaburzenie metabolizmu porfiryn porfinuria zmiany na skórze (hiperpigmentacja, keratynizacja)

2. Młode krwinki białaczka limfocytarna oraz anemia aplastyczna aplazja szpiku kostnego śmierć

DNA/RNA

1. Kowalencyjne wiązanie z DNA/RNA mutageneza

Zmiany także przy narażeniu wielokrotnym na 5 mg/kg m.c.

Działanie odległe:

• Mutagenne

• Kancerogenne - przede wszystkim wątroby, płuc, tarczycy

• Teratogenne - głównie wątroba - Hepatomegalia (3-4x ↑), wodonercze

Dwunitrofenole

(Klasa II toksyczności)

Herbicydy / fungicydy / akarycydy

Metylodwunitro-o-krezol DNOC

DNPB metylopropylodwunitrofenol (dinoseb)

DNP dwunitrofenol (impregnacja drewna)

Toksyczność:

Ostra wysoka

ADL50 p.o. DNOC mg/kg

Szczur 25-30 toksyczność tego związku zależy od temperatury środowiska

Kot 50 im temp. ↑ tym toksyczność ↑

Owca 200

Świnia 50-100

Drób 5-8

Owca 10 mg/kg/dzień przez kilka tygodni - DL₁₀₀

20 mg/kg/dzień po kilku dniach DL₁₀₀

Kinetyka:

Bardzo szybko wchłaniane

Szybka dystrybucja - niewielka kumulacja, T½ org. kilka dni

Cała dawka ulega wydaleniu po 2-3 dniach

Przy narażeniu chronicznym - kumulacja

Najbardziej wrażliwe są zwierzęta młode

Mechanizm działania:

• Lokalne działanie drażniące (przewód pokarmowy, układ oddechowy, skóra - alergie, stany zapalne)

• Działanie na poziomie łańcuch oddechowego (jak pochodne butylowe i fenylowe cyny)

• Zablokowanie oksydacyjnej fosforylacji

• Brak ATP

• ↑ poziomu glukozy glikozuria

• Gwałtowny ↑ natężenia lipolizy ↑ WKT ↑ AcetyloCoA ciała ketonowe aciduria

• Produkcja ciepła

• ↑ temperatury ciała zaburzenia termoregulacji, zaburzenia elektrolitów

Objawy:

Przede wszystkim OUN:

Niepokój, ↑ pobudliwości, drgawki, skurcze kloniczno-toniczne

Układ oddechowy - ↑ częstości oddechów

Krążenie - częstoskurcz

Szybkie wyczerpanie organizmu

Zaburzenia widzenia, zmętnienie siatkówki, bardzo silne działanie immunosupresyjne, immunotoksyczne, kancerogenne

Terapii brak, stosuje się:

• Oziębianie

• Uzupełnianie płynów

• Barbiturany / benzodwuazepiny (p/działanie skurczom)

Rodentycydy

• Bez smaku i zapachu

• Działanie toksyczne nie może występować natychmiast

• Objawy nie powinny być bardzo wyraźne

• Powinny wykazywać selektywność

Naturalne Nieorganiczne

Syntetyczne Organiczne

Rodentycydy naturalne:

1. Scillirozyd - scilla maritima (cebula morska) (glikozyd)

2. Strychnina - strychnos nux vomica (kulczywa wronie oko) (alkaloid)

3. Dikumarol - nostrzyk, tomka wonna, trawa żubrówka

Ad.1.

Znajduje się głównie w cebuli czerwonej

Szczur p.o. 0,7 mg/kg m.c.

Szczur p.o. 0,43 ♀ 0,7 ♂ mg/kg m.c.

Koń - 20 g suchych liści (100-200 g świeżych)

Bydło - ponad 150 g suchych liści

Psy - ~5 g świeżych liści

Silny glikozyd nasercowy

Działanie na mięsień sercowy:

• Nagromadzenie Ca⁺⁺ w komórkach - efekt inotropowy

• Ujemny efekt dromotropowy

• ↑ wrażliwości węzła zatokowego na wpływ nerwu błędnego

Objawy:

• Zaburzenia ze strony układu pokarmowego (wymioty, czasem biegunka)

• Zaburzenia krążenia:

• Arytmia

• Bradykardia

• Szybka trzepotanie przedsionków i komór

• Występują różnie od 2h do 14h po narażeniu

Toksyczność ostra na średnim poziomie - bo doprowadza do wymiotów!

Ad.2.

(0,5-1% granulat zielony/czerwony)

LD₁₀₀ p.o. mg/kg

Szczur 3-5

Bydło, konie 0,5

Świnia 0,5-1

Pies 0,78

Kot 2

Duże różnice indywidualne

44 psy - ostre zatrucie lata 70 (USA)

Koncentracja w wątrobie 0-52 ppm

Koncentracja w treści żołądka 0-12800 ppm

Wchłanianie: gwałtowne i natychmiastowe, wszystkimi drogami

Dystrybucja: szybka, brak kumulacji (jedynie przy ↑ dawkach)

Szybki metabolizm i wydalanie!! Jeżeli pies przeżyje 24-40h od narażenia to rokowanie bardzo dobre

Mechanizm:

1. Bezpośrednie działanie doprowadzające do depolaryzacji

2. Hamowanie receptorów glicynowych

3. Hamowanie działania GABA

Mózgowie Motoneurony

Brak procesów hamowania Bezpośrednie działanie na motoneurony

do motoneuronów (rec. Glicynowe)

Bardzo silny efekt pobudzenia, przewaga pobudzenia z niemożnością hamowania.

Objawy - pojawiają się szybko, od kilku minut do 1h

Psy:

• Niepokój, bojaźliwość, nadwrażliwość na bodźce

• Drżenie mięśni twarzowych

• Wykrzywienie warg

• Drżenie powłok

• Sztywność mięśni szyi, klatki piersiowej i brzucha

• Sztywny chód

• Napady skurczów tonicznych (2-3 minuty) - również w wyniku działania bodźców

• Zaburzenia krążenia

• ↑ temperatury ciała

• rabdomyloza (Rozpad mięśni i uwolnienie metHb z komórek mięśniowych)

Terapia:

Zaraz po narażeniu:

Eliminacja

• Płukanie żołądka

• Środki miorelaksacyjne (benzodwuazepiny!) - uwalnianie strychniny z połączeń z receptorami glicynowymi

• Wymuszenie diurezy + zakwaszenie (chlorek amonowy 132 mg/kg m.c. p.o.)

• 2% kwas taninowy ewentualnie rozcieńczony HCl strychnina w środowisku kwaśnym jest zjonizowana, stąd ↓ wchłanianie

• Ochładzanie

Diagnoza różnicowa:

2,4-D

Fosforek cynku

Fluorooctan

Tężec

Metaldehyd

Krymidyna

Strychnina	Metaldehyd	Krymidyna
-	Ślinotok	Ślinotok
-	Wymioty	+/-
Skurcze toniczne	Skurcze kloniczne	Skurcze toniczno-kloniczne

Zmiany post mortem:

• Zmiany nieżytowe w p.pok., czasami wybroczyny

• Obrzęk płuc, wybroczyny pod i śródopłucnowe, wybroczyny w sercu

• Zmiany nekrotyczne w narządach (wątroba, nerki, serce)

NIE STOSOWAĆ ŚRODKÓW WYMIOTNYCH!!!!

Rodentycydy nieorganiczne

Sole: Arsenu, baru, talu, cynku - dawniej

Obecnie głównie: Fosforek cynku Zn₃P

DL₅₀

Szczur 40 mg/kg m.c.

Inne 20-40 mg/kg m.c.

Toksyczność nie wynika z toksyczności Zn ani P

W pH 2 pod wpływem wody powstaje PH₃ o działaniu:

• drażniącym

• wymiotnym

• zmiany w śluzówce przewodu pokarmowego, stany nieżytowe

Możliwość jego powstawania zależy od środowiska.

Np.:

u psa DL₅₀ 20 mg/kg m.c. dla psa nakarmionego

DL₅₀ 300 mg/kg m.c. dla psa głodzonego

Działanie po wchłonięciu:

Naczynia krwionośne Uszkodzenia wybroczyny

Błony erytrocytów Uszkodzenia hemoliza

Hamowanie łańcucha oddechowego hipoksja

Objawy: różne w zależności od gatunku zwierzęcia

Psy	Bydło
Głównie OUN:	Anoreksja
Pobudzenie	Wzdęcia
Przymusowa aktywność ruchowa	Duszność
Skurcze kloniczno-toniczne lub sztywność	Przyspieszenie oddychania
Wzrost temperatury 41°C	Ataksja
	Konwulsje
	Przeczulica
	Wyczerpanie
	Śpiączka (3-48h)

Terapia: brak specyficznej, zwykle jest zbyt późno na cokolwiek

Krótko po narażeniu:

• Alkalizacja treści pokarmowej 5% dwuwęglanem sodu

• Zahamowanie możliwości powstawania siarkowodoru

• Benzodwuazepiny

Rodentycydy syntetyczne

1. Antykoagulacyjne

2. D₃

3. ANTU

4. Antagoniści wit. B₆, niacyny (PP)

5. Metaldehyd

6. Fluorooctan

7. Inne

Antykoagulacyjne

Najpowszechniejsza przyczyna zatruć u psów i kotów 36% zatruć u psów, 21% zatruć u kotów

Generacja I pochodne kumaryny

• Kumachlor (Tomorin)

• Kumatetralyl (Rakumin)

• Warfaryna

Generacja II pochodne difenandionu

• Difacynon / Diafacynon

• Bromadiol

• Brodifacum

pochodne inadionu

• Pindol / Pindon

• Valon

I generacja

Toksyczność duża - kumulacja działania

Kumachlor

DL₅₀ OSTRA szczur 1 g/kg m.c., ale 5x 20 mg/kg DL₁₀₀

Bardzo wrażliwe psy i świnie:

Prosięta 5x 1 mg/kg DL₁₀₀

Owce znoszą dawki 100 mg/kg m.c./dzień - bez objawów klinicznych

Kumatetralyl

DL₅₀ szczur 16,5 mg/kg m.c., ale 5x 0,3 mg/kg m.c. DL₁₀₀

Warfaryna

mg/kg m.c.

	Dawka jednorazowa	Dawka wielokrotna
Szczur	14-20	5x 1 mg/kg
Kot, pies	10-60	5x 3 mg/kg
Świnia	5	5x 0,04 - DL100 5x 0,02 - prosięta DL100
Bydło	?	12x 200 mg/kg

Wysoka toksyczność dla płodu 5x 0,01 mg/kg

Krowa 2g/kg/dzień - dawka letalna dla płodu

II generacja

W większości poza bromadiolem toksyczne są dawki jednorazowe

Diacynon

Szczur 1,5 mg/kg/dzień

Pies 3 mg/kg/dzień

Brodifacum 40-100x aktywniejszy niż warfaryna

Jednorazowa dawka

Pies 0,25-1 mg/kg m.c.

Kinetyka:

Dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego, szybko rozpuszczają się w wodzie. Szybki metabolizm i szybkie wydzielanie.

I generacja i bronadion - każde narażenie doprowadza do zmian nieodwracalnych!!!

T½ krótkie 2-5 dni (I)

Difacynon T½ org. 20-25 dni

Mechanizm działania:

• Antywitaminy witaminy K

• Hamowanie kompleksu protrombinowego

Dekarboksyprotrombina Protrombina

Witamina K1 Witamina K

(hydrochinon) (forma epoksydowa - nieaktywna)

Reduktaza

Chinonu Witamina K Reduktaza epoksydu

(chinon)

Rodentycydy antykoagulacyjne

Uszkodzenie naczyń krwionośnych: Aktywność czynników krzepnięcia krwi

↑ przepuszczalność Wit. K₁; II IIa; VII VIIa; X Xa;

↑ łamliwość tromboplastyna tkankowa; IX IXa;

hamowanie procesu krzepnięcia krwi

Wynaczynienia krwi:

1. Krew w jamach ciała

2. Hipowolemia

Objawy:

W przypadku I generacji objawy pojawiają się po kilku dniach (4-5).

W przypadku II generacji objawy po narażeniu 1x nawet tego samego dnia.

Forma ostra:

Gwałtowna śmierć bez poprzedzających ja objawów (wylew krwi do mózgu, do opłucnej, worka osierdziowego)

Forma podostra i chroniczna:

• Anoreksja

• Ogólne wyczerpanie

• Trudności w poruszaniu się

• Krwawienie z nosa

• Krwawe wymioty i biegunki

• Wybroczyny podskórne i podśluzówkowe

• Krew w jamach ciała

• Krwiomocz

• Bladość powłok skórnych

• Zaburzenia krążenia

• Zaburzenia ze strony OUN (ataksje, konwulsje)

• Poronienia

Diagnostyka:

• Objawowa

• Określić: czas krzepnięcia, krwawienia, protrombinowy, dobrze tez oznaczyć czas trombinowy odróżnienie DIC i anemii hemolitycznej (w przypadku zatrucia będzie w normie)

• Oznaczenie poziomu witaminy K₁ i formy epoksydowej

• Brak hemolizy, brak żółtaczki

Podobne objawy przy zatruciu Fe, As, Pb

Terapia:

Niespecyficzna:

• Uszkodzenia naczyń uniemożliwić ruch (BDA) oraz zapewnić spokój

• Hipowolemia transfuzja 10 ml/kg/h; 20 mg/kg (całkowite 5-10% objętości krwi)

Specyficzna:

• Witamina K₁

1 dzień: i.v. 0,5-1 mg/kg

2-6 dzień: p.o. 1-5 mg/kg (3 dawki/dzień)

Difacynon, Pindol

1 dzień - i.v. 0,5-1 mg/kg

2-28 dzień - p.o. 5 mg/kg (3 dawki na dzień)

Kontrolować czas protrombinowy podczas i po zaprzestaniu terapii.

Czynniki wpływające na toksyczność rodentycydów antykoagulacyjnych:

• Dostępność wit. K

• Parametry toksykokinetyczne (transport w połączeniach z białkiem)

• Dostępność receptorów

• Zaburzenie funkcji wątroby

• Czynniki wpływające na przepuszczalność naczyń i procesu krzepnięcia krwi

Nie podawać leków silnie wiążących się z białkami uwolnienie R.A. związanych z białkami pogorszenie stanu klinicznego.

Niemożność przekształcania jodku w J₂ - całkowite zahamowanie możliwości syntezy T₃ i T₄ powstawanie wola z niedoczynności

Antikol, Antabus - analogi tiuramu wykorzystywane w terapii alkoholizmu wzmagają toksyczność alkoholu.

Cecha odróżniająca

Zalecane podanie I.V. cienką igłą, powoli szybszy efekt, już po 20-30 minutach od podania. Nie podawać I.M. bo szybko pojawiają się krwiaki

Nowa formulacja preparatu wit. K1 (nie powodująca szoku anafilaktycznego) pozwala na podawanie nawet 5-10 mg/kg m.c.

Tox 10

- 1 -

---