CHŁONIAKI SKÓRY

• Heterogenna grupa rozrostów limfocytów T i B.

• Pierwotne chłoniaki skóry to zmiany, które przez minimum 6 miesięcy od rozpoznania ograniczają się tylko do powłok skórnych.

• W 75% wywodzą się z limfocytów T , a 25% z limfocytów B

Zmiany skórne poprzedzające na wiele lat wystąpienie chłoniaka złośliwego to:

• przyłuszczyca plackowata wieloogniskowa (parapsoriasis en grandes plaques)

• przyłuszczyca plackowata typu poikilodermicznego (parapsoriasis en grandes plaques poikilodermiques)

• mucynoza przymieszkowa (musinosis folicularis)

Niestabilność genetyczna komórek limfoidalnych może być wywołana:

• czynnikami endogennymi

• pierwotne i wtórne niedobory odpornościowe

• przewlekła stymulacja układu odpornościowego w przebiegu chorób autoimm.

• czynnikami egzogennymi

• długotrwała symulacja antygenami bakteryjnymi

• działaniem czynników fizycznych

• działaniem różnych substancji chemicznych o działaniu karcynogennym

i/lub

• integracją materiału genetycznego wirusów

Etiologia i patogeneza większości chłoniaków jest niewyjaśniona. Coraz częściej podkreślany jest udział czynników toksycznych i alergenów działających na układ immunologiczny.

Rola HTLV-1 (ludzki retrowirus T-limfotropowy) i jego genu Tax (dyskusyjna).

Klasyfikacja przewlekłych chłoniaków skóry (PCHS) Europejskiej organizacji do Badań i Leczenia Raka (EORTC) z 1997 r. jest oparta na ocenie i analizie: danych klinicznych, histologicznych, immunohistochemicznych, genetycznych. Uwzględnia przebieg kliniczny, reakcję na leczenia, rokowanie.

1. Pierwotne chłoniaki skóry limfocytów T (CTCL):

• przebieg łagodny (indolent)

- ziarniniak grzybiasty (MF)

- MF + mucynoza przymieszkowa

- Pagetoid reticulosis

- chłoniak wielkokomórkowy CD 30+ (large t-cell lymphoma CD 30+)

- anaplastyczny

- immunoblastyczny

- pleomorficzny

- Lymphomatoid papullosis

• przebieg agresywny (aggresive)

- zespół Sezary'ego (SS)

- chłoniak wielkokomórkowy CD 30- (large t-cell lymphoma CD 30-)

- immunoblastyczny

- pleomorficzny

• rokowanie nieustalone (provisional)

- ziarniniakowa obwisła skóra

- chłoniak pleomorficzny mało-/średniokomórkowy

- chłoniak tkanki podskórnej (subcutaneous panniculitis like T-cell lymphoma)

2. Pierwotne chłoniaki skóry limfocytów B (CBCL):

• przebieg łagodny (indolent)

- Follicle center cell lymphoma FCCL

- immunocytoma (marginal zone B-cell lymphoma)

• pośredni (inermediate)

- wielkokomórkowy chłoniak kończyn dolnych (large B-cell lymphoma of the legs)

• rokowanie nieustalone (provisional)

- wewnątrznaczyniowy wielkokomórkowy chłoniak (intravascular largeB-cell lymphoma)

- Plastocytoma

Klasyfikacja złośliwości chłoniaków na podstawie histologicznej oceny skóry, węzłów chłonnych, narządów wewnętrznych, krwi obwodowej

• Ocena skóry (T-tumor)

T1 - pojedyncze, płaskie ogniska (10% powierzchni ciała)

T2 - uogólnione, rozsiane ogniska

T3 - guzy skórne

T4 - uogólniona erytrodermia

• Adenopatia (A - adenopathy)

A+ wyczuwalne węzły chłonne >1cm średnicy

A- brak powiększonych węzłów chłonnych

• Histologiczny stan węzłów chłonnych (LN - lymph nodes)

LN1 - odczynowy stan zapalny

LN2 - małe skupiska komórek nowotworowych

LN3 - duże skupiska komórek nowotworowych

LN4 - zajęcie całego węzła

• Narządy wewnetrzne (V - visceral)

V+ narządy wewnętrzne zajęte

V- narządy wewnętrzne niezajęte

• Zajęcie szpiku kostnego (BN - bone marrow)

BN+ z zajęciem szpiku kostnego

BN- bez zajęcia szpiku kostnego

• Krew obwodowa (B - blood)

B+ w rozmazach krwi >20% komórek Sezary'ego

B- w rozmazach krwi <20% komórek Sezary'ego

Kliniczny stopień zaawansowania choroby

IA T1 A- LN1,2 V-

IB T2 A- LN1,2 V-

IIA T1,2 A+ LN1,2 V-

IIB T3 A± LN1,2 V-

III T4 A± LN1,2 V-

IVA T1-4 A± LN3,4 V-

IVB T1-4 A± LN1-4 V+

Rozpoznanie:

• badanie wycinka ze zmian skórnych

• oznaczenie populacji limfocytów we krwi obwodowej

• biopsja węzła chłonnego i szpiku kostnego

Pomocne w diagnostyce są:

• RTG lub NMR narządów wewnętrznych

• USG węzłów chłonnych jamy brzusznej, śledziony, wątroby

Uzupełnieniem są:

• badania molekularne (genetyczne, cytogenetyczne)

• immunofenotypowanie chłoniaków skóry

Zaburzenia odporności w PCHS

• w początkowym okresie przewaga Th₁

• wzmożone wydzielanie INF-γ

• wysoka ekspresja ICAM- 1 na keratynocytach

• przyciągnaie do naskórka limfocytów z LFA-1

• epidermotropizm i tworzenie mikroropni Pautriera

• w fazie guzowatej przewaga Th₂ (przypomina atopowe zapalenie skóry)

• nadmierne wytwarzanie IL-4, IL-5, IL-6, IL-10

• uposledzenie wytwarzania INF-γ i IL-2 - obniżenie odporności komórkowej

• eozynofilia, zmniejszony poziom Ig-E, Ig-A

• przechodzenie komórek nowotworowych do głębszych warstw skóry (faza nieepidermotropowa)

Mycosis fungoides

• stanowi 55-60% chorych na PCHS

• stosunkowo łagodny przebieg, progresja zmian trwa latami

• postacie :

• klasyczna (Aliberta-Bazina)

• okres wstępny - status praemycoticus

• okres naciekowy - stadium infiltrativum

• okres guzowaty - stadium tumorosum

• erytrodermiczna

• pierwotnie guzowata - odwrócona (varietas inversa)

• inne : melanodermiczna, wybroczynowa („purple man”), poikilodermiczna, pęcherzowa, hiperpigmentowa, hipopigmentowa

Syndroma Sezary

• Komórki Sezary'ego - czynnościowo maja cechy Th₂

- obecne w skórze, węzłach chłonnych

• Kryterium diagnostyczne - liczba K.S. > 1000/μl krwi

• erytrodermiamelanodermia, lymphadenopathia, świąd, rogowacenie dłoni i stóp

Ziarniniakowa obwisła skóra - Granulomatous salck skin

• Nadmierny rozrost fałdów skóry w okolicy pach i pachwin

• Ziarniniakowe nacieki klonalnych limfocytów T (atopowe z jądrami mózgopodobnymi, makrofagi, jednojadrzaste komórki olbrzymie, zwyrodnienie włókien elastycznych)

• Czesciej choruja mężczyźni

• U 1/3 współistnienie choroby Hodkina, a u innych ziarniniak grzybiasty

• W badaniach immunofenotypowych CD3+, CD4+, CD8+,

Chłoniaki skóry typu B (Cutaneous B-cell lymphoma - CBCL)

• Stanowią 20% pierwotnych chłoniaków skóry

• Z reguły łagodny przebieg (96% 5-letnie przeżycie, 95% 10-letnie przeżycie)

• Klinicznie płaskie nacieki, guzki lub guzy często otoczone grudkami, lekko nacieczone

• Czas trwania zmian skórnych: wiele miesiecy - kilka lat

• Lokalizacja: głównie głowa, rzadziej tułów i kończyny

• Różnicowanie:

- non-Hodkin lymphoma z wtórnym zajęciem skóry

- pseudolymphma wywodzący się z limfocytów B

Leczenie PCHS

zależy od etapu choroby

• fotochemioterapia

• psoraleny i UVA - PUVA

• szerokowidmowe UVB

• wąskowidmowe UVB (311nm) - TL01

• terapia zewnętrzna

• kortykosteroidy

• nitogranulogen ( mechloretamina r-r wodny 0,01-0,03% )

• karmustyna

• Bexarotane żel

• sterydy ogólnie

• pozaustrojowa elektoforeza

• naświetlanie in vitro UVA leukocytów w 2 godziny po zażyciu 8-MOP ),6 mg/kg mc., a następnie reinfuzja

• naświetlanie promieniami X

• naświetlanie całej powierzchni skóry szybkimi elektronami (electron bean)

• retinoidy (isotretinoin, acitretin)

• PUVA + retinoidy - REPUVA

• IFNα

• PUVA+ IFNα

• monoterapia chemioterapeutykami (metotreksat, cyklofosfamid)

• terapia złożona CHOP, CAVE, ECHOP

• analogi puryn: fludarabina, pentostatyna, 2CdA

ZMIANY SKÓRNE W BIAŁACZKACH I ZIARNICACH

Zmiany:

• swoiste nacieki białaczkowe

• nieswoiste (leukemidy)

• neutrofilowe deratozy paraneoplastyczne

• infekcje skóry (zaburzenia immunologiczne, leczenie)

• świąd skóry

• odczyny polekowe

• zmiany potransplantacyjne - ostry lub przewlekły GVHD

Swoiste nacieki białaczkowe - Leucemia cutis

• naciekanie skóry przez komórki białaczkowe przenikające z krążenia obwodowego

• rozsiane grudki i plamy

• ogniska naciekowe (cielisto-fioletowe, swoiste)

• guzy i guzki

• lokalizacja:

• twarz i głowa owłosiona (nacieki, guzy, guzki - „lwia twarz”= facies leonina)

• tułów i kończyny (osutki plamisto-grudkowe)

• błona śluzowa jamy ustnej (dziąsła, migdałki); ostra białaczka szpikowa

Nieswoiste nacieki białaczkowe - Leukemidy

• przyczyny

• upośledzona funkcja szpiku

• nieprawidłowy obraz krwi

• stosowane leczenie przyczynowe

• przemijające osutki pokrzywkowe i plamisto-grudkowe

• świąd

• rozlane rumienie

• rumień wielopostaciowy

• rumień guzowaty

• hiperpigmentacja

• uporczywa erytrodermia

• plamica i krwawienia po minimalnych urazach

• rybia łuska nabyta

• zapalenie naczyń

Inne ważne objawy skórne towazyszące białaczkom:

- zakażenia wirusowe (liczne brodawki płaskie, mięczak zakaźny, nawroty półpaśćca lub półpasiec uogólniony)

- zakażenia grzybicze (bardzo często łupież pstry, grzybica paznokci)

- ciężkie atypowe zakażenie bakteryjne

- wzmożone odczyny na ukłucia stawonogów (naciek, guzek, martwica IL-5)

Zespół Sweeta (dermatosis acuta febrilis neutrophilica)

• wysiew tkliwych, wyniosłych rumieni (rumieniowo-obrzękowo-naciekowych ognisk)

• zajmuje gł. twarz i kończyny

• gorączka

• we krwi obwodowej leukocytoza z granulocytów neutofilowych

• zwiastun ostrej białaczki szpikowej lub białaczki włochatokomórkowej

• pyodermia gangraenosum