LEKI WPŁYWAJĄCE NA MECHANIZMY KRZEPNIĘCIA KRWI I HEMOSTAZY

• fazy hemostazy

• naczyniowa (2-5 s)
  skurcz w odpowiedzi na czynniki uwalniane z płytek, TXA₂, serotoninę

• płytkowa (3-10 s)
  przyleganie do uszkodzonego śródbłonka naczyniowego i tkanki podśródbłonkowej
  agregacja w miejscu uszkodzenia i uwalnianie TXA₂ i serotoniny

• osoczowych czynników krzepnięcia (1-3 min)
  kontaktowa aktywacja kaskady krzepnięcia
  tworzenie proteaz
  tworzenie skrzepu włóknika

• osoczowe czynniki krzepnięcia dzieli się na 3 grupy

• czynniki zespołu protrombiny - II, VII, IX, X

• czynniki wrażliwe na trombinę - I, V, VIII, XIII

• czynniki kontaktu - XI, XII, prekalikreina, wielkocząsteczkowy kininogen

• 2 układy krzepnięcia - zewnątrz- i wewnątrzpochodny

• przeciwwagą dla krzepnięcia jest fibrynoliza

LEKI STOSOWANE W SKAZACH KRWOTOCZNYCH

• dzielimy je na wrodzone, nabyte i proste (niedobór lub dysfunkcja jednego ze składników hemostazy)

• leczenie skaz krwotocznych ma na celu zatrzymanie krwawienia i utrzymanie prawidłowej hemostazy do czasu zagojenia rany

Leki działające miejscowo

• w krwawieniach spowodowanych zranieniem skóry lub błon śluzowych

• epinefryna

• lek sympatykomimetyczny, kurczy naczynia krwionośne i anemizuje tkankę

• do pędzlowania przekrwionych błon śluzowych

• woda utleniona (Hydrogenium peroxydatum)

• w zetknięciu z katalazą tkanek szybko się rozkłada, uwalniając tlen, który działa odkażająco i przyspiesza krzepnięcie krwi

• środki działające ściągająco

• strącają białko, tworzą warstwę ochronną, zamykającą uszkodzenie

• tanina, ałuny

• trombina

• enzym warunkujący przemianę fibrynogenu w fibrynę

• na krwawiące miejsce przykłada się gazik lub gąbkę fibrynową nasyconą trombiną

• w krwawieniach z górnego odcinka p. pok. podaje się trombinę p.o.

Leki działające na naczynia krwionośne

• skazy krwotoczne naczyniowe spowodowane są wrodzonymi zaburzeniami budowy naczyń (ch. Rendu-Oslera-Webera, zesp. Ehlersa-Danlosa) lub zwiększeniem kruchości i przepuszczalności naczyń w starczym wieku, w przebiegu gnilca, chorób zakaźnych, amyloidozy, malopłytkowości, zespołu Schoenleina-Henocha

• sterydy - stosowane w plamicach naczyniowych o podłożu alergiczno-zapalnym

• kwas askorbinowy (wit. C)

• bierze udział w wielu procesach metabolicznych (hydroksylacja zw. aromatycznych, przemiana kw. foliowego do folinowego, regulacja cyklu oddechowego w mitochondriach i mikrosomach)

• niezbędny do tworzenia kolagenu i subst. międzykomórkowej

• dobrze rozp. się w wodzi i łatwo utlenia

• zapobieganie i leczenie szkorbutu, w methemoglobinemii, ułatwia wchłanianie żelaza

• mała toksyczność, w nadmiarze - wydalany z moczem

• dawki >500mg/24 h działają moczopędnie

• zakwaszenie moczu → upośledza wydalanie słabych kwasów i zasad, krystalizacja moczanów, cytrynianów, sulfonamidów

• unikać u chorych z dną, kamicą moczową, z cystynurią, u kobiet w ciąży (uzależnienie płodu), chorych otrzymujących TLPD i amfetaminę (hamowanie wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych)

• etamsylat

• nie wyjaśniony mechanizm działania

• powoduje zwiększenie adhezji płytek krwi i oporności ścian naczyń włosowatych oraz skrócenie czasu krwawienia zarówno u osób zdrowych jak i z różnorodnymi skazami krwotocznymi

• nie wywiera wpływu na stężenie osoczowych czynników krzepnięcia, liczbę płytek krwi, tromboelastogram, retrakcję skrzepu, RR, nie obkurcza naczyń krwionośnych

• wchłania się z p. pok.

• z powietrzem się utlenia, co może spowodować ciemne zabarwienie moczu

• wskazania: plamica naczyniowa, nadmierne i przedłużone krwawienie miesiączkowe, dializa otrzewnowa, przed zabiegami chirurgicznymi (usunięcie migdałków, operacje plastyczne, zaćma, usunięcie zębów)

• dobesylan wapnia

• hamuje krwawienie przez zmniejszenie przepuszczalności ścian naczyń włosowatych

• w skazach krwotocznych naczyniowych, retinopatii cukrzycowej i nadciśnieniowej, w krwawieniach około- i pooperacyjnych

• rutozyd

• glikozyd flawonowy zaliczany do grupy wit. P

• zmniejsza kruchość i łamliwość oraz przepuszczalność naczyń włosowatych na skutek hamowania hialuronidazy i autooksydacji adrenaliny i kw. askorbinowego

• inhibitory syntezy prostaglandyn

• trokserutyna

• zmniejsza przepuszczalność i kruchość naczyń włosowatych

• hamuje zlepianie płytek krwi i krwinek czerwonych

• w przewlekłej niewydolności krążenia żylnego, zarostowej miażdżycy tętnic kończyn dolnych, w zespole pozakrzepowym

• karbazochrom

• produkt utleniania epinefryny

• zwiększa oporność i zmniejsza przepuszczalność naczyń włosowatych

Leki stosowane w skazach krwotocznych płytkowych

• skazy płytkowe mogą być spowodowane zmianami ilościowymi (małopłytkowość lub nadpłytkowość) lub zaburzeniami czynności płytek krwi

• małopłytkowości są najczęstsze; dzielimy na małopłytkowości centralne (wynikają z aplazji lub hipoplazji szpiku i zaburzeń dojrzewania) oraz obwodowe (zwiększone niszczenie lub zużycie oraz zaburzona dystrybucja płytek krwi)

• najczęstszą postacią jest małopłytkowość samoistna wywołana autoprzeciwciałami przeciwpłytkowymi

• w leczeniu małopłytkowości stosuje się

• kortykoterapię (prednizon 1-2mg/kg mc./24h),
  mechanizm działania polega na hamowaniu wytwarzania p/ciał przeciwpłytkowych i hamowaniu aktywności makrofagów oraz fagocytozy płytek krwi opłaszczonych p/ciałami;
  zmniejszenie kruchości naczyń;

• immunosupresję,
  cyklofosfamid (100-200 mg/24h)
  azatiopryna (50-100 mg/24h)
  przetaczanie płytek inkubowanych z winkrystyną lub winblastyną (wybiórcze dostarczanie i działanie cytostatyku w kom. odpowiedzialnych za niszczenie płytek)

• splenektomię wykonuje się u chorych na małopłytkowość samoistną, którzy nie reagują na leczenie farmakologiczne lub u chorych z p/wskazaniami do takiego leczenia;

• immunoglobuliny o pełnej cząsteczce i.v.
  stosuje się u chorych z p/wskazaniami do kortykosteroidów lub immunosupresji (ciąża) oraz u chorych przed operacją lub porodem
  podajemy 400 mg/kg mc/24h przez 5 dni

• w małopłytkowościach centralnych leczenie sterydami jest mało skuteczne;
  należy przeprowadzić próbę leczenia androgenami (danazolem)

• czasami korzystne jest podanie hemopoetycznych czynników wzrostowych lub deksametazonu w dużych dawkach

• w leczeniu nadpłytkowości stosuje się trombocytaferezę, hydroksykarbamid, interferon α i anagrelid, ewent, leki p/agregacyjne

• w trombocytopatiach w razie ciężkich objawów skazy krwotocznej należy przetaczać koncentraty płytkowe

Leki stosowane w skazach krwotocznych wywołanych niedoborem osoczowych czynników krzepnięcia

• niedobory czynników osoczowych krzepnięcia dzielimy na wrodzone i nabyte

• dziedziczone zaburzenia krzepnięcia krwi są spowodowane niedoborem lub zaburzoną funkcją pojedynczego czynnika krzepnięcia

• do najczęstszych należą hemofilia A i B (niedobór czynnika VIII i IX)

Ciężkość hemofilii	Poziom czynnika VIII lub X (%normy)	Objawy kliniczne	Testy laboratoryjne
						czas krzepnięcia	czas częściowej tromboplastyny (PTT)
ciężka	0-1	wylewy do stawów, częste ciężkie krwawienia samoistne, częste inwalidztwo	prawidłowy	przedłużony
umiarkowana	2-5	rzadkie samoistne krwawienia i wylewy do stawów, inwalidztwo występuje nieczęsto - ciężkie krwawienia po urazach	prawidłowy	przedłużony
łagodna	5-25	spontaniczne krwawienia do stawów, ciężkie krwawienia po dużych urazach, rozpoznanie może być przeoczone	prawidłowy	zmienny

• inne niedobory występują bardzo rzadko, najczęściej dziedziczone jako cechy recesywne (niedobór czynników I, II, V, VII, X, XI, XII, XIII, WK, prekalikreiny), rzadziej jako dominujące (dysfibrynogenemia, hipofibrynogenemia)

• zasadnicze leczenie wrodzonych skaz krwotocznych polega na substytucji brakującego czynnika, tj. na dożylnym przetoczeniu odpowiedniego preparatu krwiopochodnego lub stężonego czynnika pochodzenia ludzkiego albo zwierzęcego

• celem leczenia jest osiągnięcie hemostatycznego poziomu brakującego czynnika

• po podaniu i.v. czynnika krzepnięcia jego aktywność zmniejsza się dwufazowo

• w I fazie następuje szybkie zmniejszanie aktywności, co jest spowodowane dyfuzją do przestrzeni pozanaczyniowej

• druga powolna faza krzywej przeżycia (t1/2) wynika z degradacji danego czynnika i odzwierciedla prawdziwy okres półtrwania po przetoczeniu

• ten parametr i stężenie hemostatyczne warunkują częstość podawania i wielkość dawek

• w miarę leczenia krzywa przeżycia czynników krzepnięcia w krążeniu staje się jednofazowa na skutek wysycenia przestrzeni pozanaczyniowej

• dawkę czynnika VIII oblicza się na podstawie masy ciała chorego i pożądanego zwiększenia stężenia czynnika VIII
  

dawka czynnika VIII [j.] = m.c. [kg] x pożądane zwiększenie stężenia
czynnika VIII [% normy] x ½

• jeżeli nie obserwuje się oczekiwanego zwiększenia stężenia po przetoczeniu, należy podejrzewać obecność krążącego antykoagulantu; w takich przypadkach podaje się bardzo duże dawki czynnika VIII, wykonuje plazmaferezę z jednoczesnym leczeniem substytucyjnym (duże dawki Ig i.v.), podaje aktywowane koncentraty zespołu protrombiny, aktywowany rekombinowany czynnik VII; poza tym przeprowadza się próby leczenia immunosupresyjnego oraz próby „odczulania”

• zasady leczenia hemofilii B są podobne; jednakże po leczeniu substytucyjnym osiąga się o 50% mniejsze stężenie czynnika IX, gdyż ulega on adsorpcji na śródbłonku naczyń i przechodzi do przestrzeni pozanaczyniowej

• dawkę obliczamy
  

dawka czynnika IX [j.] = m.c. [kg] x pożądane zwiększenie stężenia
czynnika IX [% normy]

• leczenie substytucyjne niesie dużo powikłań: przeciążenie krążenia, odczyny gorączkowe i alergiczne, przeniesienie zakażeń wirusowych, pojawienie się p/ciał przeciw czynnikom VIII, IX i von Willebranda, wywołanie immunosupresji

• szczepienia ochronne przeciw HBV

• desmopresyna (DDAVP)

• syntetyczna pochodna arginino-wazopresyny

• pobudza komórki śródbłonka do uwalniania wielu białek (m.in. czynnik von Willebranda, czynnik VIII)

• powoduje także uwalnianie aktywatorów plazminogenu, co może spowodować nasilenie fibrynolizy (jednocześnie podawać leki przeciwfibrynolityczne!)

• może być stosowana w krwiodawstwie aby zwiększyć zawartość obu czynników w preparatach krwiopochodnych

Leki stosowane w nabytych osoczowych skazach krwotocznych

• nabyte zaburzenia krzepnięcia charakteryzuje złożony mechanizm skazy krwotocznej na skutek niedoboru wielu czynników krzepnięcia krwi i uszkodzenia naczyń oraz występowanie inhibitorów krzepnięcia

• główne przyczyny to

1. niedobór wit. K

2. choroby wątroby

3. zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (DIC)

4. występowanie inhibitorów krzepnięcia (antykoagulantów)

• witamina K

• wiele związków o podobnej aktywności biologicznej

• w przyrodzie - 2 naturalne witaminy K₁ (fitomenadion, filochinon; w zielonych liściach i olejach naturalnych) i K₂ (menachinon, syntetyzowana przez bakterie jelitowe)

• istnieje wiele pochodnych syntetycznych K₃, K₄

• wit. K biorą udział w wątrobowej syntezie niektórych czynników krzepnięcia: II, VII, IX, X, białek C i S

• przy braku witaminy K lub w razie obecności antykoagulantów typu pochodnych hydroksykumaryny, w wątrobie powstają nieaktywne białka czynników krzepnięcia, niezdolne do wiązania jonów wapnia na skutek braku grup dikarboksylowych w ich cząsteczce

• nieaktywne prekursory to PIVKA (Protein Induced by Vitamin K Absence/Agonists) lub akarboksybiałka

• zapotrzebowanie na wit. K to 1 μg/kg mc.

• z p. pok. naturalna witamina K wchłania się tylko w obecności kwasów żółciowych, syntetyczne pochodne nie wymagają do tego żółci

• zapasy ustrojowe są bardzo małe, hipoprotrombinemia rozwija się w ciągu kilku tygodni

• niedobór może powstać na skutek niedostatecznego przyjmowania (noworodki, wcześniaki, doustne antybiotyki), upośledzonego wchłaniania (żółtaczki mechaniczne, przetoki żółciowe, zespoły złego wchłaniania), upośledzonego wykorzystania lub stosowania antagonistów (doustne antykoagulanty, nadmierne przyjmowanie wit. A)

• niedobór prowadzi do powstania skazy krwotocznej

• w hipoprotrombinemii u noworodków i wcześniaków i po przedawkowaniu doustnych antykoagulantów należy podać fitomenadion

• choroba krwotoczna noworodków obecnie występuje bardzo rzadko dzięki profilaktycznemu stosowaniu wit. K u noworodków po porodzie, u matki przed porodem

• u zdrowego noworodka - pewien niedobór czynników krzepnięcia, pogłębia się w pierwszych dniach życia; po 7-14 dniach zaczyna się stopniowo zwiększać, osiągając poziom osób dorosłych ok. 3mż.

• do pojawienia się skazy krwotocznej usposabiają także wcześniactwo, niedostateczne żywienie, opóźniona kolonizacja bakterii w p. pok., niedobory wit. K u matki oraz różne powikłania położnicze

• skaza krwotoczna zjawia się 2-4 dnia życia w postaci podskórnych wylewów krwi, wylewów do mięśni, krwistych stolców, krwawień z pępowiny lub po obrzezaniu, dużego krwiaka czaszkowego, wylewu śródczaszkowego

• leczenie polega na podaniu witaminy K i.m. w ilości 0,5-1,0 mg

mianownictwo międzynarodowe	synonimy	stany niedoboru
				wrodzone	nabyte
czynnik I	fibrynogen	afibrynogenemia dysfibrynogenemia	fibrynogenopenia na skutek upośledzonej syntezy (ch. wątroby)
czynnik II	protrombina	samoistna hipoprotrombinemia	hipoprotrombinemia w niedob. wit. K, podczas leczenia poch. dikumarolu i fenylindandionu
czynnik III	tromboplastyna	w nadmiarze dla potrzeb krzepnięcia, we wszystkich tkankach
czynnik IV	jony wapnia	-	bez znaczenia w patogenezie skazy krwotocznej
czynnik V	proakceleryna	hipoproakcelerynemia, ch. Owrena	uszkodzenie miąższu wątroby
czynnik VII	prokonwertna	wrodzony niedobór	niedobór w uszkodzeniach miąższu wątroby, w czasie leczenia antykoagulantami
czynnikVIII	globulina przeciwhemofilowa A	hemofilia A, choroba von Willebranda	krążący inhibitor czynnika VIII
czynnik IX	czynnik Christmasa (B)	hemofilia B	leczenie antykoagulantami; krążący inhibitor czynnika IX
czynnik X	czynnik Stuarta-Prowera	wrodzony niedobór	uszkodzenie wątroby, awitaminoza K, leczenie pochodnymi dikumarolu
czynnik XI	PTA	wrodzony niedobór	-
czynnik XII	czynnik Hagemana	defekt Hagemana (na ogół bez objawów)	-
czynnik XIII	czynnik stabilizujący włóknik	wrodzony niedobór	krążący inhibitor czynnika XIII, białaczki, nowotwory, ch. wątroby
prekalikreina	czynnik Fletchera	wrodzony niedobór bezobjawowy	-
kininogen wielkocząsteczkowy	czynnik Fitzgeralda	wrodzony niedobór bezobjawowy	-

7

---