Większość ksenobiotyków wchłania się w sposób bierny, ale zachodzi też:
Transport przenośnikowy - ksenobiotyki konkurują lub wykorzystują przenośniki substancji potrzebnych organizmowi
Np.:
Żelazo <-> tal, mangan, kobalt podobne drogi wchłaniania. Przy narażeniu na te substancje możemy mieć do czynienia z objawami niedoboru żelaza konkurencja o nośnik
Wapń, magnez <-> ołów, kadm, stront wykorzystują mechanizmy transportu dla wapnia i magnezu, przy twardej wodzie (dużo Ca i Mg) narażenie na te metale będzie mniejsze.
Induktory metalotioneiny
Cu, Zn, kadm, rtęć, ołów, kobalt, złoto bardzo silne induktory. Indukcja metalotionein umożliwia wchłanianie w/w związków, ich transport w organizmie i ich magazynowanie w połączeniu z m-t. Np.: kadm magazynuje się w nerkach w połączeniu z m-t. W pewnym momencie może dochodzić do nagłego uwolnienia Cd z jego połączeń z m-t zatrucie
Wchłanianie aktywne
Pirymidyny <-> 5-fluorouracyl; (Uracyl, tymina) <-> 5-bromouracyl
Związki rozpuszczalne w tłuszczach - wchłonięcie głównie do limfy z pominięciem wątroby
Czynniki fizykochemiczne:
interakcje
Kadm Zn, Cu
Fluor Ca, Mg, Al powstają nierozpuszczalne fluorki, przez co spada możliwość wchłaniania i spada toksyczność
Wapń Pb, Cd, Sr
Enzymy trawienne, enzymy mikroorganizmów, pH
Zmiana toksyczności
Fosforek cynku fosfowodór
Azotany
Jad węży
Współczynnik rozdziału krwinki / osocze
Cr+3 1
Sb+3 25-300
Pb nieorg. ~20
Hb org. ~10
Hb nieorg. ~1
Fenol 0
Wiązanie z albuminami (bardzo uniwersalne)
błękit Ewansa kilka miesięcy
teridaks okres półtrwania 2,5 roku
fenazon ~0%
fenylobutazon 98%
Wiązanie z globulinami
β2-globulina <-> Cu
α1-transferyna <-> Fe
Wiązanie z lipoproteinami α i β
substancje lipofilne (insektycydy P-organiczne, węglowodory chalogenowe i inne)
Konsekwencje wiązania się z białkiem
Wzrost T1/2 (dłuższy okres przebywania)
Opóźnienie BIOTRANSFROMACJI I WYDALANIA
Lokalizacja tkankowa i narządowa
Wiązanie z białkami
Cytozol np.: w wątrobie ligandyna wiąże kwasy organiczne; w wątrobie i nerkach metalotioneina wiąże kadm, rtęć, bizmut, ołów, miedź i magnez; w jądrze białka chromatyny - ołów i rtęć
Rozpuszczanie w tłuszczach
Kumulacja w kościach
Wymiana Ca na ołów i stront
Wymiana -OH (z hydroksyapatytów) na fluor
Biotransformacja a toksyczność
Utlenianie
Alkohol aldehyd o ↑ toksyczności
Hydroliza
Alkilonitryle CN- o ↑ toksyczności
Epoksydacja
Grupa epoksydowa o ↑ toksyczności
-N i -S oksydacja
-NO, -SO, O-S-O o ↑ toksyczności
Hydroksylacja
Aminy hydroksyloaminy o ↑ toksyczności
Acetylacja
Sulfonamidy
Metabolity tworzące wiązania kowalencyjne ze strukturami komórek
Tworzenie wolnych rodników nadtlenkoalkilowych CCl3O2, OH, O2
Wydalanie z żółcią
PBC, PCIC, PCB duża lipofilność
Sprzężone z: UDPGA, PAPS, GSH
Mn, Org. Hg, Cu, Cr, Pb, As - specjalny transport aktywny również w sposób czynny:
Dla anionów (połączenia z kwasem glukuronowym, aktywnym kwasem siarkowym)
np.: BSP bromosulfoftaleina
Dla kationów np.: PAEB (tubokuraryna)
Dla związków obojętnych (digitoksyna, oubaina)
Dla metali ciężkich (ołów)
Aktywny transport dokanalikowy
Transport dla anionów
Salicylany, kwasy sulfonowe sprzężone z glicyną, PAPS, UDPGA; dwunitrofenol; unitiol (odtrutka stosowana przy zatruciach metalami)
Transport dla kationów
Chinina
Dopamina
Parakwat (herbicyd)
Karcynogeny pierwotne - związki reagujące bezpośrednio z DNA: rodniki nadtlenkowe, epoksydy, Ni, Be, CD, Co, chromiany, krzemiany
Prokancerogeny - biokancerogeny, związki, które aby uzyskać zdolności kancerogenne muszą być wpierw zmetabolizowane w organizmie. Reagują z DNA po aktywacji: aminy aromatyczne, nitrozoaminy, węglowodory aromatyczne i policykliczne CCl4, chlorek winylu, aflatoksyna B1
Kokancerogeny - wzmagają działanie kancerogenów i prokancerogenów przy jednoczesnej obecności: katechol, etanol, SO2, azbest
Promotory kancerogenezy - wzmagają działanie kancerogenów i prokancerogenów przy jednoczesnej obecności: estry forbolu, kwasy żółciowe, sacharyna, estradiol
1 i 2 działanie genotoksyczne a 3 i 4 epigenetyczne.
Cele toksykometrii
Wykrycie szkodliwego działania substancji
Jakościowa i ilościowa ocena i charakterystyka tego działania
Ustalenie przyczyny śmierci po narażeniu na ksenobiotyk
Ocena stopnia ryzyka:
Wyjaśnienie mechanizmu działania toksycznego
Opracowanie postępowania, które pozwoli zapobiec rozwojowi działania toksycznego (złagodzić lub przerwać działanie już występujące)
Ustalić najwyższe dopuszczalne stężenie
Cele badań toksykometrycznych
Ocena ryzyka wynikającego z narażenia na daną substancję
Toksyczność ostra - ocena ryzyka przy zatruciu ostrym, skutki tego zatrucia i możliwości terapii, klasyfikacja związku toksycznego
Toksyczność chroniczna - NOAEL, ADI - ocena ryzyka przy długotrwałym narażeniu na substancję, przewidywanie skutków tego narażenia, ocena ryzyka w odniesieniu do specyficznych układów lub funkcji organizmu (narządy, tkanki krytyczne)
Wyznaczanie koncentracji ksenobiotyku, która przy codziennym narażeniu przez całe życie (zwierząt, ludzi) nie wywoła ujemnych skutków zdrowotnych.
Wyniki badań toksykometrycznych stanowią podstawę:
Do dopuszczenia danego związku do stosowania
Do wydawania orzeczeń dotyczących produkcji, dystrybucji i zastosowania różnych substancji
Do ustalania poziomów ekspozycji
Enzymy charakterystyczne dla narządów
ASPAT - wątroba, serce, mięśnie
ALAT - wątroba, serce, mięśnie
GLDH (dehydrogenaza glutationowa) i SDH (dehydrogenaza sorbitolu) - znaczniki wątroby
kinaza fosfokreatyny - mięśnie, serce
LDH (dehydrogenaza mleczanowa) - aktywność podobna we wszystkich tkankach, ale izoenzymy 1 i 2 - serce a 5 - wątroba
Enzymy charakterystyczne dla cytozolu i mitochondrium
Enzymy charakterystyczne dla komórki to:
cytozol: LDH, GPT (ALAT)
cytozol i mitochondrium: LDH (ASPAT)
mitochondrium: GLDH
peroksysomy: katalaza, oksydaza L-aminokwasów
błona komórkowa: ATP-aza zależna od Na i K
Typy związków mutagennych
Czynniki alkilujące (najczęściej ulega guanina): iperyt, tlenek etylenu, DMS, nitrozomocznik
Analogi zasad: 2-aminopuryna, 5-bromouracyl, N-hydroksycytozyna
Czynniki doprowadzajace do deaminacji zasad: kwas azotowy
cytozyna → uracyl
adenina → hipoksantyna
guanina → ksantyna
Czynniki powodujące powstawanie dimerów: promienie UV
Czynniki powodujące zmianę fazy odczytu: barniki akrydynowe, anilinowe - wnikając między zasady powodują rozluźnienie połączeń
Czynniki działające pośrednio przez zakłócenie mitozy: wodzian chloralu, eter, Hg
Czynniki indukujące system SOS: promieniowanie UV i jonizujące, analogi zasad - bromouracyl