Genetyka molekularna chorób sercowo-naczyniowych

Rozwojowe wady serca oraz dużych naczyń krwionośnych wynikają z pierwotnych zaburzeń morfogenezy tych narządów

Aktywna organogeneza serca trwa od 3 do 8 tygodnia ciąży

Przyczyna- mutacje genów kontrolujących rozwój serca, które kodują :

-czynniki transkrypcyjne

-czynniki wzrostu i ich receptory

-cząsteczki sygnalizacyjne i ich receptory

-czynniki odpowiedzialne za asymetrie lewo prawoskrętną - heterotaksja

Geny związane zespołem wydłużonego odstępu QT (LQT)

LQT- wrodzona choroba arytmogenna ujawnia się w młodym wieku

Przyczyna - mutacje genów kodujących podjednostki kanałów jonowych oraz strukturalne bialka kotwiczące

Zidentyfikowana mutacje w 10 genach odpowiedzialnych za występowanie różnych form LQT

Heterogenność genetyczna- duże zróżnicowanie objawów

Dwa główne typy LQT

Zespół Romano-Warda

• Występuje częściej

• Dziedziczenie AD

• Spowodowany jest heterozygotycznymi mutacjami w 10 różnych genach

Zespół Jervella i Lange-Nielsena

• Występuje rzadziej

• Dziedziczenie AR

• Współwystępuje z wrodzoną głuchotą czuciowo- nerwową

• Spowodowany jest homozygotycznymi mutacjami w genach KCNQ1 LUB KCNE1

Zespół wydłużonego odstępu QT1 (LQTS1 )

Mutacje genu KCNQ1, który koduje podjednostkę α sercowego kanału potasowego IKS

Locus 11p 15.5

W genie tym wykryto m.in. 10 mutacji missens, jedna delecję wewnątrzgenową, mutację inercyjno- delecyjną.

Mutacje tego genu obserwuje się w 50 % przypadków zespołu wydłużonego QT

LQTS1 zmniejszona penetracja, łagodny przebieg, objawy zwykle występują w czasie wysiłku.

Zespół wydłużonego odstępu QT2 (LQTS2 )

Mutacje genu KCNH2 (HERG) , który koduje podjednostkę α sercowego kanału potasowego Ikr

Locus 7q35

Mutacje tego genu odpowiedzialne są za 35-40%przypadków LQTS

LQTS2 większa penetracja i ciężkość niż w LQTS1 zwłaszcza u kobiet, zaburzenia rytmu wyzwalane są bodźcem dźwiękowym.

ZESPÓŁ WYDŁUŻONEGO QT3-LQTS3

Mutacje genu SCN5A który koduje białko Nav 1.5 stanowiące sercowy kanał sodowy

Locus 3p21

Mutacje zmiany sensu (R1623Q) inercja 3 parzasad 1795insD)

Mutacje tego genu obserwuje się w 10-15% przypadków wydłużonego zespołu QT

LQTS3 zaburzenia rytmu występują w spoczynku, gorsze rokowanie zwłaszcza u płci męskiej.

Mutacje genu SCN5A mogą być odpowiedzialne za niektóre przypadki nagłej śmierci niemowląt.

ZESPÓŁ WYDŁUŻONEGO QT4 LQTS4

Mutacje genu ANK2 który koduje białko Ankirynę B

Locus 4q25-q27

W genie tym opisano dotychczas ok. 10 różnych mutacji

LQTS4 objawom towarzyszy bradykardia, napadowe migotanie przedsionków i wielofazowe załamki T

ZESPÓŁ WYDŁUŻONEGO QTS - LQTS5

Mutacje genu KCNE1 który koduje białko przezbłonowe łączące się z produktem białkowym genu KCNQ1 tworzące kanał potasowy Iks

Locus 21q22

Mutacje tego genu często obserwuje się w zespołach Romano-Warda i Jervella-Langego-Nielsena .

ZESPÓŁ WYDŁUŻONEGO QT6-LQTS6

Mutacje genu KCNE2, który koduje podjednostkę kanałów potasowych, integralne białko błony komórkowej które łączy się z produktem białkowym genu KCNH2

Locus 21q22

Dotychczas w genie tym wykryto 3 mutacje missens( niepełna penetracja i łagodny przebieg)

ZESPÓŁ WYDŁUŻONEGO QT7-LQTS7

LQTS7 zespół Andersena Tawila

Mutacje genu KCNJ2 , który koduje białko Kir 2.1 tworzące kanał potasowy

Locus 17q23

Objawy kliniczne tego zespołu to m.in. zaburzenia rytmu serca osłabienie mięśniowe występujące po wysiłku, wady rozwojowe ( niski wzrost, niedorozwój żuchwy, krótkie palce rąk i stóp)

ZESPÓŁ WYDŁUŻONEGO QT8-LQTS8

LQTS8 zespół Timothy'ego

Mutacje genu CACNA1c, który koduje białko Cav 1.2 tworzące podjednostkę α kanałów wapniowych.

Locus 6q

Znaczne wydłużenie odstępu QT, arytmia zagrażająca życiu, syndaktylia wrodzonymi wadami serca, zaburzenia poznawcze, autyzm, zaburzenia metaboliczne niedobory immunologiczne.

Wrodzone wady serca mogą pojawić się jako wady izolowane lub mogą być częścia określonego zespołu wad.

Mogą to być wady pojedyncze lub wady złożone np. zespół Fallota zespół heterotaksji

U 25-30% dzieci z wrodzonymi wadami serca występują również wady innych narządów.

ZESPÓŁ WYDŁUŻONEGO QT9-LQTS9

MUTACJE GENU CAV3 kodującego białko Caveolin-3 tworzące podjednostkę sercowego kanału sodowego.

Locus 3p25

ZESPÓŁ WYDŁUŻONEGO QT10-LQTS10

Mutacje genu SCN4B kodującego białko NavB4, tworzące podjednostkę pomocniczą sercowego kanału sodowego.

Locus 11q23.3

ZESPÓŁ SKRÓCONEGO QT

Mutacje w genach KCNH2, KCNQ1, SCN5A KCNE2 KCNJ2.

Napadowe migotanie przedsionków omdlenia i nagłe zgony.

JENOGENOWE POSTACIE NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO

Hiperaldosteronizm wrażliwy na leczenia glikokortykosteroidami

Zespół Liddle'a

Zespół pozornego nadmiaru mineralokortykoidów -pozorny hiperaldosteronizm.

Zespół pozornego niedoboru mineralokortykoidów -pozorny hipoaldosteronizm.

Zespół nadciśnienia tętniczego z brachdaktylią dziedziczony autosomalnie dominujaco.

Dziedziczne postacie guza chromochłonnego, zespoły cechujące się rozwojem guzów chromochłonnych i nerwiaków trzyzwojowych.

NAJCZĘŚCIEJ WYSTĘPUJĄCE WADY SERCA I DUŻYCH NACZYŃ KRWIONOŚNYCH

Ubytek przegrody międzykomorowej ang. Ventricular Septal Defekt -VSD

Stanowi 25-40% wszystkich wad układu sercowo- naczyniowego

Częstość występowania 1-3 przypadki na 1000 noworodków

VSD to głównie wada o etiologii wieloczynnikowej

Zespoły aberracji chromosomowych skojarzonych z VSD to:

-trisomie chromosomu 21, 18, 13 i 22

- mozaikowe trisomie chromosomu 8 i 9

Delecje 4p, 5p 13q i 18q

Choroby dziedziczące się autosomalnie dominująco:

• zesół Holt-Orama, Aperta, Treacher-Collinsa, Waardenburga.

Choroby dziedziczące się autosomalnie recesywnie:

-zespół Seckela, Smith-Lemli-Opitz'a, Zellwegera.

W przypadkach izolowanych ryzyko wystąpienia wady u rodzeństwa wynosi około 3%

Ubytek przegrody międzyprzedsionkowej ang. Atrial Septal Defekt ASD

Stanowi 3,4-14% ogółu wad serca ASD występuje najczęściej jako wada izolowana

Może towarzyszyć:

Trisomii chromosomów 21 i 22

Mozaikowej trisomiii chromosomu 8

Zespołom delecji 4p, 5p, 14q

Monosomii chromosomu X

Może współistnieć z zespołami o dziedziczeniu monogenowym

• zespół Holt-Orama, Treacher-Collinsa(AD), Noonan, zespół Fanconiego,

• Ellisa-van Crevelda(AR)

Jako wada izolowana może dziedziczyć się autosomalnie dominująco.

Ryzyko wystąpienia u rodzeństwa ok. 2,5%

Kanał przedsionkowo- komorowy ang. Atrio-Ventrcular Septal Defekt AVSD

Stanowi 5-7,5% wad wrodzonych serca

Występuje u ok. 35-40% pacjentów z trisomią 21 może towarzyszyć:

Zespołom delecji 3p i 4q , 6p i 8p

Monosomii chromosomu X

Trisomii 9, 13 i 18

• AVSD często występuje w zespole Smith-Lemli-Opitz'a Ellisa-van Crevelda(AR) Noonan.

Może występować jako wada izolowana

Ryzyko powtórzenia się izolowanego AVSD u rodzeństwa pacjenta wynosi ok. 2,5 %

Przetrwały przewód tętniczy amg. Patent Ductus Arteriosus- PDA.

Stanowi ok. 10% wszystkich wad wrodzonych serca

Występuje 3x częściej u dziewczynek

PDA występije w przypadkach:

Polisomii 49 XXXXY

Trisomii 13, 18, 21, 22

Mozaikowej trisomii chromosomu 8

Delecji 4p, 5p, 14q

Może współistnieć z zespołami o dziedziczeniu monogenowym

• Crouzona Treacher-Collinsa(AD), Carpentera, Seckela, Smith-Lemli- Opitz

• Weili-Marchesani, Zellwegera.

Ryzyko wystąpienia izolowanego PDA u rodzeństwa pacjenta wynosi ok. 3%

Hipoplazja lewego serca ang. Hypoplastic Left Hart Syndrome- HLHS

Stanowi 1,4-5,7% wad wrodzonych układu krążenia

HLHS obserwowany jest w :

-Trisomii chromosomu 18

-Delecji 1q i 11q

Rzadko występuje rodzinnie ryzyko wystąpienia HLHS o rodzeństwa wynosi ok. 0.5%

Nadzastawkowe zwężenie aorty Sypraventricular Aortic Stenosis SVAS

Stanowi 1-2% przypadków wad serca.

Może występować sporadycznie lub rodzinnie jako cecha o dziedziczeniu autosomalnym dominującym

Najczęstsza wada układu krążenia u pacjentów z zespołem Williama

Za występowanie tej wady mogą odpowiadać mutacje genu elastyny (ELN 7q11.23)

Zwężenia aorty narasta wraz z wiekiem.

Koarktacja aorty ang. Aortic Coarctation- CoA

Stanowi 5-8 % wad wrodzonych serca, cześciej dotyczy chłopców

Występuje w :

-monosomii X często

W mozaikowej trisomii 9 rzadko

Obserwowana jest także w zespole Perta, Crouzona, oraz w neurofibromatozie typu 1(AD)

Ryzyko wystąpienia izolowanej CoA u rodzeństwa wynosi 2%

Wady stożka i pnia naczyniowego ang. Conotruncal Cardiac Defects-CTCD

-przerwanie ciągłości łuku aorty IAA, 1,5% wad wrodzonych

- Tetralogia Fallota ToF 3,5% wad

- przełożenie wielkich pni tetniczych TGA 5-7% wad

- atrezja zastawki tętnicy płucnej z ubytkiem przegrody międzykomorowj 2,5-3,4 wad

- odejście obydwu tętnic z prawej komory DORV< 1% wad

- wspólny pień tętniczy Tac

CTCD to wiodące wady układu krążenia w zespole mikrodelecji 22q11.2 zespół DiGeorge/VCF rzadziej towarzyszą innym aberacjom chromosomowym lub chorobom monogenowym

Zastawkowe zwężenie tętnicy płucnej ang. Pulmonary Stenosis - PS

Stanowi ok. 10% wad wrodzonych serca

Obserwowane jest w :

-trisomii chromosomu 18

-zespole Nooonan i Leopard (AD)

- zespole Carpentera i Welil-Marchesant (AR)

Jako wada izolowana u rodzeństwa z częstością 2-4%

GENY ZWIĄZANE Z KARDIOMIOPATIĄ PRZEROSTOWĄ

ANG. HYPERTROPHIC CARDIOMIOPATHY

HCM najczęstsza choroba genetyczna w kardiologii

Charakteryzuje się:

-Przerostem lewej komory mięśnia sercowego

-Pogrubieniem przegrody miedzkomorowej

-Powiększeniem lewego przedsionka

-Pogrubieniem błony wewnętrznej małych tętnic

Kardiomiopatia rozwija się w okresie dojrzewania lub później

Stanowi najczęstszą przyczynę zgonów wśród dzieci i młodych dorosłych

Częstość występowania 1 na 500 urodzeń

- 70% przypadki rodzinne

-30% przypadki sporadyczne

HCM dziedziczy się autosomalnie dominująco, rzadziej jako cecha autosomalna recesywna sprzężona z chromosomem X lub wynikająca z mutacji w DNA mitochondrialnym

Mutacje genów odpowiedzialnych za rozwój kardiomiopatii przerostowej

GEN ŁAŃCUCHA CIĘZKIEGO β MIOZYNY SERCOWEJ

Gen β- MHC (MYH7) koduje białko- Łańcuch ciężki β miozyny sercowej β MHC

Białko to stanowi ok. 30% wszystkich białek serca

Locus 14q11 gen składa się z 40 eksonów

>50 mutacji genu β-MHC

Występują głównie w części kodującej odcinek głowowy i fragment białka łączący część głowową z dystalną( head-rod junction)

Mutacje missense- zmiana aminokwasu w białku- zmiana lub utrata funkcji kodowanego białka.

R403Q

R719W

R453C Związane z ryzykiem nagłego zgonu i niewydolności serca

R719W

G716R

F513C

L908V Związane z łagodniejszym przebiegiem choroby

G256E

V606M

Mutacje genu β-MHC wykrywa się u 35-50% osób z HCM penetracja genu - 95%

GEN TROPONINY T

Gen TNNT2 który koduje białko sercową troponinę T, która stanowi 5% wszystkich białek sarkomeru Locus 1q3

Poznano 11 mutacji genu TNNT2 zlokalizowanych głównie w części genu która koduje domenę odpowiedzialną za interakcje troponiny T z αtropomiozyną i troponinami I i C

6 z nich to mutacje missense

S179F postać łagodna HCM

R92Q postać ciężka HCM

Delecja w genie TNNT2 zaburzenie biosyntezy białka, degradacja, zmniejszenie zawartości stabilnej Troponiny T

Mutacje genu TNNT2 wykrywa się u ok. 6,5-15 % osób z HCM penetracja genu 75%

GEN SERCOWEGO BIAŁKA C

Gen MYBPC3 koduje sercowe białko C Locus 11p12.2

>30 mutacji

Mutacje występują u 30 -47% chorych z HCM póżne lub bardzo późne objawy kliniczne

U 60% chorych przerost pojawia się po 50 r.ż

Mutacje w genie białka C wiążą się dużym ryzykiem zgonu w wyniku arytmii

Nie zidentyfikowano mutacji homozygotycznych związanych z ciężkim przebiegiem choroby.

GEN α-Tropomiozyny

Gen TPM1 koduje białko kurczliwe sarkomeru αtropomiozynę która stanowi 5% białek mięśnia sercowego

Locus 15q11.2

Mutacje genu TPN1 to mtacje missens- zmiana aminokwasów w kodowanym białku

Α-tropomiozyny

Mutacje genu TPN1 występują u 3-5% chorych z HCM

Penetracja genu 100%

Geny lekkich łańcuchów miozyny

Gen łańcucha istotnego (niezbędnego) koduje białko łańcucha lekkiego 1 miozyny

Locus 3q21

Mutacje tego genu odpowiadają za ok. 1% przypadków HCM

Gen łańcucha regulującego koduje białko łańcucha lekkiego2 miozyny

Locus 12q23

U nosicieli mutacji genów kodujących łańcuchy lekkie miozyny występuje przerost mięni brodawkowatych

W czasie skurczu dochodzi do śrdkomorowego zwężenia z powstaniem tzw. trzeciej komory .

CZYNNIKI ZABURZAJĄCE PRAWIDŁOWY ROZWÓJ UKLADU KRĄŻENIA

• NIEKTÓRE CHOROBY ZAKAŹNE

• Cukrzyca u matki

• Przewlekły alkoholizm

• Naświetlanie promieniami X

• Leki działające teratogennie

• Uwarunkowania genetyczne

Gen sercowej α-aktyny

Gen sercowej α-aktyny koduje białko α-aktynę

Locus 15q24

Mutacja A295S w 5 eksonie - nieprawidłowy skurcz sarkomeru

Pierwsze objawy kardiomiopatii pojawiają się w wieku dorosłym lub dzieciństwie

Gen tityny

Koduje strukturalne białko sarkomeru titynę

Locus 2q 24

Mutacje typu misssens genu tityny -zmniejszona podatność rozkurczowa tityny

- zwiększone wiązanie tityny z α-aktyną

Gen PRKAG2 KODUJE PODJEDNOSTKĘ REGULACYJNĄ KINAZY BIAŁKOWE AKTYWOWANE AMP

Locus 7q3

Gen troponiny I

Locus 19q13.2

---