Aberracja chromosomowa (mutacja chromosomowa) - zaburzenie polegające na zmianie struktury lub liczby chromosomów. Do aberracji chromosomowych może dochodzić spontanicznie lub pod wpływem czynników mutagennych (np. promieniowanie jonizujące, promieniowanie ultrafioletowe, wysokiej temperatury).

U około 20% dzieci i młodzieży w Polsce stwierdza się różnego rodzaju odchylenia od prawidłowego stanu zdrowia, wymagające czynnej opieki lekarskiej i rewalidacji. Do stosunkowo dobrze poznanych i najczęściej występujących przyczyn powstawania wad wrodzonych należą błędy w przekazywaniu informacji genetycznej. Ogólna częstość występowania wszelkich typów anomalii chromosomowych w populacji ludzkiej wynosi ok. 1 na 200 przychodzących na świat dzieci.

Aberracja chromosomowa (mutacja chromosomowa) - zaburzenie polegające na zmianie struktury lub liczby chromosomów. Do aberracji chromosomowych może dochodzić spontanicznie lub pod wpływem czynników mutagennych (np. promieniowanie jonizujące, promieniowanie ultrafioletowe, wysokiej temperatury).

Wyróżniać aberracje chromosomalne liczbowe (zarówno autosomalne , jak i płciowe) związane najczęściej z nieprawidłowym rozejściem się chromosomów w trakcie mejozy i strukturalne oraz mutacje genowe (punktowe) czyli zmiany sekwencji nukleotydowej genu w porównaniu ze wzorcem.

Aberracja strukturalna- są to zmiany powstające na wskutek pęknięć, a następnie łączenia się odcinków w odmiennym już porządku. Mają one ogromne znaczenie dla ewolucji, ponieważ zmieniają położenie genów, a tym samym wpływają na szansę rekombinacji. Zaliczamy do nich

• delecje (deficjencje) - utrata pewnego fragmentu chromosomu

• inwersja - odwrócenie fragmentu chromosomu o 180 stopni

• duplikacje - powielenie odcinka chromosomu

• translokację - przeniesienie odcinka chromosomu do innego

• pęknięcie centromeru - rozdzielenie ramion chromosomu

• chromosom pierścieniowy - powstaje, kiedy ramiona chromosomu łączą się tworząc pierścień; zazwyczaj towarzyszy temu delecja fragmentów położonych na końcach chromosomu

Aberracja liczbowa- aneuploidie i poliploidie są skutkiem nieprawidłowo przebiegającego procesu rozdziału chromosomów podczas podziału komórki.

U człowieka na poziomie całego organizmu (tzn. prawie każda jądrzasta komórka organizmu winna zawierać ową zmianę) zdecydowana większość mutacji liczby chromosomów autosomalnych jest letalna(śmiertelna). Wyjątki to:

zespół Downa - trisomia 21

zespół Edwardsa - trisomia 18

zespół Pataua - trisomia 13

zespół Warkany'ego 2 - trisomia 8

trisomia 9

Zmiany liczby chromosomów płciowych są lepiej tolerowane.

zespół Turnera X0

zespół Klinefeltera XXY

Zespół XXX

Zespół XYY

Aberracje popromienne - Mutacje chromosomowe powstałe w ściśle określonym punkcie chromosomów na skutek bezpośredniego lub pośredniego działania promieniowania jonizującego. Zwykle są to zmiany nieodwracalne. Promieniowanie powoduje poprzeczne pęknięcie całego chromosomu. Oderwane fragmenty łączą się ponownie (często odwrotnymi końcami), albo łączą się z fragmentami innych chromosomów. Mogą też nie połączyć się wcale. Struktura takich chromosomów zostaje zmieniona, następuje mutacja. Aberracje popromienne chromosomów mogą być potęgowane przez czynniki zewnętrzne, np. temperaturę.

Trisomie autosomów -jest to obecność dodatkowego (trzeciego) chromosomu w danej parze homologicznej (aberracja chromosomowa genomowa).

Zespół Downa (21) - Zespół Pataua (13) - Zespół Edwardsa (18) - Trisomia 9 - Zespół Warkany'ego 2 (8) - Zespół kociego oka (22)

Monosomie / delecje autosomów - utrata jednego chromosomu z pary homologicznej, która wtedy zawiera tylko jeden chromosom zamiast dwóch. Rodzaj aneuploidalnej mutacji chromosomowej. Wszystkie tego typu mutacje wśród autosomów są śmiertelne.

Zespół Wolfa i Hirschhorna (4p) - Zespół cri du chat (5p) - Zespół Angelmana (15q) - Zespół Pradera i Williego (15q) - Zespół Millera i Diekera (17p) - Zespół Smith i Magenis (17p) - Zespół De Grouchy'ego (18p, 18q) - Zespół Di George'a (22q)

Aberracje allosomów

Zespół Turnera (45,X) - Zespół Klinefeltera (47,XXY, 48,XXXY, 49,XXXXY) - Zespół XXX - Zespół XYY

Translokacje

Chromosom Philadelphia - Chłoniak Burkitta

1. TRANSLOKACJE

Translokacja to przeniesienie materiału genetycznego z jednego chromosomu na drugi. 

Wyróżniamy dwa typy translokacji:

      - wzajemne

      - Robertsonowskie

a) TRANSLOKACJE WZAJEMNE

• Występują złamania na dwóch chromosomach i dochodzi do wymiany materiału genetycznego między nimi.

• Liczba chromosomów: 46.

• Wystąpienie translokacji na ogół nie wywołuje następstw (translokacja zrównoważona)

• Problem pojawia się w mejozie:

• Opcja korzystna: segregacja do dwóch gamety dwóch normalnych chromosomów, a do dwóch pozostałych zrównoważonej translokacji;

• Opcja niekorzystna 1: segregacja do każdej z gamet 1 normalnego chromosomu i 1 chromosomu z translokacją (stan częściowej monosomii i częściowej trisomii).

• Opcja niekorzystna 2 (segregacja 3:1): segregacja do dwóch gamet 3 chromosomów a do dwóch pozostałych tylko jednego.

 

b) TRANSLOKACJE ROBERTSONOWSKIE

• Pęknięcia w regionach okolocentromerowych dwóch chromosomów akrocentrycznych i następcza fuzja ramion długich (tzw. fuzja centryczna).

• Zmniejszenie całkowitej liczby chromosomów o 1.

• Podobnie jak w translokacjach wzajemnych translokacja robertsonowska staje się zwykle patogenna dopiero w wyniku nejozy.

• Segregacje:

• Opcje korzystne: dwa normalne chromosomy (46) lubzrównoważona translokacja (45);

• Opcje niekorzystne: 1 normalny chromosom + der (46) lub tylko 1 normalny chromosom (45)

 

2. DELECJE

• Utrata części chromosomu => częściowa monosomia.

• Duże delecje (>2% całkowitego genomu n) są na ogół letalne.

• Mikrodelecja- delecja zbyt mała zby ją stwierdzić pod mikroskopem w standardowych technikach barwienia (wykrywane dzięki HRB lub FISH)

 

3. INSERCJE

• Fragment ulegający delecji jest „wstawiany” do innego chromosomu.

• Podobnie jak w przypadku translokacji dopiero niezrównoważona rearnażacja (powstająca w następstwie mejozy) jest patogenna.

 

4. INWERSJE

• Fragment chromosomu ulega wycięciu (dwa złamania), a następnie wstawiany, ale w odwrotnej pozycji.

• Wyróżniamy 2 rodzaje inwersji:

• Pericentryczne- dotyczą centromeru

• Paracentryczne- nie dotyczą centromeru

• Jeśli w trakcie mejozy crossing over zajdzie w obrębie rearanżacji, to dochodzi do wytworzenia rearanżacji niezrównoważonej  i, wskutek tego, patogennej.

• Aberracje chromosomowe - dziedziczne zmiany materiału genetycznego, które sa widoczne pod mikroskopem w badaniu kariotypu. 0,6% noworodków ma aberracje chromosomowa o znaczeniu klinicznym

 

Podział aberracji chromosomowych:

• Aberracje liczby chromosomów

• Aberracje struktury chromosomów

Aberracje mogą dotyczyć zarówno chromosomów płci, jak i autosomów 

Prawidłowa liczba chromosomów:

46 (23 pary) - w komórkach somatycznych- diploidia

23 - w gametach - haploidia 

Aberracje struktury chromosomów: 

Zrównoważone

• Translokacje zrównoważone - przemieszczenie się materiału genetycznego pomiędzy chromosomami

a.) translokacje wzajemne - fragmenty chromosomów odrywaja sie i zamieniaja miejscami

b.) translokacje robertsonowskie - dotyczą chromosomów akrocentrycznych - dwa chromosomy akrocentryczne tracą  ramiona krótkie i łączą się ze sobą - powstaje jeden chromosom. Utrata ramion krótkich chromosomów akrocentrycznych nie powoduje utraty genów 

• Inwersje - chromosom ulega złamaniu w 2 miejscach, a fragment pomiędzy złamaniami ulega odwróceniu o 180 stopni

a.) Inwersja paracentryczna - oba złamania są w obrębie jednego ramienia i odwrócony fragment nie zawiera centromeru

b.) Inwersja pericentryczna - złamania nastąpiły w obydwu ramionach chromosomu I odwrócony fragment zawiera centromer 

Aberracje struktury chromosomów: 

Niezrównoważone

• Duplikacje - podwojenie części chromosomu

• Delecje - utrata części chromosomu

• Chromosomy pierścieniowe - chromosom pęka w obu ramionach, dystalne części chromosomów ulegają utracie, a pozostała cześć chromosomu tworzy pierścień

• Izochromosom - nieprawidłowy chromosom, który ma delecję jednego, a duplikację drugiego ramienia. Może powstać wskutek poprzecznego podziału centromeru

• Fragmenty centryczne 
 
 
 

Kliniczne skutki aberracji chromosomowych: 

Niezrównoważonych

U zarodka - obumarcie

U dzieci żywo urodzonych

- Zespoły wad wrodzonych z upośledzeniem umysłowym

- Upośledzenie umysłowe z cechami dysmorfii

- Zaburzenia cielesno-płciowe

Zrównoważonych

nosiciel aberracji jest zdrowy, ale może mieć niepowodzenia rozrodu (brak ciąży, poronienia samoistne, porody martwe, dzieci z zespołem wad i upośledzeniem umysłowym 
 

EUPLOIDY- to organizmy o zwielokrotnionym całym garniturze chromosomów np. 3n, 4n, 5n itd. Przyczyną powstawiania tego rodzaju mutacji jest brak rozdzielenia chromosomów podczas podziałów komórkowych.

Euploidy dzielą się na:

-autopoliploidy- powstają w wyniku zwielokrotnienia liczby chromosomów homologicznych u mieszkańców krzyżówek międzygatunkowych, których chromosomy nie są homologiczne

-allopoliploidy- z połączenia materiałow chromosomów od dwóch różnych gatunków pochodzących np. klacz i osioł= muł (bezpłodny)

ANEUPLOIDY- organizmy zawierające w jądrach komórek somatycznych różna od 2 normalnych genomów liczbę chromosomów (obciążone jedną z aberracji chromosomów, polegającą na nieprawidłowej liczbie chromosomów homologicznych); a powstają w wyniku genomowej mutacji.

• zespół Downa - trisomia 21

Osoby z zespołem Downa mają mniejsze zdolności poznawcze niż średnia w populacji zdrowej. Wahają się one od lekkiego do średniego opóźnienia umysłowego. Zaburzenia rozwojowe manifestują się głównie jako skłonność do zawężonego myślenia lub naiwnością. Niewiele osób wykazuje ciężkie lub głębokie opóźnienie umysłowe. Częstość występowania zespołu Downa szacuje się na 1 przypadek na 800-1000 żywych urodzeń.

Wiele objawów przedmiotowych zespołu Downa jest niecharakterystycznych i spotyka się je także u osób z prawidłowym kariotypem. Zalicza się do nich: pojedynczą bruzdę dłoniową (zamiast podwójnej bruzdy na jednej lub obu dłoniach), migdałowaty kształt oczu spowodowany fałdem nad powieką, krótsze kończyny, osłabione napięcie mięśniowe oraz wystający język. U osób z zespołem Downa istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia: wad wrodzonych serca, refluksu żołądkowo-przełykowego, nawracających infekcji ucha, zespołu bezdechu śródsennego i chorób gruczołu tarczowego.

Zespół Edwardsa (ang. Edwards' syndrome, trisomy 18) jest to zespół wad wrodzonych spowodowany trisomią chromosomu 18 (47,XX,+18 albo 47,XY,+18). Częstość występowania zespołu szacowana jest na 1:8.000 urodzeń. Przyczyną jest nondysjunkcja w I lub II podziale mejotycznym; nierzadko spotyka się mozaicyzm. Występuje przyrost masy DNA o około 2,8%

Zespół Patau'a (ang. Patau syndrome) - zespół wad wrodzonych spowodowany trisomią chromosomu 13 (kariotyp 47,XX,+13 albo 47,XY,+13).

Trisomia 13 spowodowana jest nierozejściem się chromosomów podczas I lub II podziału mejotycznego u któregoś z rodziców (opóźnione rozchodzenie się chromosomów w anafazie).

Zespół Warkany'ego 2, trisomia 8 (ang. Warkany syndrome 2) - zespół wad wrodzonych spowodowany aberracją chromosomową polegającą na trisomii 8 chromosomu. Całkowita trisomia 8 chromosomu jest stanem letalnym, natomiast mozaicyzm 46,XY/47,XY,+8 lub 46,XX/47,XX,+8 objawia się jako ciężki zespół z opóźn

Zespół Turnera (ang. Turner's syndrome) - uwarunkowany genetycznie zespół wad wrodzonych spowodowany całkowitym lub częściowym brakiem jednego z chromosomów X we wszystkich komórkach organizmu lub w pewnej ich części. Występuje u 1 na 2500 urodzonych dziewczynek. Najważniejsze cechy występujące u osób z zespołem Turnera to: niski wzrost, słabo zaznaczone cechy żeńskie i wrodzona dysgenezja gonad powodująca w większości przypadków bezpłodność.

Zespół Klinefeltera (ang. Klinefelter syndrome) - grupa chorób spowodowanych aberracją chromosomalną polegającą na obecności przynajmniej jednego dodatkowego chromosomu X w części lub we wszystkich komórkach organizmu mężczyzny.

Klasyczny zespół Klinefeltera występuje u mężczyzn o kariotypie 47,XXY i jest najczęstszą aneuploidią człowieka, której częstość ocenia się na 1:500 noworodków płci męskiej

Trisomia chromosomu X (zespół XXX, nadkobieta, metakobieta, nadsamica) - nondysjunkcja chromosomów płciowych. Kobieta dotknięta tym zespołem posiada dodatkowy chromosom X (XXX), tym samym posiada 47 chromosomów w genomie.

W znaczeniu nadsamicy - osobnik o cechach fenotypowych żeńskich, często z wyjątkowo dobrze zaznaczonymi trzeciorzędowymi cechami płciowymi.

Wada ta jest silnie związana z wiekiem matki, im większy wiek matki, tym większe prawdopodobieństwo trisomii XXX u córki. Występuje z częstością 1/1000 urodzeń (szacuje się, że 0,1% populacji kobiet ma ten zespół) i zazwyczaj przebiega bez istotnych cech fenotypowych lub klinicznych choroby. Trisomii X może towarzyszyć wysoki wzrost. Większość pacjentek rozwija się normalnie i nie ma problemów z płodnością, choć zdarzają się przypadki zaburzeń miesiączkowania i obniżenia płodności. Trisomii X towarzyszy też zwiększone ryzyko wystąpienia trudności w uczeniu się, a w niektórych przypadkach lekkie upośledzenie. U kobiet z zespołem XXX występują dwa ciałka Barra.

Zespół XYY (zespół Jacobsa) określany niekiedy jako zespół nadmężczyzny (supersamca) to zespół wad wrodzonych spowodowany trisomią chromosomów płci z dodatkowym chromosomem Y

---