Antybiotyki makrolidowe
Mechanizm działania
Ab. m. odwracalnie łączą się z podjednostką 50S rybosomów wrażliwych drobnoustrojów. W wyniku połączenia hamowana jest translokacja i transpeptydacja w procesie biosyntezy białek w komórkach bakteryjnych. Są to antybiotyki bakteriostatyczne. Mogą jednak w większych stężeniach, w stosunku do niektórych drobnoustrojów wykazywać działanie bakteriobójcze.
! Odmienny jest mechanizm działania klaritromycyny wobec Mycobacterium avium. Ab. niszczy zewnętrzną warstwę ściany i błony cytoplazmatycznej w komórkach mykoplazmatycznych. W rezultacie dochodzi do wakuolizacji cytoplazmy, rozpadu struktur rybosomalnych i cytolizy komórki.
Oporność (łatwo narasta)
1/ Oporność jest związana z obecnością w komórce bakteryjnej plazmidu, transpozonu lub chromosomu, na którym zlokalizowane są geny odpowiedzialne za metylację adeniny w podjednostce 23S rybosomalnego RNA. W wyniku metylacji rRNA dochodzi do zaburzeń wiązania ab.m. z miejscem docelowego dziiałania w komórce. Drobnoustroje zawierające rybosomy, w których adenina jest podwójnie metylowana, wykazują wysoki poziom oporności na ab.m. w porównaniu do tych, w których rybosomy ulegają monometylacji. Oporne na ab.m. ziarenkowce Gram (+) są także oporne na antybiotyki linkosamidowe i streptograminy (chinupristinę/dalfopristinę).
2. Ab.m. są także inaktywowane przez enzymy wytwarzane przez pałeczki Gram(-), np. esterazy I i II E.coli. Zjawisko to nie ma znaczenia klinicznego, ponieważ ab.m. nie są stosowane w leczeniu zakażeń wywoływanych przez te drobnoustroje. Także gronkowce wytwarzają trzy różne typy enzymów rozkładających ab.m.: acetylotransferazy, nukleotydylotransferazy i hydrolazy, jednak ich znaczenie w opornoœci tych szczepów nie zostało wyjaśnione.
3. Oporne szczepy gronkowców, poza metylacją (mechanizm 1), usuwają także aktywnie ab.m. z wnętrza komórki. Odpowiedzialny jest za to gen MSR A nie spokrewniony z genem metylazy. Koduje on syntezę białka o masie cząsteczkowej 55,9 kD zawierającego dwa miejsca wiązania ATP i odpowiedzialnego za aktywny wypływ antybiotyku.
Podział ab.m. w oparciu o ich budowę chemiczną:
- z 14-członowym pierścieniem laktonowym (aglikonem):
Erytromycyna (Erythromycinum, cykliczny węglan erytromycyny-Davercin) UWAGA: zsyntetyzowano wiele różnych soli erytromycyny, aby zwiększyć jej stabilność w kwaśnym środowisku żołądka (np. stearynian, acistrat, etylobursztynian, estolan)
Roksytromycyna
Diritromycyna
Klaritromycyna (np. Fromilid, Klacid),
- z 15-członowym pierściniem laktonowym:
Azitromycyna (np. Sumamed)
- z 16-członowym pierścieniem laktonowym:
Spiramycyna
Josamycyna
Podział ab.m. na generacje:
I generacja: erytromycyna
II generacja: diritromycyna, roksytromycyna, klaritromycyna, azitromycyna
Aktywność mikrobiologiczna erytromycyny/roksytromycyny/diritromycyny: działają głównie na bakterie Gram-dodatnie, w mniejszym stopniu na Gram-ujemne, cechą szczególną jest aktywność wobec patogenów wewnątrzkomórkowych (atypowych)
Erytromycyna:
tlenowe Gram (+) ziarniniaki i pa³eczki:
Streptococcus spp.
(W Polsce prawie wszystkie paciorkowce grupy A są wrażliwe na ab.m.. Oporność szczepów paciorkowca z innych grup serologicznych wynosi ok. 8%. Oporność dwoinek zapalenia płuc wynosi mniej niż 10%. Oporność jest bardzo różna w różnych krajach i związana z częstością stosowania ab.m. Np. w Holandii w ciągu 10 lat /1979-1989/ zanotowano 3-krotny wzrost odsetka szczepów paciorkowców opornych na ab.m. wynikający z rozpowszechnienia ich w lecznictwie. Krajem w którym nie stwierdza się oporności ab.m. na paciorkowce są Stany Zjednoczone, ponieważ ab.m. były tam stosowane tylko bardzo rzadko. Istnieje poważne niebezpieczeństwo, że powszechne obecnie w Polsce stosowanie doustnych ab.m. zmieni korzystną sytuację wrażliwości jaką się stwierdza.)
Staphylococcus spp.
(Choć zakres MIC jest bardzo różny np. dla S.aureus MIC=0,12 do > 128 mcg/ml; Występują szczepy oporne zarówno wśród gronkowców złocistych jak i koagulazoujemnych. Są to najczęściej szczepy szpitalne.)
Clostridium perfringes (laseczka zgorzeli gazowej), Cl.tetani (laseczka tężca)
Corynobacterium diphtheriae (maczugowiec błonicy) i inne maczugowce
Listeria monocytogenes (pałeczka listeriozy)
Propionibacterium acnes
niektóre drobnoustroje Gram (-):
Hemophilus influenzae (pałeczka hemofilna). Bardzo niewielka wrażliwość. W zasadzie lepiej praktycznie uznać, że erytromycyna nie jest aktywna wobec tego ważnego drobnoustroju chorobotwórczego dróg oddechowych.
Neisseria meningitidis (dwoinka zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych)
Neisseria gonorrhoeae (dwoinka rzeżączki)
Pasteurella multocida
Borrelia spp.
Bordetella pertussis (pałeczka krztuśca)
Campylobacter jejuni
drobnoustroje atypowe
Mycobacterim pneumoniae (mykoplazma atypowego zapalenia płuc)
Legionella pneumophila
Chlamydia spp.
niektóre atypowe mykobakterie np. Mycobacterium scrofulaceum
Diritromycyna i roksytromycyna wykazują takie same jak erytomycyna zakres i aktywność in vitro. Jednak ze względu na lepszą dystrybucję do tkanek odznaczają się znacznie większą aktywnością in vivo.
Klaritromycyna jest aktywniejsza niż erytromycyny wobec paciorkowców, gronkowców i Hemofilus. Jest najaktywniejszym w grupie ab.m. wobec drobnoustrojów atypowych: M.pneumoniae, L.pneumophila, Chlamydia spp.. Jest także bardzo skuteczna w zakażeniach B.burgdorferi, H.pylori i L.monocytogenes.
Azitromycyna działa słabiej niż erytromycyna na Gram (+) organizmy, najsilniej natomiast spośród ab.m. na H.influenzae, M.catarrhalis i bakterie przenoszone drogą płciową. Jest skuteczna w odróżnieniu od innych ab.m. w stosunku do Salmonella, Shigella, Yersinia, Escherichia /pałeczki Gram (-)/.
Wskazania do stosowania
1/ zakażenia układu oddechowego, zwłaszcza atypowe (M.pneumoniae, L.pneumophila, Chl.pneumoniae), ale także powodowane przez gronkowce, paciorkowce, pałeczkę hemofilną i M.catarrhalis (w przypadku drobnoustrojów typowych u osób z przeciwwskazaniami do stosowania antybiotyków beta-laktamowych);
2/ zakażenia przenoszone drogą płciową, zwłaszcza nierzeżączkowe zapalenia cewki moczowej (Chl. trachomatis, U.urealyticum); natomiast nie stosuje się ab.m. w rzeżączce ponieważ u 25% chorych terapia jest nieskuteczna;
3/ zakażenia tkanek miękkich wywołane przez gronkowce i paciorkowce;
4/ krztusiec: lek pierwszego wyboru w leczeniu i profilaktyce osób z kontaktem;
5/ błonica, pomocniczo do antytoksyny i do eradykacja nosicielstwa maczugowca;
6/ spiromycyna: toksoplazmoza u kobiet w ciąży i niemowląt z wrodzonym zakażeniem toksoplazmą;
7/ klaritromycyna: zakażenia M.avium u chorych na AIDS;
8/ klaritromycyna: składnik wielolekowej eradykacji: H.pylori w chorobie wrzodowej;
9/ klaritromycyna: składnik wielolekowej terapii trądu;
10/ azitromycyna: alternatywne leczenie we wczesnym okresie choroby z Lyme;
11/ klaritromycyna i azytromycyna: toksoplazmowe zapalenie mózgu i biegunki u chorych na AIDS.
Farmakokinetyka:
Ab.m. II generacji mają znacznie korzystniejsze w porównaniu erytromycyną parametry farmakokinetyczne.
Erytromycyna |
Leki II generacji |
Wchłanianie: -niekompletne wchłanianie z pp., na który duży wpływ ma pokarm, lek jest rozkładany przez kwas solny, konieczne jest podawanie go w postaci preparatów dojelitowych;
Wiązanie z białkami: interesujące jest to, że jako związki zasadowe wszystkie ab.m. wykazują duże powinowactwo do kwaśnej alfa1-glikoproteiny Dystrybucja: -dobrze przechodzi do różnych tkanek organizmu oprócz oun, stężenia wewnątrzkomórkowe erytromycyny s¹ 3 x większe ni¿ zewn¹trzkomórkowe
Eliminacja: -w postaci aktywnej wydzielana do żółci
t0,5=1,6 h do stosowania 4 x 24 h |
-dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego; interakcja z jedzeniem pokarm zmniejsza dostępność roksytromycyny i azytromycyny a zwiększa dirytromycyny i klarytromycyny; leki są kwaso-oporne
Wi¹zanie z białkami: interesujące jest to, że jako związki zasadowe wszystkie ab.m. wykazują duże powinowactwo do kwaśnej alfa1-glikoproteiny
-bardzo dobrze przechodzą do tkanek; stężenia wewnątrzkomórkowe roksytromycyny są 14-190 x większe ni¿ zewnątrzkomórkowe, a azitromycyny 200 x większe
-w różnym stopniu metabolizowane w wątrobie, klaritromycyna do aktywnego metabolitu; dirytromycyna jest przekształcana w wyniku nieenzymatycznej hydrolizy do aktywnego metabolitu t0,5 klarytromycyna=3-7 h t0,5 roksytromycyna=8-13 h t0,5 dirytromycyna=44 h t0,5 azytromycyna=68 h do stosowania 1-2 x 24 h i krótszy łączny czas terapii (np. azitromycyna jest stosowana w kuracjach 3 i 5 dniowych) |
Ważne różnice: wchłanianie, t0,5
Działania niepożądane:
Nowe ab.m. są lepiej tolerowane niż erytromycyna, a ogólnie jest to jedna z najbezpieczniejszych grup antybiotyków.
1/ najczęściej występują dolegliwości ze strony pp., zwłaszcza po podaniu dużych dawek doustnych lub dożylnych erytromycyny i stosowania leków u dzieci i osób młodszych: nudności, wymioty, biegunka, kurczowe bóle brzucha; uważa się że jest to wynikiem pobudzania przez erytromycenę receptorów dla motyliny i pobudzenie perystaltyki jelit.
2/ reakcje alergiczne: gorączka, zmiany skórne (wysypki, pokrzywka), eozynofilia, które szybko ustępują.
3/ najpoważniejszym działaniem niepożądanym występującym tylko po erytromycynie, zwłaszcza w postaci estolanu, rzadziej innych estrach, jest cholestatyczne zapalenie wątroby; objawy rozpoczynają się zazwyczaj po 10-20 dniach leczenia wystąpieniem nudności, wymiotów, bólów brzucha, a następnie pojawia się żółtaczka; wydaje się że jest to reakcja nadwrażliwości; objawy szybko ustępują po zaprzestaniu leczenia;
4/ erytromycyna rzadko powoduje zaburzenia rytmu serca, zwłaszcza u osób z wyjściową chorobą serca lub przy łączeniu erytromycyny z terfenadyną, astemizolem
5/ duże dawki mogą wywołać przejściowe zaburzenia słuchu.
6/ po roksytromycynie odnotowano pojedyncze przypadki ostrego zap. trzustki lub hiperglikemii.
7/ nieistotne klinicznie zmiany parametrów hematologicznych po lekach II generacji.
Interakcje
farmakodynamiczne: nie należy łączyć z chloramfenikolem, linkozamidami. streptograminami; klaritromycyna wykazuje synergizm z rifampicyną i etambutolem w leczeniu M.avium
farmakokinetyczne: erytromycyna i inne o pierścieniu 14-czùonowym (także klaritromycyna) są inhibitorami izoenzymów CYP-450 (zwłaszcza izoenzymu CYP3A4), przez co hamują metabolizm terfenadyny, astemizolu, karbamazepiny, kwasu walproinowego, teofiliny, kortykosteroidów, digoksyny i acenokumarolu; najprawdopodobiej podobnie działają inne ab.m.
Toczą się badania nad grupą ketolidów (jedyny dostępny jak dotąd lek z tej grupy to telitromycyna) - są to półsyntetyczne pochodne erytromycyny, ale pozbawione jednej cząsteczki cukru. Zmiana struktury chemicznej zapewnia im większą oporność na mechanizmy oporności bakterii na makrolity, w tym metyzację i aktywne usuwanie z komórki. Telitromycyna ma wady jeśli chodzi o bezpieczeństwo jej zastosowania: wydłuża odstęp QT w EKG=jest proarytmogenna, ma interakcje lekowe podobnie jak makrolity, Leki te nie mają ustabilizowanej pozycji w leczeniu zakażeń.
Rp.
Erythromycin 0,2
in tabl.powl.
1 op. =16 tabl.
D.S. 1-2-4 tabl. co 6 godzin, max. 4,0/24 h ( w zasadzie zalecane 0,5-1,0 g co 6 h)
Rp.
Rulid 0,15 (także inne zawartość leku w tabletce)
in tabl.powl.
1 op. =10 tabl.
D.S. 1 tabl. co 12 h
Rp.
Klacid 0,25
in tabl.powl.
1 op. =10 lub 14 tabl.
D.S. 1-2 tabl. co 12 h
Rp.
Sumamed 0,5 (także inna zawartość leku w tabletce)
in tabl.
1 op. =3 tabl.
D.S. 1 tabl przez 3 dni (3 dniowa kuracja)
Rp.
Sumamed 0,25
in caps.
1 op. =6 caps.
D.S. I dnia 2 kaps, potem 1 tabl. dziennie (5 dniowa kuracja)
Antybiotyki linkosamidowe (czytaj także przedruk z Mayo Clinic Proceedings, 2000; 10: 71-82)
Mechanizm działania:
Ab.l. łączą się z podjednostką 50S rybosomów i hamują syntezę białka w komórkach bakteryjnych. Mimo, że nie mają budowy podobnej do antybiotyków makrolidowych/ketolidowych, streptogramin czy chloramfenikolu mają dokładnie taki sam punkt uchwytu. Nie należy zatem łączyć tych trzech grup leków, do czego zresztą nie ma wskazań klinicznych. Z uwagi na mechanizm i spektrum działania przeciwbakteryjnego linkosamidy zalicza się do grupy MLS (makrolity, linkosamidy, streptograminy). Szczepy ziarenkowców Gram-dodatnich oporne na makrolidy najczęściej charakteryzują się również opornością na klindamycynę i streptograminy.
Oporność: nie stanowi istotnego problemu stosowania leków tej grupy
1/ Mechanizmy zbliżone do antybiotyków makrolidowych. Acetylacja podj. 23 s rybosomalnego RNA prowadzi do jednoczesnej opornośći na makrolidy i ab.l.
2/ Bacteroides fragilis może wykształcić oporność plazmidową związaną obecnośćią w plazmidzie genu odpowiedzialnego za metylację rRNA.
Leki:
Linkomycyna (Lincocin, Lincomycin, Neloren)
Klindamycyna (Klimicin, Dalacin C i do stosowania miejscowego Dalacin T)
Aktywność przeciwbakteryjna:
paciorkowce i gronkowce-podobnie jak makrolidy; szczepy oporne na ab.l. są zazwyczaj oporne na makrolidy i vice versa;
bakterie beztlenowe:
- Bacteroides fragilis (oporne tylko 3-9% szczepów)
- Fusobacterium (z wyjątkiem F.varium)
- Peptostreptococcus
- Peptococcus
- Clostridium perfringens (10-20% innych drobnoustrojów z rodzaju Clostridium innych niż Cl.perfringens jest oporna)
inne
- Actinomyces israeli (promieniowiec promienicy)
- Nocardia asteroides
zakażenia pierwotniakowe: Pneumocystis carini, Toxoplasma gondi, Plasmodium falciparum i vivax.
Wskazania do stosowania:
1/ zakażenia mieszane jamy brzusznej i miednicy w połączeniu z antybiotykami aminoglikozydowymi;
2/ ropnie okołomigdałkowe
3/ miejscowo w leczeniu trądzika
4/ miejscowo w leczeniu bakteryjnego zapalenia pochwy
5/ gronkowcowe zapalenie kości
6/ w połączeniu z penicyliną w martwiczym zapaleniu powięzi (inwazyjne zakażenie paciorkowcowe)
7/ w połączeniu z pirymetaminą w leczeniu toksoplazmowego zapalenia mózgu chorych na AIDS
8/ w połączeniu z prymachiną w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez P.carini u chorych na AIDS
Farmakokinetyka
Linkomycyna |
Klindamycyna |
Wchłanianie: -biodostępność=30-35%; pokarm znacznie zmniejsza wchłanianie z pp.;
Dystrybucja: -ab.l. dobrze przechodzą do tkanek, także do kości, ale nie do oun; kumulują się w makrofagach, leukocytach wielojądrzastych i ropniach;
Eliminacja: -wydalana w postaci niezmetabolizowanej;
t0,5=5 h
|
-biodostępność=85-90%; pokarm zwalnia tempo wchłaniania, ale nie wpływa na biodostępność;
-ab.l. dobrze przechodzą do tkanek, także do kości, ale nie do oun (wyjątkowo wystarczające stężeniach klindamycyna osiąga w toksoplazmowym zapaleniu mózgu); kumulują się w makrofagach, leukocytach wielojądrzastych i ropniach;
-metabolizowana w wątrobie; pewien procent klindamycyny przez długi czas występuje w postaci aktywnej w pp. (5 i więcej dni), co prowadzi do zahamowania wzrostu wrażliwych na klindamycynę drobnoustrojów przez nawet 2 tyg. t0,5=2-4 h
|
Ważne różnice: biodostępność
Działania niepożądane:
Lekim bezpieczniejszym jest klindamycyna, choć także ona może powodować rzekomobłoniaste zapalenie jelit.
1/ biegunki u ok. 20% chorych, które w różnym odsetku (zgłaszane od 0,01 do 10% w zależnoœci od pracy) występują w przebiegu rzkomobłoniastego zap. jelit
2/ najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest rzekomobłoniaste zapalenie jelit, spowodowane przez toksynę Clostridium difficile; objawy: kurczowe bóle brzucha, biegunka z krwią i śluzem (w ciężkich przypadkach w kale włóknikowe błony rzekome), gorączka, znaczne napięcie powłok brzusznych, leukocytoza, zmiany w badaniu rektoskopowym, w kale toksyna; rzekomobłoniaste zapalenie jelit może mieć przewlekły przebieg, może skończyć się zgonem (nieleczone nasila się, przechodząc w chorobę ze znacznym odwodnieniem. hipoalbuminemią i wstrząsem, może dojść do wtórnej posocznicy bakteryjnej)
Postępowanie:
a/ zaprzestać podawania leku, który wywołał rz.z.j.; ustalono, że u 10-20% chorych zapalenie ustępuje samoistnie po odstawieniu leku;
b/ nawodnienie i uzupełnienie elektrolitów, czasami także uzupełnienie albumin;
c/ leczenie swoiste Cl.difficile:
wankomycyna p.o.250-500 mg co 6 h przez 10 dni (preferowana w cięższych zakażeniach)
metronidazol p.o. 250 mg co 6 h/ 500 mg co 8 godzin przez 10 dni
W ciągu 7 dni poprawa występuje u 100% leczonych wankomycyną i 97% leczonych metronidazolem
Przy wielokrotnych nawrotach zalecane jest leczenie przez dłuższy czas leczenie doustną wankomycyną lub kolestipolem.
! Nie wolno stosować leków przeciwbiegunkowych zwalniających perystaltykę jelit. Pogarszają one i wydłużajż czas trwania rz.z.j.
3/ wysypki skórne;
4/ podwyższenie stężenia aminotransferaz;
5/ trombocytopenia, granulocytopenia;
6/ zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia;
Aktywne wobec beztlenowców grupy leków przeciwbakteryjnych:
Penicyliny + inhibitory beta-laktamaz
Antybiotyki linkosamidowe (=klindamycyna)
Pochodne nitroimidazolu (=metronidazol, tinidazol)
Chloramfenikol
Antybiotyki aminoglikozydowe (czytaj także przedruk z Mayo Clinic Proceedings, 1999; 11: 85-102)
Pierwszym zsyntetyzowanym ab. aminoglikozydowm była streptomycyna (odkryta przez Waksmana, który jest także twórcą nazwy “antybiotyki”). Momentem przełomowym było odkrycie w 1963 roku gentamiciny (a potem 1968 - tobramycyna, 1972 - amikacyna, 1975 - netilmicina). Obecnie znanych jest kilkanaście antybiotyków aminoglikozydowych, z czego w Polsce zarejestrowanych jest 9, a w powszechnym użyciu jest 5-6. Są to leki bardzo popularne (dobra skuteczność, niezbyt szybko narastająca odporność) - ale są one toksyczne, co powinno powodować ograniczenia ich stosowania, zwłaszcza że podobne spektrum działania mają niektóre cefalosporyny, monobaktamy i fluorowane chinolony.
Mechanizm działania:
1. Pierwotnym miejscem uchwytu dla działania ab.a. jest podjednostka 30S rybosomów bakteryjnych i
- blokują zapoczątkowanie syntezy białka,
- powodują przedwczesne zakończenie translacji,
- powodują syntezę nieprawidłowych białek.
2. Na skutek poważnych zaburzeń syntezy białek dochodzi do zmiany przepuszczalności błony komórkowej i ucieczki składników cytoplazmy (pomimo intensywnych badań nie udało się dotąd precyzyjnie wyjaśnić mechanizmu bakteriobójczego działania aminoglikozydów),
3. Leki mają bardzo długotrwały efekt poantybiotykowy.
Oporność:
1. Modyfikacja cząsteczki antybiotyku przez dodanie do miejsca aktywnego grupy acetylowej, fosforanowej lub nukleotydowej. Zmodyfikowany antybiotyk traci powinowactwo do miejsca docelowego, czyli podj. 30S. Enzymy modyfikujące są śćisłe związane z błoną. Wysoce aktywny antybiotyk gwałtownie traci swoje własności w przestrzeni okołoplazmatycznej. Oporność plazmidowa i trasponozowa.
2. Zaburzenia wychwytu i aktywnego transportu do wnętrza komórki. Oporność chromosomalna.
3. Spadek wiązania z miejscem docelowego działania, przez zmiany dotyczące rybosomów. Oporność chromosomalna.
Podział w obrębie grupy:
I generacja: streptomycyna, neomycyna, kanamycyna - nie są stosowane w powszechnie występujących zakażeniach o różnej lokalizacji, a ich stosowanie jest ściśle ograniczone do pewnych jednostek chorobowych, dlatego uczenie się pierwotnego spektrum działania (także z powodu dużej oporności nabytej na leki I generacji, nie ma sensu).
Streptomycyna - lek przeciwgruźliczy
+ dżuma, tularemia, bruceloza
Neomycyna - WYŁĄCZNIE MIEJSCOWO
zewnętrznie na zakażone rany, ALE NIE WOLNO TEGO ROBIĆ W BANALNYCH PRZYPADKACH (nadużywanie preparatów do stosowania zewnętrznego z neomycyną grozi rozwojem nadwrażliwości i oporności na aminoglikozydy; pamiętaj, że optymalnie do stosowania zewnętrznego powinny być wybierane preparaty nie stosowane systemowo).
doustnie przez kilka dni w dawce dobowej 6 g umożliwia eradykację jelitowej flory tlenowej przed zabiegiem operacyjnym
doustnie w niewydolności wątroby w celu zahamowania procesów gnilnych w jelicie grubym; neomycyna zmniejsza także aktywność glutaminazy w kosmkach jelita cienkiego (w ostrej encefalopatii 3-6 g neomycyny przez 1-2 tygodnie, przewlekle 1-2 g i okresowo badać wydolność nerek i słuchu)
II generacja (nowe) - tlenowe bakterie Gram-ujemne, głównie Enterobacteriacae + Pseudomonas aeruginosa + Staphylococus aureus
Zakres działąnia gentamicyny, tobramycyny, amikacyny, netilmicyny jest praktycznie identyczny, ale amikacyna i netilmicyna mają przewagę (niektórzy wydzielają je do III generacji), ponieważ są mniej wrażliwe na wiele enzymów plazmidowych (czyli trudniej jest na nie wytworzyć oporność).
Wskazania do stosowania:
zakażenia tlenowymi pałeczkami jelitowymi w najróżniejszych lokalizacjach (drogi moczowe, jama brzuszna, posocznice, w zakażeniach dróg oddechowych dawki z górnej dopuszczalnej granicy, bo słabo przechodzą do wydzieliny gruczołów oskrzelowych)
miejscowo na zakażone rany (ale to raczej źle)
w chirurgii kostnej ( w takich dziwnych postaciach jak gąbki, perełki)
Farmakokinetyka (bardzo jednolite, złe właściwości kinetyczne wszystkich leków tej grupy)
Niewchłanialne po podaniu doustnym (duża, silnie polarna, hydrofilna cząsteczka) [ale neomycyna wchłonięta <1% może powodować toksyczność systemową)
Dobrze wchłaniane po podaniu I.M.
Słaba dystrybucja
Krótki okres połowicznej eliminacji (1,5-3,5 h), ALE DŁUGI EFEKT POANTYBIOTYKOWY
Kinetyka trójkompartmentowa, bo jest kompartment głęboki (?miąższ nerek)
Wydalane w postaci niezmetabolizowanej przez nerki (w 99%), którą po drodze uszkadzają (wychwyt i kumulacja w nabłonku szczoteczkowym cewki proksymalnej)
Działania niepożądane: najmniej nefro- i ototoksycznym lekiem jest netilmicyna
ototoksyczność - uszkodzenie komórek receptorowych VIII nerwu czaszkowego, zarówno ślimaka jak i błędnika (okres połowicznej eliminacji aminoglikozydów z perilimfy jest 5-6 razy dłuższy niż z osocza). Preferencyjne uszkadzanie ślimaka lub błędnika jest charakterystyczną cechą danego leku. Głuchotę powodują częsciej: neomycyna, kanamycyna, amikacyna, a zaburzenia równowagi streptomycyna i gentamicyna.Uszkodzenie słuchu jest często poprzedzone uczuciem szumu i ucisku w uszach.
nefrotoksyczność: objawowe uszkodzenie nerek występuje u 5-25% leczonych; wstępne objawy to zwiększenie ALKP i kilku innych enzymów w moczu, pierwszymi objawami o znaczeniu klinicznym jest zwiększenie stężenia kreatyniny; zaburzenia czynności nerek mają charakter nieoliguryczny, niekiedy z hipokaliemią, hipokalcemią i hipomagnezemią
porażenie mięsniowe: blokują płytkę nerwowo-mięsniową pre- i postsynaptycznie
rekacje endotoksynopodobne - gorączka, sztywnośc mięsni, spadek ciśnienia krwi (to jest związane z zanieczyszczeniami w preparatach i było związane ze stosowaniem preparatów wyłącznie jednej firmy)
rzadko inne działania: zaburzenia hematologiczne, zaburzenia psychiczne, zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej
nie wolno stosować w ciąży, bo powodują u płodu głuchotę i uszkodzenia nerek
UWAGA NA INTERAKCJE Z INNYMI LEKAMI NEFROTOKSYCZNYMI!
W połączeniu z ab. beta-laktamowymi i glikopeptydami opisano synergizm działania p.-bakteryjnego, którego znaczenie kliniczne jest wątpliwe.