CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA

• Stan uszkodzenia mięśnia sercowego wywołany zaburzeniami równowagi między zapotrzebowaniem serca na tlen i związki energetyczne, a dostarczaniem tych substancji przez krew przepływającą przez naczynia wieńcowe

• Dzieli się ją na następujące postacie:

• pierwotne zatrzymanie serca

• dławicę piersiową (angina pectoris)

- wysiłkową świeżą, stabilną lub zaostrzoną

- spontaniczną zwaną odmianą Prinzmetala

- niestabilną

• zawał serca ostry lub przebyty

• niewydolność krążenia

• niemiarowość serca

• chorobę bezobjawową (mimo braku objawów stwierdza się wyraźne niedokrwienie mięśnia sercowego za pomocą badań: elektrokardiograficznego, echokardiograficznego i przepływu wieńcowego; niekiedy ↑ stężenia troponiny; np. u diabetyków)

Przyczyny ChNS:

• najczęstszą jest miażdżyca naczyń wieńcowych

powstające złogi i blaszki w warstwie wewnętrznej naczyń i zgrubienia ich warstwy środkowej powodują znaczne ↓ przepływu krwi przez naczynia wieńcowe

• rzadziej - skurcze naczyń wieńcowych występujące w odmianie Prinzmetala tłumaczone ↑ biosyntezą tromboksanu A2 lub leukotrienów (eikozanoidy te silnie kurczą naczynia wieńcowe)

↓

W efekcie zmniejszenie światła naczyń wieńcowych prowadzi do zwłóknienia mięśnia sercowego, co powoduje zaburzenia prawidłowego wypełniania się krwią komór i opróżnianie ich z krwi. Pogarsza to czynność serca i tak już zmienioną zmniejszonym dopływem krwi przez naczynia wieńcowe.

Objawy:

• ból za mostkiem odczuwany jako ucisk, uczucie ciężaru, pieczenie, palenie promieniujące do kończyn górnych, łopatek lub żuchwy

• występuje on zwykle po wysiłku fizycznym lub umysłowym (z czasem coraz częściej aż do występowania w spoczynku)

• w dławicy piersiowej stabilnej liczba napadów bólowych, ich charakter oraz okoliczności są podobne i utrzymują się miesiącami i latami

• natomiast nagłe nasilenie się bólów dławicowych, częstości ich występowania oraz przedłużenie ich trwania oznacza przejście choroby w fazę niestabilną (grożącą dokonaniem się zawału)

• w odmianie Prinzmetala bóle dławicowe nie są związane z wysiłkiem; często występują w czasie snu

Grupy ryzyka:

- palacze tytoniu

- diabetycy

- osoby z niedoczynnością nerek

- częściej chorują mężczyźni (u nich przeważnie zawał to pierwszy objaw ChNS)

Cel farmakoterapii:

1. ↓ obciążenia serca przez zmniejszenie oporu naczyń obwodowych, co hamuje napływ krwi do serca

2. ↓ pracy serca przez zahamowanie czynności układu adrenergicznego w mięśniu sercowym

Leczenie:

• wielolekowe

• eliminacja czynników ryzyka (zaprzestanie palenia tytoniu, dieta niskotłuszczowa i niskosodowa)

1. AZOTANY I AZOTYNY

Synteza tlenku azotu (NO)

L-arginina

syntetaza NO

tlenek azotu (NO) L-cytrulina

pobudzenie cyklazy guanylowej

rozpuszczalnej w cytoplazmie GTP

cGMP

efekty biologiczne np.

rozkurcz mięśni gładkich

Wśród syntetaz tlenku azotu można wyróżnić trzy typy (dwa konstytutywne i jeden indukowalny) :

1. typ śródbłonkowy, który znajduje się w komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych, płytkach krwi i w sercu; jest to enzym konstytutywny, produkujący stałe, ale niewielkie ilości tlenku azotu.

2. typ neuronalny, który znajduje się w neuronach ośrodkowych i obwodowych; jest to enzym konstytutywny, produkujący stałe, ale niewielkie ilości tlenku azotu.

3. typ makrofagowy; jest to enzym indukowalny, pojawia się po zadziałaniu bodźca, np. w wyniku procesu zapalnego następuje pobudzenie wytwarzania tego enzymu przez bakteryjne egzo- i endotoksyny oraz przez niektóre przekaźniki odczynu zapalnego : cytokiny, TNF, interleukinę 1. W efekcie dochodzi do produkcji olbrzymiej, nieprawidłowej (od 1000 do 1000000 razy większej niż w przypadku typów śródbłonkowego i neuronalnego) ilości tlenku azotu (NO).

Działanie powstającego w organizmie tlenku azotu dotyczy przede wszystkim układu sercowo-naczyniowego. W większości prawidłowych naczyń krwionośnych głównym źródłem tlenku azotu są komórki śródbłonka naczyniowego. Dzięki wytwarzaniu tlenku azotu układ tętniczy jest w stanie ciągłej dylatacji, co umożliwia jego prawidłowe funkcjonowanie.

Donatory tlenku azotu

Wszystkie donatory tlenku azotu są wazodilatatorami, czyli związkami rozszerzającymi naczynia krwionośne. Można podzielić je na:

• donatory NO wymagające redukcji enzymatycznej - nitraty

Do nitratów należą: azotan sodu, nitrogliceryna, dwuazotan izosorbitolu i inne. Związki te, aby zadziałać leczniczo, muszą dostać się do komórki i zostać enzymatycznie zredukowane do tlenku azotu. Proces ten w dużej mierze jest zależny od zapasów zredukowanego glutationu (GSH). Wyczerpanie zapasów GSH powoduje tolerancję na nitroglicerynę.

Z powodu wyczerpywania zapasów zredukowanego glutationu terapia nitratami powinna zawierać przerwy, aby nie doszło do pojawienia się tolerancji na te leki. Optymalny schemat takiego leczenia to podawanie nitratów rano i około południa, a następnie wieczorem zastosowanie SIN-1A (3-morfolinosydonimina), aby organizm miał czas na uzupełnienie poziomu GSH.

• donatory NO nie wymagające redukcji enzymatycznej

�� nitroprusydek sodu

�� SNAP (S-nitrozo-N-acetylo-penicylamina)

�� SIN-1A (3-morfolinosydonimina)

Przedstawiciele:

nitrogliceryna (trinitryna, trójazotan glicerolu) - jest najczęściej stosowana w postaci tabletek podjęzykowych w dawce 400 μg, rzadziej w postaci aerozolu i tabletek policzkowych (Polnitrin, Nitrobucal). Nitrogliceryna bardzo dobrze wchłania się przez błony śluzowe. Podana podjęzykowo działa po 1-2 min do 15 minut. Równie szybko działa po podaniu i.v. dlatego musi być stosowana w ciągłym wlewie. Doustnie ulega rozkładowi w żołądku (skuteczne tylko preparaty o przedłużonym działaniu). Azotyny i azotany są b. szybko metabolizowane w wątrobie (znaczna część już w czasie pierwszego przejścia).

Po dłuższym stosowaniu azotynów i azotanów pojawia się zjawisko tolerancji, dlatego nie wolno nagle przerywać leczenia nimi, ponieważ może to doprowadzić do zawału serca lub migotania komór.

Działanie nitrogliceryny powoduje początkowo rozkurcz naczyń żylnych, co wywołuje zmniejszenie napływu krwi do serca, spadek pojemności lewej komory, obniżenie ciśnienia jej napełniania i zmniejszenie obciążenia następczego, wywołanego spadkiem oporu tętniczek obwodowych. W efekcie zwiększa się dowóz tlenu do mięśnia sercowego. Po dłuższym czasie zaczyna się ujawniać wpływ nitrogliceryny na tętnice. Dochodzi do spadku oporu obwodowego, obniżenia ciśnienia tętniczego w aorcie, a w konsekwencji do spadku ciśnienia tętniczego w tętnicach wieńcowych i niedokrwienia mięśnia sercowego. Dlatego działanie nitrogliceryny na tętnice jest korzystne tylko u pacjentów z nadciśnieniem, natomiast u pozostałych może powodować liczne efekty niepożądane.

Nitrogliceryna rozszerza wszystkie narządy zbudowane z mięśni gładkich np. oskrzela, drogi żółciowe i moczowe, wszystkie zwieracze, mięśnie gładkie żołądka i jelit oraz mięsień maciczny. Może więc przerywać napady kolki żółciowej, nerkowej lub jelitowej.

W leczeniu stosuje się także nitroglicerynę o przedłużonym działaniu. Długotrwałe stosowanie azotanów tego typu prowadzi do ↓ ich skutku leczniczego, dlatego należy podawać je rano (7-8:00), a następną dawkę ok. godz. 18:00. Ten sam sposób dotyczy dawkowania azotanów w postaci plastrów na skórę. Włączenie azotanów długodziałających np. molsidominy wtedy, gdy mimo leczenia farmakologicznego i chirurgicznego pacjent nadal ma bóle.

Objawy uboczne i zatrucia azotanami

• pulsujące bóle głowy, omdlenia

• zaczerwienienie twarzy

• hipotonia ortostatyczna, zapaść ortostatyczna

• odruch tachykardii

• nasilenie objawów jaskry

Interakcje:

Synergizm działania azotanów i sildenafilu (stos. w zaburzeniach erekcji) prowadzący do gwałtownego spadku ciśnienia krwi, a następnie ostrego niedokrwienia serca (gwałtowny napad dławicy piersiowej lub zawał serca). Chorzy stosujący sildenafil nie mogą zażywać azotanów przez 24 h od jego podania (w tym okresie chory może brać leki β-adrenolityczne).

Wskazania:

• Leki z wyboru stosowane w celu przerwania napadu dławicy piersiowej - nitrogliceryna i diazotan izosorbidu podawane podjęzykowo

• Również stosowane zapobiegawczo przed spodziewanym wysiłkiem fizycznym, psychicznym lub narażeniem na niską temperaturę

• Przerywają napady dławicy typu Prinzmetala, choć skuteczniejsze mogą być blok ery kanałów wapniowych

• Pomocniczo stosowane w ostrej niewydolności serca, ponieważ rozszerzają naczynia obwodowe i ↓ obciążenie wstępne serca

Postacie:

• O przedłużonym działaniu: doustnie - Sustac mite lub forte; kapsułki Nitro Mack Retard; tabletki podpoliczkowe Polnitrin; 2% maść nitroglicerynowa

• Plastry nakładane na mostek - Nitroderm TTS

• Wlew dożylny - Nitrobid, Nitro Mack, Nitro Pohl, Nitrostat

Inne donatory NO stosowane w lecznictwie

• dwuazotan izosorbidu (Sorbonit, Cardonit) - silniejsze i dłuższe działanie od nitrogliceryny, jednak efekt pojawia się później

• monoazotan izosorbidu - metabolit diazotanu izosorbidu

• tetraazotan pentaerytrytolu - ma charakterystyczny wzór strukturalny ;)

• azotyn amylu - stosowany wziewnie, jest klasycznym spazmolitykiem wykorzystywanym w leczeniu astmy oskrzelowej, kolki jelitowej i kolki nerkowej

• Molsidomina - rozszerza głównie obwodowe naczynia żylne, słabiej obwodowe tętnicze; ponadto blokuje kanały wapniowe. Stosowana u pacjentów z nadwrażliwością na azotany.

2. LEKI β-ADRENOLITYCZNE

• ↓ częstość i nasilenie bólu dławicowego u osób cierpiących na dławicę piersiową wysiłkową

• nie przerywają bólu w dławicy typu Prinzmetala, a nawet mogą go nasilać

• mechanizm działania: znoszą działanie amin katecholowych na serce, ↓ częstość uderzeń serca oraz ↓ siłę skurczu serca, co powoduje zmniejszenie pojemności minutowej serca → ↓ zapotrzebowania serca na tlen

• długotrwałe stosowanie może wywoływać działania niepożądane: ↑ stężenia TG i LDL

• p/wskazania: bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy 2. i 3. stopnia, astma, obturacyjna choroba płuc - wtedy bloker kanału wapniowego

Przedstawiciele:

1. nieselektywne leki β-adrenolityczne

• działają hamująco również na receptory β-adrenergiczne poza sercem, przez co wywierają wiele działań niepożądanych m.in. kurczą oskrzela, wywołują hipoglikemię, działają depresyjnie na OUN (silne uspokojenie, senność a nawet objawy psychozy depresyjnej); niektóre wykazują także aktywność wewnętrzną i wywierają działanie błonowe (chinidyno podobne)

• Propranolol

• działanie błonowe, brak aktywności wewnętrznej

• zwalnia czynność serca, zmniejsza jego objętość wyrzutową, przedłuża czas jego skurczu oraz na skutek działania błonowego zmniejsza kurczliwość mięśnia sercowego (nie może być stos. u osób z niewydolnością serca, gdyż może ją nasilić) → ↓ zapotrzebowania serca na tlen

• działanie hipotensyjne, p/arytmiczne

• bardzo dobrze wchłania się p.o., 2/3 dawki metabolizowane w wątrobie podczas pierwszego przejścia

• w dławicy piersiowej niestabilnej stosuje się go dożylnie w powolnych wstrzyknięciach jednorazowo

• dłuższe stos. powoduje ↑ wrażliwości receptorów na aminy katecholowe, dlatego nie można go nagle odstawić (grozi to gwałtownym zaostrzeniem dławicy lub zawałem serca)

• istnieją również preparaty o przedłużonym działaniu

• Oksprenolol

• wykazuje działanie błonowe i aktywność wewnętrzną

• bezpieczniejszy dla chorych na ChNS i towarzyszącą niewydolność serca

• Pindolol

• poraża receptory β-adrenergiczne 20-30 razy silniej od propranololu

• ma aktywność wewnętrzną, nie ma działania błonowego

• szczególnie wskazany u chorych ze zmniejszoną rezerwą sercową lub rzadkoskurczem

• Sotalol

• pozbawiony działania błonowego i aktywności wewnętrznej

• silne działanie p/arytmiczne w arytmiach pochodzenia komorowego

2. selektywne β-adrenolityki

• blokują receptory β₁-adrenergiczne w sercu → brak/rzadko działania niepożądane

• Metoprolol - nie ma akt. wewn., wywiera działanie błonowe

• Atenolol - brak akt. wewn. i dział. błonowego

• Acebutolol - ma dział. błonowe oraz częściowo agonistyczne

• Bisoprolol - brak akt. wewn. i dział. błonowego; dobrze tolerowany

3. leki porażające receptory α₁ oraz β-adrenergiczne

• ↓ zapotrzebowania serca na tlen na skutek ↓ jego czynności mechanicznych - blokada rec. β

• rozszerzenie łożyska naczyń tętniczych

• ↓ obciążenia następczego serca - blokada rec. α1

• po podaniu p.o. blokują rec. β 3 razy silniej niż α1

• stos. pomocniczo w leczeniu choroby niedokrwiennej serca zamiast samych β-adrenolityków

• najczęściej stosowane: Labetalol, Karwedilol (szczególnie wskazane w leczeniu ChNS ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym)

3. ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH

♥ Wspólna cecha - hamowanie napływu jonów wapnia do komórki.

♥ Wiążą się z podjednostkami α1 wapniowych kanałów L → kanały ulegają zamknięciu → uniemożliwienie napływu jonów Ca do komórki → zmniejszenie oporu obwodowego → ↓ ciśnienia późnorozkurczowego i obciążenia następczego serca.

Podział antagonistów wapnia

1. leki I generacji o wysokiej wybiórczości i silnym powinowactwie do kanałów wapniowych:

mają krótkie działanie i nie stos. się ich obecnie w leczeniu długotrwałym

zwiększają śmiertelność z powodu powikłań sercowo-naczyniowych, głównie zawału serca

stos. wyłącznie podjęzykowo jako leki pierwszej pomocy u chorych z gwałtownym ↑ ciśnienia krwi (przełomem nadciśnieniowym)

♥ pochodne dihydropirydyny (np. nifedypina)

♥ pochodne aryloalkilaminy (np. werapamil)

♥ pochodne benzotiazepiny (np. diltiazem)

2. leki generacji IIa

leki I generacji lecz o przedłużonym działaniu

nie powodują groźnych powikłań preparatów długodziałających

nifedipina retard oraz nikardipina retard

3. leki generacji IIb

poch. dihydropirydyny o dużej wybiórczości do naczyń krwionośnych i długim działaniu

słabsze objawy niepożądane w porównaniu do wcześniejszych generacji

isradipina i nitrendipina

4. leki III generacji

poch. dihydropirydyny o b. dużej wybiórczości do naczyń krwionośnych, długim t_0,5

nie pobudzają mięśnia sercowego ani układu adrenergicznego

rzadko objawy niepożądane

działanie p/utleniające

amlodipina i lacidipina

♥ Powinowactwo poszczególnych antagonistów wapnia do tkanek i narządów jest zróżnicowane - różne skutki działania na naczynia i mięsień sercowy:

- werapamil, diltiazem S = N

- nifedypina, lacydypina, nimodypina,

nisoldypina, nitrendypina N >> S

- cinnaryzyna, flunaryzyna n

♥ Hamowanie napływu jonów Ca do komórek mięśnia serca i układu przewodzącego - pogorszenie kurczliwości.

♥ Wydłużenie czasu ponownego otwarcia kanałów wapniowych - utrudnianie powstawania i przewodzenia bodźców (werapamil, diltiazem).

Dodatkowe działania antagonistów wapnia:

♥ zwalczanie migracji i proliferacji komórek mięśni gładkich

♥ ↓ gromadzenia się cholesterolu w makrofagach

♥ hamowanie agregacji płytek

♥ hamowanie chemotaksji neutrofilów i adhezji monocytów do śródbłonka

♥ zapobieganie oksydacji LDL

♥ działanie ochronne na śródbłonek

♥ łagodne działanie moczopędne

♥ korzystny lub neutralny wpływ na metabolizm węglowodanów i tłuszczów - bezpieczne stosowanie u chorych ze współistniejącą cukrzycą i/lub zaburzeniami lipidowymi

Wskazania

♥ nadciśnienie tętnicze

♥ choroba niedokrwienna serca

♥ kardiomiopatie

♥ zapobieganie miażdżycy

♥ zapobieganie stanom niedokrwiennym w OUN

Działania niepożądane

♥ zazwyczaj łagodne

♥ bezpieczniejsze i skuteczniejsze są leki nowych generacji

♥ ze strony serca i naczyń krwionośnych

- bóle i zawroty głowy

- zaczerwienienie twarzy

- hipotonia (uwaga na preparaty szybko uwalniające nifedypinę - możliwość wystąpienia udaru mózgu lub zawału serca)

- tachykardia, bradykardia, bloki serca, niewydolność serca - werapamilu i diltiazemu nie wolno łączyć z β-blokerami i glikozydami nasercowymi

♥ pozasercowe

- zaparcia

- impotencja

- uszkodzenie wątroby

- zaburzenia OUN

- obrzęki w okolicy kostek

- zwiększone ryzyko krwawień

Przeciwwskazania

♥ pochodne dihydropirydyny

- wstrząs

- zwężenie aorty

- ciąża i laktacja

♥ werapamil, diltiazem i ich analogi

- zaburzenia przewodzenia

- trzepotanie i migotanie przedsionków

- częstoskurcz komorowy

- niewydolność serca

Najczęściej stosowane preparaty

♥ pochodne dihydropirydyny: amlodypina (Norvasc, Amlozek, Amlopin), nifedypina (Cordafen), nitrendypina, felodypina (Plendil), lacydypina (Lacipil)

♥ pochodne aryloalkilaminy: werapamil (Isoptin, Staveran)

♥ pochodne benzotiazepiny: diltiazem (Dilzem, Oxycardil)

4. INNE LEKI

• leki poprawiające przetwarzanie energii procesów biochemicznych w mechaniczną pracę skurczową serca

• „modulatory mechaniczne mięśnia sercowego”

• hamują β-oksydację kwasów tłuszczowych, pobudzają utlenianie pirogronianów → ilość ATP ↑ w mięśniu sercowym proporcjonalnie do szybkości zużycia tlenu, natomiast ↓ biosynteza szkodliwych metabolitów m.in. mleczanów

• ↑ wydolność mechaniczną komór serca bez wywoływania zmian hemodynamicznych

• stos. u tych chorych, u których utrzymują się objawy ChNS mimo podawania dużych dawek azotanów, β-blokerów i antagonistów kanałów wapniowych bądź u chorych z upośledzoną funkcją lewej komory, u których 2 ostatnie wymienione grupy leków mogą wywołać niewydolność serca

• Trimetazydyna i Ranolazyna

5. LEKI AKTYWUJĄCE KANAŁY POTASOWE

Nikorandil

• dwojaki mechanizm działania: jest donorem NO oraz aktywuje kanały potasowe wrażliwe na ATP

• rozszerza mięśnie gładkie naczyń - większe powinowactwo do kanałów potasowych w naczyniach niż w wieńcowych (dział. hipotensyjne)

• dział. niepożądane podobne do azotanów gł. bóle głowy

Zasady leczenia ChNS:

- leczenie zwykle zaczyna się od azotanów o przedłużonym dział.

- w razie zaostrzenia dołącza się β-adrenolityki/blokery kanałów wapniowych

- w politerapii podawanie jednocześnie po jednym leku z każdej grupy

- pomocniczo stos. trimetazidina, ranolazyna lub nikorandil

---