Seminarium II

Choroby wywołane aberracjami chromosomowymi.

Aberracje liczbowe autosomów i poliploidie.

Zespół Downa

• Trisomia 21: 47, XX +21 lub 47, XY +21.

• 1/800 żywych urodzeń (najpowszechniejsze zaburzenie aneuploidalne nie powodujące poronienia.

• 95% przypadków to wynik braku rozdzielenia chromosomów, reszta spowodowana translokacjami chromosomowymi. W 90% przypadków dodatkowy chromosom jest przekazywany przez matkę

• U 1-3% żywo urodzonych występuje mozaicyzm (47, XY+21/46, XY). To prowadzi do łagodniejszego fenotypu zespołu.

Okres prenatalny

W badaniu USG:

• Torbiel pęcherzowa okolicy szyjnej, przechodząca w ciężkich przypadkach w obrzęk płodowy.

• Zwężenie lub zrośnięcie dwunastnicy (objaw dwóch przestrzeni gazowych tzw. double bubble).

• Skrócenie kości udowej.

W surowicy matki niski poziom α-fetoproteiny.

Charakterystyczne cechy:

• Twarz: niska nasada nosa, skośne szpary powiekowe, małe i niekiedy zbyt zwinięte małżowiny uszne, spłaszczony rejon szczękowy i jarzmowy. Policzki są zaokrąglone, kąciki ust czasem skierowane ku dołowi.

• Szyja: krótka, na karku stwierdza się za dużo skóry.

• Potylica : płaska

• Stopy i dłonie: szerokie i krótkie. Na dłoni u 50% występuje głęboka bruzda (małpia bruzda)

• hipotonia

Obraz kliniczny

• U około 3% niedrożność dwunastnicy lub zrośnięcie przełyku, dwunastnicy lub odbytu.

• Częste zakażenia układu oddechowego

• 15-20 % większe ryzyko zachorowania na białaczkę, niż u reszty populacji.

• 40% osób cierpi na wady strukturalne serca (wady przegrody międzyprzedsionkowej i międzykomorowej). Krew płynie z jednej strony serca do prawej a następnie do płuc co powoduje nadciśnienie płucne.

• Upośledzenie umysłowe stopnia średniego do poważnego (IQ 25 - 60 punktów).

• Utrata słuchu.

• Niedoczynność tarczycy.

• Nieprawidłowości gałki ocznej.

• Występowanie wczesnej postaci choroby Alzheimera.

• Niski wzrost.

• Mężczyźni są bezpłodni, u kobiet zmniejszenie płodności i 50% ryzyko urodzenia dziecka z trisomią 21.

• Czas przeżycia, jeśli chory przeżył 1 rok wynosi pzeciętnie50-60 lat.

Wskazania zapobiegawcze

(Zapobieganie pogorszenia się stanu zdrowia chorego)

• Ocena wad serca. (chirurgiczna korekta przed 1 r.ż.).

• Badanie okulistyczne w kierunku zeza, ocena ostrości widzenia.

• Badanie poziomu hormonów tarczycy.

• Test słuchu.

• Wykonanie zdjęć rentgenowskich (niestabilność I i II kręgu kręgowego prowadzące do uszkodzeń rdzenia kręgowego).

• Kierowanie dzieci na przedszkolne programy, mające wyrównać nieprawidłowości rozwojowe.

Zespół Edwardsa

• Trisomia 18 (47, XY, +18)

• 1/6000 żywych urodzeń.

• Najczęstsze zaburzenie chromosomowe wśród płodów z wadami urodznych jako martwe.

Okres prenatalny

W USG widoczne :

• Opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego.

• Wrodzone wady serca.

• Przepuklina przeponowa.

Najczęściej występuje spontaniczne poronienie lub urodzenia martwego płodu.

Fenotyp

• Przedurodzeniowe upośledzenie wzrostu (niska waga płodu).

• Mała twarz z wydatnymi kośćmi potylicy i małymi uszami, małymi ustami, które często trudno otworzyć.

• Zachodzące na siebie palce, wydatne kości piętowe.

• Krótki mostek.

Wady rozwojowe

• Wady serca, szczególnie przegrody międzykomorowej.

• Przepuklina pierścienia pępkowego.

• Przepuklina przeponowa.

• Niekiedy tylny rozszczep kręgosłupa.

Może występować:

• Zachłystowe zapalenie płuc,

• Jest predyspozycja do zakażeń i bezdechu.

• 50% dzieci umiera w 1 miesiącu życia.

• 10 % dożywa do 12 miesiąca.

• Osoby, które przeżywają okres niemowlęcy są wyraźnie niedorozwinięte.

• Większość dzieci nie potrafi chodzić.

• Ponad 95% osób z zespołem Edwardsa ma pełną trisomię, niewielki odsetek ma mozaikę.

• Jest wyraźny związek między wiekiem matki a występowaniem choroby.

Zespół Patau'a

• Trisomia 13 (47, XY, +13)

• 1/5000 żywych urodzeń.

• 95% płodów ulega poronieniu.

• Najczęściej występuje poronienie w I trymestrze ciąży.

• W USG: opóźnienie rozwoju umysłowego, wady serca, nieprawidłowości w linii środkowej mózgu, wady wrodzone twarzoczaszki, przepuklina pępowinowa.

Fenotyp

• Rozszczep wargi i twarzy.

• Mikroftalmia (małe, nieprawidłowo rozwinięte oczy).

• Ubytki skóry na czaszce.

• Wady linii środkowej mózgu.

• Pozaosiowa nadliczbowość palców.

• Przepuklina pępkowa.

• Przeżywalność podobna jak w trisomii 18: 90% nie przeżywa 1 roku.

• Dzieci, które przeżyją wykazują wyraźne upośledzenie umysłowe, ich umiejętności rzadko przekraczają poziom 2-letniego dziecka.

• U 80% występuje pełna trisomia.

• Ryzyko urodzenia dziecka z tym zespołem wzrasta z wiekiem matki.

Triploidia

• 69, XXX lub 69, XXY; 69, XYY

• 1/10 000 żywych urodzeń.

• Najczęstszą przyczyną jest dispermia.

• Przyczyną też może być błąd mejotyczny (gameta 2n).

• Występuje w 20% poronień samoistnych.

Pierwszy trymestr:

• Ogniskowy przerost trofoblastu.

• Zaśniadowe zmiany w kosmówce (zaśniad groniasty).

Drugi i trzeci trymestr:

• Opóźnienie rozwoju fizycznego płodu.

• Małowodzie.

• Płód ma dużą głowę.

• Wrodzone wady serca.

• Syndaktylia.

• Małe łożysko.

Żywe urodzenia

• Wczesna śmiertelność.

• Wady serca.

• Rozszczep wargi i podniebienia.

• Wady układu kostnego.

Aberracje liczbowe heterochromosmów

Zespół Turnera

• 45, X

• 1/2500 żywych urodzeń.

• Większość zygot eliminowana we wczesnym okresie ciąży, w wyniku nieprawidłowego rozwoju zarodka.

• Występuje w ok. 10% poronień samoistnych.

• W 80% przypadków chromosom X pochodzi od matki (u ojca występuje błąd mejotyczny).

• W badaniu USG: torbiel pęcherzowa okolicy szyjnej, obrzęk płodowy, zwężenie aorty, podkowiasta nerka.

• Większość płodów rodzi się martwa.

Fenotyp

• Proporcjonalnie mniejsze rozmiary ciała.

• Infantylizm płciowy i wadliwy rozwój jajników.

• Zespół mniejszych lub większych wad rozwojowych.

Cechy fizyczne:

• Trójkątna twarz,

• Zwinięte ku tyłowi małżowiny uszne,

• Szeroka „płetwiasta” szyja z podłużnym fałdem skórnym łączącym ją z klatką piersiową.

• Klatka piersiowa szeroka, ma kształt tarczy.

• Obrzęk dłoni i stóp na skutek niedrożności naczyń chłonnych.

Objawy

• Niski wzrost.

• Wady serca, najczęściej zmiany lewej strony serca.

• Strukturalne wady nerek, zwykle nie powodujące problemów medycznych.

• Zmniejszenie zdolności postrzegania przestrzennego.

• Brak upośledzenia umysłowego.

• U nastolatek pierwotny lub wtórny brak miesiączki,

• Brak drugorzędowych cech płciowych (skutek nieprawidłowo rozwiniętych jajników). Leczenie estrogenem powoduje pojawienie się tych cech.

• Zamiast jajników większość kobiet ma pasma tkanki łącznej.

• Są bezpłodne.

• Nie ma przyspieszenia wzrostu w okresie dojrzewania (podawanie GH pobudza wzrost).

• U kobiet nie stosujących HTZ występuje osteoporoza.

Kariotyp

• 50% pacjentek :45,X.

• 30-40% to mozaiki 45,X/46,XX, rzadziej 45,X/46,XY. Osoby posiadające chromosom Y są predysponowane do występowania nowotworów złośliwych w pasmach gonadowych.

• U 10-20% pacjentek występują strukturalne nieprawidłowości w chromosomie X (delecje części lub całości krótkiego ramienia.

Zmienność aberracji chromosomowych tłumaczy znaczną zmienność fenotypową zespołu.

• Kobiety, które otrzymały chromosom X od ojca wykazują wyższe wyniki werbalnego IQ i dojrzalsze zachowanie społeczne.

Zespół Klinefeltera

• 47,XXY

• 1/800 noworodków płci męskiej.

• W 50% dodatkowy chromosom wywodzi się od matki.

• Częstość występowania rośnie z wiekiem matki.

• Mozaicyzm występuje w 15% przypadkow.

• Przynajmniej połowa płodów ulega poronieniu.

Fenotyp

• Wzrost wyższy niż przeciętny.

• Nieproporcjonalnie długie ramiona i nogi

• Łagodne opóźnienie i niedojrzałość u dzieci.

• Małe, miękkie jądra u starszych chłopców.

• Przerost sutków (ginekomastia) prowadzący do ryzyka nowotworu piersi.

• Słabe umięśnienie u dorosłych mężczyzn

• Bezpłodność bez zmian fenotypowych.

• Występuje zwiększone ryzyko schizofrenii.

• Występuje atrofia kanalików nasiennych (zwłóknienie i szkliwienie) prowadząca do niedostatecznej produkcji testosteronu, konieczna jest terapia hormonalna, co poprawia ogólny stan zdrowia.

• Większość mężczyzn jest bezpłodna.

Inne zaburzenia heterochromosomów

• Trisomia X 47,XXX

• Zespół 47, XYY

Spotykane są osoby z kariotypami 48, XXXY oraz 49, XXXXY. Są to fenotypowo mężczyźni, ale stopień upośledzenia umysłowego i nieprawidłowości somatycznych rośnie z każdym dodatkowym X.

47,XXX

• 1/800 kobiet, większość nie zostaje rozpoznana.

• Większość nie ma żadnych objawów klinicznych.

Rzadko :

• Nieprawidłowości fizyczne (kościozrost kości łokciowej i promieniowej).

• Skąpe miesiączkowanie, nieregularne cykle.

• Przedwczesna menopauza.

• Lekkie upośledzenie umysłowe.

• Jest zwiększone ryzyko wystąpienia schizofrenii.

• Przyczyną zespołu jest nondysjunkcja u matki, częstość występowania rośnie z wiekiem matki.

47, XYY

• 1/800 mężczyzn.

• Nie ma zaburzeń płodnści.

• Rozpoznanie zazwyczaj występuje przypadkowo w badaniach prenatalnych lub przesiewowych badaniach diagnostycznych.

• Wysoki wzrost.

• IQ niższe o 10-15 punktów niż średnia dla populacji.

• Występuje hiperaktywność, zaburzenia umiejętności skupienia uwagi, problemy z przyswajaniem informacji, nie ma zwiększonej tendencjido zachowań agresywnych lub kryminalnych.

Zespoły uwarunkowane aberracjami strukturalnymi chromosomów.

Zespół cri-du-chăt

• Zespół „kociego krzyku”

• 5p- delecja krótkiego ramienia chromosomu 5 (46, XX,del(5p)

• 1/50 000 żywych urodzeń.

Niemowlęta charakteryzują się:

• Okrągła twarz, mała głowa,

• Znikający z upływem czasu płacz przypominający miauczenie kota,

• Wady serca,

• Upośledzenie rozwoju umysłowego

• Rozszczep podniebienia,

• Hipotonia mięśniowa.

Niektórzy chorzy (rzadko) dożywają pełnoletności.

Zespoły mikrodelecyjne

Zespół Pradera-Willego

• Objawy kliniczne są widoczne po urodzeniu.

• W okresie niemowlęcym występuje zmniejszone napięcie mięśniowe i trudności w karmieniu przez pierwszy rok życia.

• 2-3 r.ż. pojawia się nadmierny apetyt prowadzący do otyłości. Stopy i dłonie są małe. Twarz ma wąski wymiar dwuskroniowy, szpary powiekowe są migdałowate, jasny kolor włosów. U większości upośledzenie rozwoju umysłowego.

• W przypadku braku leczenia w późnym dzieciństwie narasta otyłość.

• Z wiekiem pojawiają się zaburzenia zachowania i napady złości.

• Górna warga jest w kształcie odwróconej litery V.

Chromosomy

• 60% chorych delecje obejmujące region 15q11-13

• U dalszych 15% występują submikroskopowe mikrodelecje.

• Chromosom z delecją jest zawsze pochodzenia ojcowskiego.

• Pozostałe 25% jest wynikiem matczynej disomii chromosomu 15 i nie wykazuje delecji. Tu przyczyną wystąpienia zespołu jest brak ekspresji napiętnowanych genów w krytycznym regionie.

Zespół Angelmana

• Happy puppet syndrome.

• 1/20 000 urodzeń.

• U 50% pacjentów występuje delecja 15q12

• U kolejnych 25% mikrodelecję można wykryć metodą FISH lub z wykorzystaniem sond molekularnych.

• Chromosom z delecją jest zawsze pochodzenia matczynego.

• U 5% przyczyną zespołu jest ojcowska jednorodzicielska disomia.

• U pozostałych 20% przyczyna nieznana.

Cechy kliniczne:

• Opóźnienie rozwoju,

• Słaby rozwój mowy,

• Gwałtowne ruchy nieuzasadnione sytuacją,

• Napady śmiechu,

• Dysmorfia twarzy,

• EEG wykazuje obecność fal o wysokiej amplitudzie z tylnych części mózgu i zespołów iglica-fala przy zamkniętych oczach.

Zespół DiGorge'a

• 10-15% pacjentów wykazuje mikrodelecje 22q11,

• U pozostałych pacjentów nieprawidłowości można wykryć przy użyciu sond molekularnych.

• Delecje mogą być pochodzenia matczynego lub ojcowskiego.

Objawy kliniczne:

• Drgawki u noworodka wywołane niedoczynnością przytarczyc,

• Nawracające infekcje wirusowe i grzybicze wtórne,

• Brak przybierania na wadze,

• Nieprawidłowości łuku aorty,

• Cechy dysmorficze twarzy: hiperteloryzm (zwiększenie odległości między przyśrodkowymi ścianami oczodołów), antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych, rybie usta.