Pochodne fenotiazyny.
Spis treści:
Zastosowanie
Budowa
Grupy funkcyjne
Działanie na organizm człowieka
Metabolizm
Dawki terapeutyczne, śmiertelne
Oznaczanie w materiale biologicznym
Zatrucia i ich objawy
Sposób ratowania
Fenotiazyna - organiczny związek chemiczny o potrójnym pierścieniu węglowym będący trójpierścieniowym heterocyklicznym związkiem zawierającym heteroatomy azotu i siarki w pierścieniu środkowym.
Pochodne fenotiazyny są podstawową grupą leków neuroleptycznych. Leki neuroleptyczne działają uspokajająco, znoszą objawy psychoz i są stosowane przede wszystkim w leczeniu schizofrenii.
Fenotiazyny początkowo stosowano jako leki przeciw malarii, ale największy rozwój tej grupy związków nastąpił w latach 50. XX wieku, kiedy Charpentier oraz francuski koncern farmaceutyczny Rhône-Poulenc odkryli chlorpromazynę. Preparat ten wykazywał cenne właściwości neuroleptyczne i został już w 1952 r. Użyty.
Fenotiazyny pod względem budowy są związkami należącymi do układów trójpierścieniowych, w których dwa pierścienie benzenowe zostały spięte atomami siarki i azotu.
Dzielimy je na grupy, w zależności od podstawnika przy azocie pierścienia:
ALIFATYCZNE- chlorpromazyna (Largactil, Fenactil), promazyna
PIPERYDYNOWE- tiorydazyna
PIPERAZYNOWE- perfenazyna ( Trilafon), flufenazyna, triflupenazyna
Związki te różnią się od siebie właściwościami farmakologicznymi i toksycznością.
Pochodne fenotiazyny zmniejszają niepokój i wrażliwość na bodźce płynące z otoczenia. Wykazują działanie przeciwwymiotne, przeciwkaszlowe, przeciwhistaminowe i hipotensyjne.
Przy czym nasilają działanie leków nasennych i przeciwbólowych.
W dawce leczniczej nie powodują snu, lecz znoszą omamy i urojenia, powoduja korekcję zaburzeń myślenia i poprawę zaburzeń uczuciowości.
W latach 80. XX wieku wykryto aktywność przeciwnowotworową chlorpromazyny, prochlorpromazyny, trifluopromazyny, trifluperazyny przeciw nowotworom Walkera,
Ehrlicha, czerniakowi, mięsakowi i liniom komórkowym białaczek. Zauważono również mniejszą zachorowalność na nowotwory u ludzi chorych psychicznie, leczonych neuroleptykami. Pojawiły się również doniesienia o neuroleptycznych fenotiazynach (takich jak: tiorydazyna, prometazyna) niszczących wirusa Epsteina-Barra, który jest biologicznym karcynogenem, wywołującym m.in. nowotwory, takie jak: chłoniak, ziarnica
złośliwa, nowotwory nosa i gardła.
Neuroleptyczne fenotiazyny badane są także pod kątem ich aktywności przeciwbakteryjnych, przeciwpierwotniakowych i przeciwwirusowych.
Ich mechanizm działania polega na blokowaniu receptorów dopaminergicznych, noradrenergicznych w ośrodkach podkorowych mózgu, szczególnie w układzie limbicznym, podwzgórzu i układzie siatkowatym pnia mózgu. Blokują również- choć w mniejszym stopniu- receptory muskarynowe i serotoninowe.
Zostało wykazane, że hamują przekaźnictwo synaptyczne w układzie dopaminergicznym i noradrenergicznym poprzez zwolnienie uwalniania i wychwytu dopaminy i noradrenaliny oraz poprzez blokowanie struktur postsynaptycznych- pozwala to wytłumaczyć występowanie objawów parkinsonizmu po ostrym zatruciu oraz przy długim podawaniu tych leków.
Pochodne fenotiazyny łatwo się wchłaniają z przewodu pokarmowego. Przenikają łatwo przez barierę krew- mózg i łożyskową, oraz do mleka. W około 70% ulegają wielokierunkowym procesom biotransformacji w wątrobie.
Prawie że nie wydalają się w formie aktywnej z moczem, ale metabolity mogą być wykrywane w moczu nawet kilka miesięcy po odstawieniu leku. Wydalane są z kałem i moczem głównie jako sulfotlenki. Od 7% do 8% całkowitej zażytej dawki leku wydala się w formie nie zmienionej.
Ulegają szybkiej dystrybucji we wszystkich tkankach organizmu. Mają dużą lipofilność, co powoduje, że gromadzą się w znacznych ilościach w mózgu, płucach, wątrobie i śledzionie.
Biologiczny okres półtrwania pochodnych fenotiazyn jest długi.
Pochodne fenotiazyny cechuje niska toksyczność. Dawka śmiertelna dla człowieka wynosi- 15- 180 mg/ kg wagi ciała.
Poziom leku we krwi jest niezależny od przyjętej dawki- w przypadkach ciężkich może być niski i odwrotnie. Dlatego oznaczanie leku w surowicy nie ma uzasadnienia ze względu na brak korelacji między stężeniem fenotiazyn a efektami toksycznymi.
Przeważnie diagnostyka zatruć pochodnymi fenotiazyn oparta jest na jakościowym ich oznaczaniu w moczu.
Badania laboratoryjne mogą wykazać również podwyższenie bilirubiny, cholesterolu i glukozy we krwi, czasem też obecność barwników w moczu.
Leki podane doustnie już po 1- 2 godzinach osiągają maksymalne stężenie we krwi. Pacjenci odczuwają suchość w ustach, zawroty głowy, zaburzenia równowagi.
Zatrucie fenotiazynami powoduje nasilone objawy ze strony ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego oraz układu sercowo naczyniowego.
Objawy: bóle głowy, obrzęk błony śluzowej nosa, zaburzenia rytmu serca, spadek ciśnienia tętniczego krwi, zaburzenia orientacji, narastająca senność przechodząca w śpiączkę, drgawki parkinsonoidalne, sinica powłok, nudności, zaburzenia widzenia, źrenice zwężone o „leniwej” reakcji na światło, uspokojenie, obniżenie temperatury ciała, drżenia drobno i grubofaliste mięśni, perystaltyka przewodu pokarmowego ulega zmniejszeniu, zaparcia, zatrzymanie moczu, uszkodzenie wątroby i układu krwiotwórczego.
Zgony są wynikiem depresyjnego działania na ośrodek oddechowy bądź ciężkich powikłań spowodowanych długotrwałą śpiączką ( zapalenie płuc, odleżyny itp. ).
Leczenie polega na leczeniu objawowym. Płukanie żołądka wykonuje się nawet do 48 godzin od momentu przyjęcia leku.
Bardzo ważna jest odpowiednia opieka pielęgniarska- aby zapobiegać odleżynom. Wczesna antybiotykoterapia aby zapobiec powikłaniom bakteryjnym. Przy długotrwałej intubacji należy wykonać tracheostomię, by zapobiec zmianom odleżynowym w tchawicy. Objawy pobudzenia OUN (drgawki) zwalcza się podając benzodiazepiny lub krótko działające barbiturany. Zaburzenia rytmu serca leczy się również objawowo. Hipotermię zwalcza się podając ogrzane do temp. 37 stopni płyny do wlewów oraz za pomocą ciepłego okrycia zatrutego.
BIBLIOGRAFIA:
„ Toksykologia” Witold Seńczuk
„ Toksykologia kliniczna” Tadeusz Bogdanik
http://www.farmakologia.freewebweb.com/