Antagoniści kanałów wapniowych.

Obejmują trzy klasy leków, różniące się strukturą chemiczną:

Blokery kanału wapniowego są aktywne po podaniu doustnym i charakteryzują się nasilonym efektem pierwszego przejścia, silnym wiązaniem z białkami osocza i nasilonym metabolizmem. Werapamil i diltiazem są również podawane dożylnie.

Mechanizm działania.

- Wpływają na dokomórkowy napływ wapnia, a nie na wewnątrzkomórkowe działanie wapnia.

- Blokują kanały wapniowe typu L, będące dominującym typem kanałów wapniowych w mięśniu sercowym i mięśniówce gładkiej i mają w swojej strukturze kilka receptorów dla leków. Wykazano, że związanie leku z receptorem dla werapamilu lub diltiazemu wpływa także na wiązanie dihydropirydyn.

- Leki te działają od wewnętrznej strony błony komórkowej i wiążą się bardziej skutecznie z kanałami w błonach zdepolaryzowanych. Związanie z lekiem powoduje zmniejszenie częstotliwości otwarcia kanału w odpowiedzi na depolaryzację. Rezultatem tego jest znaczne zmniejszenie przezbłonowego napływu wapnia, co powoduje:

Blokada kanałów wapniowych może być częściowo odwrócona poprzez:

sympatykomimetyki.

- Inne typy kanałów wapniowych (inne niż L) są mniej wrażliwe na unieczynnienie przez blokery kanałów wapniowych. W związku z tym, tkanki, w których inne typy kanałów odgrywają ważną rolę - neurony i większość gruczołów wydzielniczych - są w znacznie mniejszym stopniu dotknięte blokadą niż mięsień sercowy i mięśniówka gładka.

Efekty farmakologiczne:

Naczynia krwionośne:

- antagoniści wapnia powodują uogólnione rozszerzenie naczyń tętnic, ale w niewielkim stopniu wpływają na układ żylny (najsilniej działa nifedypina),

- działają na wszystkie łożyska naczyniowe,

- rozszerzenie naczyń krwionośnych wywołuje spadek ciśnienia tętniczego krwi,

- redukcja obwodowego oporu naczyniowego jest jednym z mechanizmów, w jaki leki te pomagają pacjentom z dusznicą bolesną,

- podciśnienie ortostatyczne nie jest częstym objawem niepożądanym,

- leki te rozszerzają naczynia wieńcowe u osób zdrowych i pacjentów ze skurczem tętnicy wieńcowej (dusznica Prinzmetala) - najsilniej działa nifedypina,

- dihydropirydyny mają większy stosunek działania na mięśniówkę gładką naczyń do działania na mięsień sercowy niż diltiazem i werapamil,

- dihydropirydyny mogą różnić się między sobą siłą działania w różnych łożach naczyniowych, np. nimodypina jest uważana za lek szczególnie selektywny względem naczyń mózgowych; zmniejsza ryzyko skurczu naczyń mózgowych po wystąpieniu krwawienia podpajęczynówkowego i jest podawana dożylnie w tej stosunkowo rzadkiej postaci udaru mózgu.

Mięsień sercowy.

- efekty antyarytmiczne w częstoskurczach nadkomorowych (werapamil i diltiazem),

- hamowanie lub całkowite blokowanie depolaryzacji w węźle zatokowym i przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym; działanie antagonistów wapnia na zwolnienie akcji serca i wywołanie bloku AV jest odwracalne przez odruchowa aktywacje współczulną wtórną do rozszerzenia łożyska naczyniowego (nifedypina wywołuje charakterystyczną odruchową tachykardie, diltiazem zmniejsza nieznacznie akcje serca, a werapamil zwalnia częstość akcji).

-działanie inotropowo ujemne, będące konsekwencją zahamowania powolnego dokomórkowego prądu wapnia podczas fazy plateau potencjału czynnościowego; pomimo to objętość wyrzutowa pozostaje bez zmian lub wzrasta, dzięki zmniejszeniu oporu obwodowego (werapamil działa najsilniej inotropowo ujemnie i jest przeciwwskazany w niewydolności krążenia); blokery kanałów wapniowych poprzez zmniejszenie pracy mechanicznej serca, zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen u pacjentów z dusznicą bolesną; leki te zmniejszają kurczliwość mięśnia sercowego wprost proporcjonalnie do dawki, (zmniejszenie stężenia wolnych jonów wapnia w sercu prowadzi do zmniejszenia aktywności zależnej od wapnia ATP-azy miozynowej, w wyniku czego obniża się przemiana bogatego w energię fosforanu i jednocześnie zmniejsza się zapotrzebowanie na tlen),

Blokery kanału wapniowego nie hamują mięśni szkieletowych (do skurczu wykorzystywana jest wewnątrzkomórkowa pula wapnia).

Blokery kanałów wapniowych w minimalnym stopniu wpływają na odpowiedź wydzielniczą na bodziec w gruczołach i zakończeniach nerwowych. Wykazano, że werapamil hamuje sekrecję insuliny u ludzi, ale dawki wymagane do osiągnięcia tego efektu są większe od stosowanych w dusznicy bolesnej.

Wykazano, że werapamil blokuje glikoproteinę P odpowiedzialną za transport wielu leków na zewnątrz komórek rakowych (a także innych). Inne blokery kanałów wapniowych wydają sie mieć podobny efekt. To działanie nie jest stereospecyficzne. Wykazano w badaniach in vitro, że werapamil może odwracać oporność komórek rakowych na wiele leków chemioterapeutycznych. Niektóre doniesienia kliniczne sugerują podobny efekt u chorych.

Efekty niepożądane:

- przedłużenie działań terapeutycznych (nadmierna blokada napływu wapnia) może spowodować poważną depresję serca ( zatrzymanie akcji serca, bradykardię, blok AV i niewydolność),

- szybkodziałająca nifedypina zwiększa ryzyko zawału u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym,

- dihydropirydyny w porównaniu z ACE inhibitorami zwiększały ryzyko epizodów sercowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z, lub bez cukrzycy,

- relatywnie krótkodziałające blokery kanałów wapniowych mogą zwiększać ryzyko epizodów sercowych i powinno się unikać ich stosowania. Preparaty o powolnym uwalnianiu i długodziałające wazoselektywne blokery kanałów wapniowych są zwykle dobrze tolerowane,

- pacjenci otrzymujący beta-blokery są bardziej wrażliwi na kardiodepresyjny efekt blokerów kanałów wapniowych,

- krótko działające dihydropirydyny powodują zaczerwienienie twarzy i bóle głowy, wynikające z rozszerzenia łożyska naczyniowego; stosowane przewlekle nierzadko są przyczyną obrzęków kończyn dolnych,

- werapamil często wywołuje zaparcia, najprawdopodobniej w wyniku działania na kanały wapniowe komórek nerwowych i mięśni gładkich w ścianie przewodu pokarmowego,

- poza tym mogą wystąpić zawroty głowy i nudności,

- ze względu na wykazane działanie teratogenne nifedypiny i diltiazemu, leków tych nie wolno stosować w czasie ciąży.

Blokery kanału wapniowego zmniejszają zapotrzebowanie serca na tlen poprzez:

- zmniejszenie siły skurczu serca,

- zmniejszenie oporu obwodowego, co powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego i wewnątrzkomorowego,

- zmniejszenie częstości akcji serca,

- rozszerzenie tętnic wieńcowych.

Zastosowanie kliniczne:

- terapia antyarytmiczna - werapamil i diltiazem zmniejszają przewodnictwo w węźle przedsionkowo-komorowym i są skuteczne w leczeniu nadkomorowego częstoskurczu o charakterze reentry, jak i w kontrolowaniu akcji komór w migotaniu i trzepotaniu przedsionków,

- w terapii nadciśnienia

- celem zmniejszenia częstości ataków dusznicy bolesnej,

- poza tym kardiomiopatia przerostowa, migrena, choroba Raynauda.

Wybór konkretnego blokera kanału wapniowego powinien odbywać się w oparciu o wiedzę o jego potencjalnych działaniach niepożądanych oraz własnościach farmakologicznych:

-Nifedypina nie hamuje przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym i może w związku z tym być stosowana w przypadku zaburzeń przewodzenia w tym węźle.

-Połączenie werapamilu lub dilitiazemu z beta-blokerem może spowodować blok przedsionkowo-komorowy oraz depresję lewej komory serca.

- W przypadku jawnej niewydolności serca wszystkie blokery kanału wapniowego mogą powodować nasilenie objawów niewydolności, jako rezultat ich działania inotropowego ujemnego.

- Amlodypina nie zwiększa śmiertelności u pacjentów z niewydolnością serca spowodowaną dysfunkcją skurczową lewej komory i może być bezpiecznie stosowana u tych pacjentów.

- Przy niskim ciśnieniu tętniczym dihydropirydyny mogą powodować dalsze niekorzystne obniżanie ciśnienia tętniczego. Werapamil i diltiazem wydają się nie powodować tak znacznego obniżenia ciśnienia i mogą być w takich przypadkach lepiej tolerowane.

- U pacjentów z wywiadem w kierunku częstoskurczu zatokowego, migotania czy trzepotania, werapamil i diltiazem mają pewną przewagę z uwagi na ich działanie przeciwarytmiczne.

- U pacjentów przyjmujących preparaty naparstnicy werapamil powinien być używany ostrożnie, ponieważ może zwiększać stężenie digoksyny na drodze interakcji farmakokinetycznej. Pomimo, iż wzrost stężenia digoksyny w surowicy wykazano również po zastosowaniu diltiazemu i nifedypiny, obserwacje te nie są tak spójne jak w przypadku werapamilu.

- U pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową szybko-uwalniane, krótkodziałajace blokery kanału wapniowego mogą zwiększać ryzyko niepożądanych epizodów sercowych i są w związku z tym przeciwwskazane. U pacjentów z zawałem serca typu non-Q, diltiazem może być zastosowany jako, że zmniejsza częstość pozawałowych napadów dusznicy.