Metoda "drip-and-ship" w świeżym zawale serca z uniesieniem odcinka ST - strategia farmakoinwazyjna dla chorych leczonych fibrynolitycznie
Shaun G. Goodman MD, Warren J. Cantor MD
Data utworzenia: 12.11.2009
Ostatnia modyfikacja: 12.11.2009
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2009/11 Dodaj do koszyka
Artykuł napisany specjalnie dla Medycyny Praktycznej i Polskiego Archiwum Medycyny Wewnętrznej.
Shaun G. Goodman, MD
Terrence Donnelly Heart Centre,
Division of Cardiology, St. Michael's
Hospital, Canadian Heart Research Centre,
University of Toronto, Toronto, Ontario, Kanada
Warren J. Cantor, MD
Southlake Regional Health Centre,
Newmarket, University of Toronto,
Toronto, Ontario, Kanada
Od Redakcji: Prof. S.G. Goodman i prof. W.J. Cantor są współautorami badania TRANSFER-AMI.
Tłumaczył lek. Krzysztof Rewiuk
Konsultował prof. dr hab. med. Andrzej Budaj, Klinika Kardiologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Skróty: CI - przedział ufności, OR - iloraz szans, PCI - przezskórna interwencja wieńcowa, RR - ryzyko względne, STEMI - zawał serca z uniesieniem odcinka ST
Świeży zawał serca z uniesieniem odcinka ST (ST-segment elevation myocardial infarction - STEMI) jest spowodowany pęknięciem blaszki miażdżycowej w tętnicy wieńcowej, z odsłonięciem substancji wywołujących aktywację, przyleganie i agregację płytek krwi, tworzenie trombiny i powstanie zakrzepu, co prowadzi do zamknięcia tętnicy nasierdziowej odpowiedzialnej za zawał.[1] Oprócz leczenia przeciwpłytkowego i przeciwkrzepliwego, chorzy z utrzymującym się uniesieniem odcinka ST powinni również na czas otrzymać leczenie reperfuzyjne - farmakologiczne lub inwazyjne (przezskórne) - w celu przywrócenia przepływu wieńcowego, ograniczenia martwicy mięśnia sercowego, ocalenia jego zagrożonych obszarów i poprawy rokowania.[2-4] Pierwotna przezskórna interwencja wieńcowa (percutaneous coronary intervention - PCI) jest nadzwyczaj skuteczną metodą reperfuzji w STEMI i wykazano, że ma przewagę w zmniejszaniu śmiertelności nad leczeniem fibrynolitycznym, jeśli tylko można przeprowadzić zabieg odpowiednio szybko.[5] Doprowadziło to do sformułowania zalecenia, w myśl którego pierwotna PCI jest preferowaną metodą reperfuzji, jeśli tylko można ją zastosować, co z kolei pociągnęło za sobą w ostatnim dziesięcioleciu ogromny wzrost częstości wykonywania pierwotnej PCI i równoczesny spadek częstości stosowania fibrynolizy u chorych ze STEMI w wielu rejonach świata.[6]
Niemniej jednak wielu chorych ze STEMI trafia do szpitali niewykonujących PCI i często nie można u nich wykonać zabiegu w ramach czasowych zalecanych w wytycznych postępowania; chorzy ci otrzymują leczenie fibrynolityczne jako początkowe leczenie reperfuzyjne. W kilku badaniach analizowano możliwość optymalnego połączenia obu terapii poprzez wykonanie PCI tuż po fibrynolizie.[7] Pierwsze z tych badań[8,9] nie wykazały korzyści klinicznych z takiego postępowania, natomiast nowsze - prowadzone w dobie stentowania tętnic wieńcowych i współczesnej farmakoterapii - przyniosły bardziej zachęcające wyniki, lecz nie miały wystarczającej mocy statystycznej, aby ostatecznie ustalić bezpieczeństwo i skuteczność takiej strategii.[10-14] Co ciekawe, metaanaliza badań przeprowadzonych już w erze stentowania tętnic wieńcowych, w których porównano wczesną strategię inwazyjną po fibrynolizie ze strategią tradycyjną polegającą na wykonywaniu PCI zależnie od objawów niedokrwienia mięśnia sercowego, wykazała imponujące zmniejszenie śmiertelności (4,7% vs 8,1%, OR: 0,55; 95% CI: 0,34-0,90) i ponownego zawału serca (4,5% vs 8,1%; OR 0,53; 95% CI 0,33-0,86).[15] Tym korzyściom towarzyszył statystycznie nieistotny wzrost częstości udaru mózgu (1,1% vs 0,8%; OR: 1,31; 95% CI: 0,42-4,10) i poważnych krwawień (4,6% vs 2,8%; OR: 1,42; 95% CI: 0,74-2,69). Jednakże we wszystkich 5 badaniach wystąpiło łącznie mniej niż 80 zgonów, a całkowita liczebność badanych grup była ograniczona do 1235 pacjentów. Ważne jest, aby odróżniać wyżej opisaną strategię wczesnej PCI po fibrynolizie od "ułatwionej" PCI - zaplanowanej, niezwłocznej PCI po wstępnym leczeniu farmakologicznym, polegającym na podaniu leku fibrynolitycznego (w dawce pełnej lub połowie zalecanej dawki), inhibitora glikoproteiny IIb/IIIa lub obu leków w skojarzeniu.[3] Pomimo teoretycznej atrakcyjności ułatwionej PCI badania kliniczne nie wykazały przewagi takiego postępowania nad samą pierwotną PCI; istnieją nawet dane wskazujące na to, że postępowanie takie może być szkodliwe.[16] Trzeba również rozumieć, że strategia rutynowej wczesnej PCI różni się od ratunkowej PCI po nieskutecznej fibrynolizie. Dobrze już bowiem wiadomo, że w sytuacji przetrwałego uniesienia odcinka ST (redukcja o <50% w porównaniu z wyjściowym elektrokardiogramem) i/lub cech upośledzenia hemodynamiki po upływie 60-90 minut od fibrynolizy zalecanym postępowaniem jest pilne przekazanie pacjenta do szpitala mogącego wykonać PCI.[17]
Tak więc, choć strategia rutynowej wczesnej PCI po fibrynolizie wydawała się obiecująca, to zasadność przekazywania chorych ze STEMI do ośrodka wykonującego PCI bezpośrednio po fibrynolizie, w celu rutynowej wczesnej PCI była dyskusyjna, gdy w 2004 roku zakończyliśmy małe badanie pilotowe,[18] a następnie podjęliśmy badanie z randomizacją porównujące strategię farmakoinwazyjną (transport chorego i wykonanie PCI w ciągu 6 h po fibrynolizie) ze strategią wczesnego transportu i PCI jedynie w przypadku nieskutecznej fibrynolizy.[19] Badanie TRANSFER-AMI (Trial of Routine Angioblasty and Stenting after Fibrynolysis to Enhance Reperfusion in Acute Myocardial Infarction) zostało podjęte ze świadomością, że w Kanadzie większość pacjentów ze STEMI trafia do szpitali niewykonujących PCI, nie mogą więc być poddani zabiegowi w czasie zalecanym w wytycznych postępowania; chorzy ci otrzymują fibrynolizę jako pierwsze leczenie reperfuzyjne.[19,20]
Od lipca 2004 roku do grudnia 2007 roku włączyliśmy do badania 1059 chorych ze STEMI przybywających w ciągu <12 godzin od wystąpienia objawów do 42 ośrodków niewykonujących PCI, którzy otrzymali tenekteplazę - najczęściej stosowany w Kanadzie lek fibrynolityczny. Kryteria kwalifikujące obejmowały uniesienie odcinka ST o >=2 mm w 2 odprowadzeniach znad ściany przedniej lub o >=1 mm w 2 odprowadzeniach znad ściany dolnej. U chorych z uniesieniem odcinka ST w odprowadzeniach znad ściany dolnej musiał dodatkowo występować co najmniej jeden z następujących czynników dużego ryzyka: ciśnienie tętnicze skurczowe <100 mm Hg, częstotliwość rytmu serca >100/min, klasa Killipa II-III, obniżenie odcinka ST o >=2 mm w odprowadzeniach znad ściany przedniej lub uniesienie o >=1 mm w prawostronnym odprowadzeniu V4 (V4R), oznaczające objęcie zawałem prawej komory.
Główne kryteria wykluczające stanowiły: wstrząs kardiogenny przed randomizacją, PCI w ostatnim miesiącu, przebyte pomostowanie aortalno-wieńcowe oraz możliwość wykonania pierwotnej PCI z przewidywanym czasem od przybycia do szpitala do wykonania angioplastyki (door-to-baloon) krótszym niż 60 minut.
Oprócz tenekteplazy (podanej w 26 min [mediana] po przybyciu do szpitala i w 114 min [mediana] od początku objawów zawału) wszyscy chorzy otrzymali na oddziale ratunkowym kwas acetylosalicylowy i lek przeciwkrzepliwy - heparynę niefrakcjonowaną (we wstrzyknięciu i.v. 60 j./kg [maks. 4000 j.], a następnie we wlewie i.v. 12 j./kg/h. [maks. 1000 j./h] tak modyfikowanym, aby APTT był wydłużony 1,5-2 razy) lub enoksaparynę u osób w wieku <75 lat (we wstrzyknięciu i.v. 30 mg/kg, a następnie 1 mg/kg s.c. co 12 h). Protokół badania został zmodyfikowany w kwietniu 2005 roku przez dodanie silnego zalecenia podania klopidogrelu w czasie fibrynolizy (dawka wstępna 300 mg dla chorych =<75. rż., 75 mg >75 lat). Pozostałe leczenie pozostawiono w gestii lekarza prowadzącego.
Pacjentów przydzielonych losowo do strategii farmakoinwazyjnej przewożono następnie w trybie pilnym do ośrodków z pracownią hemodynamiczną, gdzie w ciągu 6 godzin od fibrynolizy wykonywano u nich koronarografię i PCI na tętnicy dozawałowej. PCI wykonywano w razie utrzymującego się zamknięcia lub istotnego zwężenia tętnicy dozawałowej (zwężenie >=70% lub 50-70% z zakrzepem, owrzodzeniem lub samoistnym rozwarstwieniem).
U pacjentów przydzielonych do leczenia standardowego ponownie wykonano 12-odprowadzeniowy EKG po upływie 60-90 minut od randomizacji; chorych z przetrwałym uniesieniem ST (redukcja uniesienia odcinka ST o <50%) i bólem w klatce piersiowej lub niestabilnych hemodynamicznie kierowano do ratunkowej PCI. Wszyscy pozostali pacjenci w grupie leczenia standardowego pozostawali w szpitalu, do którego trafili, przez co najmniej 24 godziny; cewnikowanie serca zalecano u nich po upływie 24 godzin.
W grupie wczesnej PCI wykonano koronarografię i PCI odpowiednio u 99% (w czasie 2,8 h [mediana] od randomizacji) i 85% (3,2 h [mediana] od randomizacji) chorych. W grupie leczenia standardowego koronarografię wykonano u 89% chorych (32,5 h [mediana] od randomizacji), a PCI u 67% (21,9 h [mediana] od randomizacji); 35% chorych leczonych standardowo wymagało pilnej angiografii, w większości z powodu braku reperfuzji po fibrynolizie lub nawrotu zdarzeń sercowych (np. ponowny zawał serca, wstrząs kardiogenny, nawracające niedokrwienie mięśnia sercowego). U ponad 98% chorych w trakcie PCI wszczepiono stent do tętnicy wieńcowej, a 83% otrzymało inhibitor glikoproteiny IIb/IIIa. Poza częstszym stosowaniem klopidogrelu w grupie wczesnej PCI - w ciągu pierwszych 6 godzin (90% vs 69%, p <0,001) i przy wypisie (90% vs 81%, p <0,001) - co prawdopodobnie wiązało się z wszczepieniem stentów u większego odsetka chorych w tej grupie - leczenie farmakologiczne w obu grupach było podobne.
Główny złożony punkt końcowy - obejmujący zgon, ponowny zawał serca, nawrót niedokrwienia, wystąpienie lub nasilenie niewydolności serca i wstrząs kardiogenny - wystąpił w ciągu 30 dni u 11% chorych w grupie wczesnej rutynowej PCI i u 17,2% chorych w grupie leczonej standardowo (ryzyko względne [RR]: 0,64; 95% CI: 0,47-0,87; p = 0,004). Badanie nie miało mocy statystycznej do oceny poszczególnych składowych głównego punktu końcowego, niemniej jednak w grupie rutynowej wczesnej PCI częstość ponownego zawału serca była nieznamiennie mniejsza (3,4% vs 5,8%; RR: 0,57, 95% CI: 0,33-1,04; p = 0,06), a znamiennie rzadziej dochodziło do nawrotu niedokrwienia (0,2% vs 2,1%; RR: 0,09, 95% CI: 0,01-0,68; p = 0,003) i wystąpienia lub nasilenia niewydolności serca (3,0% vs 5,6%; RR: 0,54, 95% CI: 0,30-0,98; p = 0,04). Nie było znamiennej różnicy między grupami w częstości występowania zgonu lub ponownego zawału serca w ciągu 6 miesięcy (8,9% vs 10,6%; RR: 0,83, 95% CI: 0,55-1,25; p = 0,36). Śmiertelność 30-dniowa (4,5% vs 3,4%, p = 0,39) i w ciągu 6 miesięcy (w tym okresie dostępne były dane 98,1% chorych; 5,7% vs 4,5%, p = 0,39) nie różniła się istotnie między grupami, a większa liczba zgonów w grupie wczesnej PCI (6 w ciągu 30 dni i 7 w ciągu 6 miesięcy) wynikała najprawdopodobniej z nierównego rozkładu losowego chorych w IV klasie Killipa (mimo że wstrząs kardiogenny miał stanowić kryterium wykluczające), co się wiązało z 5 dodatkowymi zgonami w grupie wczesnej PCI.
W trakcie transportu powikłania (najczęściej hipotensja) wystąpiły tylko u 2,4% chorych w grupie wczesnej PCI i u 3% w grupie leczonej standardowo. W grupie strategii farmakoinwazyjnej wystąpiło więcej niewielkich krwawień według definicji GUSTO (13% vs 9%, p = 0,04), natomiast nie było statystycznie istotnej różnicy w częstości krwawień poważnych i mniejszych według TIMI lub umiarkowanych i ciężkich według GUSTO oraz przetoczeń krwi i krwotoków śródczaszkowych. Tak więc u chorych z grupy dużego ryzyka ze STEMI otrzymujących leczenie fibrynolityczne w ośrodkach niewykonujących PCI szybkie przetransportowanie chorego do ośrodka z pracownią hemodynamiczną i wykonanie PCI w ciągu 6 godzin wiązało się ze znamiennie rzadszym występowaniem powikłań niedokrwiennych, przy niezwiększonej częstości poważnych krwawień. Wyniki te są zgodne z wynikami wcześniejszych badań,[10-14] a także z wynikami ostatnio opublikowanego badania,[21] w którym chorych (n = 266) ze świeżym STEMI, mieszkających na terenach wiejskich, z ponad 90-minutowym czasem transportu na PCI, leczonych tenekteplazą, kwasem acetylosalicylowym, enoksaparyną i klopidogrelem, przydzielano losowo do natychmiastowego transportu na PCI lub do standardowego leczenia w lokalnym szpitalu, z wczesnym transportem tylko na PCI ratunkową lub w przypadku pogorszenia stanu klinicznego.
Optymalne ramy czasowe dla wczesnej angiografii i PCI (w razie wskazań) po leczeniu fibrynolitycznym pozostają niepewne. W 7 badaniach oceniających takie postępowanie odstęp czasowy od leczenia fibrynolitycznego do PCI mieścił się w przedziale 2-17 godzin.[10-14,29,21] Zwiększona liczba powikłań krwotocznych i niedokrwiennych w grupach chorych poddawanych ułatwionej PCI, w porównaniu z pierwotną PCI,[16] sugeruje, że PCI nie powinno się wykonywać bardzo wcześnie (tj. w ciągu 2 h od fibrynolizy) u chorych stabilnych hemodynamicznie, u których stwierdza się cechy skutecznej reperfuzji po podaniu leku fibrynolitycznego. W grupie rutynowej wczesnej PCI w badaniu TRANSFER-AMI wykonywano PCI po upływie 3,9 godziny (mediana; przedział międzykwartylowy 3,1-4,9 h) od zastosowania leczenia fibrynolitycznego, przy czym 98% zabiegów PCI wykonano po upływie 2 godzin. Wstępne, niepublikowane dane z naszego badania TRANSFER-AMI[20] sugerują, że korzyści z wczesnej PCI zaczynają się ujawniać już w ciągu 6 godzin, a są pewne w ciągu pierwszych 24 godzin. Leczenie fibrynolityczne zwiększa ryzyko wczesnych krwawień, ale też nasila aktywację i agregację płytek krwi. Tak więc odpowiedni moment wszczepienia stentu z równoczesnym stosowaniem właściwych leków przeciwpłytkowych i przeciwkrzepliwych ma podstawowe znaczenie, jeśli chcemy, by przewidywane korzyści z PCI w postaci zmniejszenia ryzyka ponownego zawału serca i nawrotu niedokrwienia przeważyły nad potencjalnym ryzykiem wczesnego krwawienia i zakrzepicy w stencie. Choć jedynym sposobem rozwiązania tego ważnego problemu byłoby badanie z randomizacją porównujące różne odstępy czasowe, to jego przeprowadzenie wydaje się mało prawdopodobne; być może najlepszy wgląd w to zagadnienie przyniosą analizy danych indywidualnych chorych biorących udział we wszystkich dotychczasowych badaniach - poczekajmy na rozwój sytuacji.
Podsumowując: jesteśmy przekonani, że chorzy ze STEMI, u których nie można w odpowiednim czasie wykonać pierwotnej PCI, powinni szybko otrzymać leczenie fibrynolityczne, a następnie zostać niezwłocznie przetransportowani do ośrodka wykonującego PCI, bez oczekiwania na ocenę skuteczności reperfuzji.