Systemy trandermalne (Emplastra transcutanea) Syn.: Systemy przezskórne, Transdermalne systemy terapeutyczne (TTS)
Systemy transdermalne wg FP VI to:
-elastyczne, wielowarstwowe plastry,
-o zróżnicowanym kształcie i rozmiarach, pow. 5-20cm2,
-zaw. 1 lub więcej subst. leczn.,
-subst. leczn. uwalniana jest ze stałą, kontrolowaną szybkością przez dłuższy czas,
-są przeznaczone do podawania subst. leczn. do krążenia ogólnego, po przeniknięciu bariery skórnej.
Systemy terapeutyczne- urządzenie lub postać leku dozującą lub uwalniającą subst. leczn. z zaprogramowaną szybkością przez określony czas. Czas ten może wynosić w zależności od systemu: kilka godz., kilka dni, kilka lat.
Szybkość uwalniania jest niezależna od ilości pozostającej w systemie.
System terapeutyczny jest charakteryzowany ilością subst. leczn. uwalnianej do organizmu w jednostce czasu oraz okresem, w którym stała szybkość uwalniania jest utrzymana (estradiol 25-100µg/24h przez 3-4 dni).
Drogą transdermalną mogą być podane subst.:
-czynne farmakologicznie w małej dawce,
-mają właściwości fizykochem. sprzyjające szybkiemu przechodzeniu przez skórę,
-nie są wrażliwe na dział. enzymów obecnych w skórze,
-nie wywołują uczuleń.
Elementy budowy systemu kontrolujące uwalnianie subst. leczn.:
-polimerowa błona (kopolimer octanu winylu i etylenu, metakrylany),
-hydrofilowa lub lipofilowa matryca polimerowa (silikon, poliakrylan),
-jednostka elektroniczna (uwalnianie kontroluje przepływ prądu),
-ultradźwięki.
W postaci systemów stos. leki, które:
-rozkładają się w przew. pok. (ph, enzymy),
-ulegają szybkiemu metabolizmowi w wątrobie.
W zależności od elementu kontrolującego uwalnianie rozróżniamy systemy:
-membranowy,
-matrycowy,
-mikrozbiornikowy,
-mikroelektroniczny,
-z zastos. ultradźwiękami.
Stałe elementy budowy systemu:
-warstwa zabezpieczająca zewn. (folia poliwinylowa, folia polietylenowa, aluminiowany film polimerowy)- nieprzepuszczalna dla subst. leczn. i wody,
-warstwa z subst. leczn.,
-warstwa adhezyjna (silikony, gumy, akrylany),
-warstwa zabezpieczająca pow. przylepną (papier impregnowany polimerem, folie metaliczne, folie z tw. szt.).
System membranowy:
-stos. subst. estradiol, nitrogliceryna, hioscyna, fentanyl, testosteron, octan noretisteronu.
-zbiornik leku pomiędzy nieprzepuszczalną warstwą zewn. i membraną z polimeru
-membrana- element kontrolujący uwalnianie subst.,
-zbiornik wypełniony r-t lub zawiesiną subst. leczn. w rozpuszczalniku ciekłym (etanol) lub polimerze (półstały),
-subst. adhezyjna pokrywa membranę na całej pow. lub częściowo, może być też na brzegach zewn. warstwy zabezpieczającej,
-jednozbiornikowy i dwuzbiornikowy
System matrycowy:
-stos. subst.: nitrogliceryna, nikotyna.
-brak membrany
-lek jednolicie rozproszony w stałej lub półstałej matrycy
-matryca jednowarstwowa lub kolikuwarstwowa
szybkość dyfuzji subst. leczn. do skóry warunkuje skład i struktura membrany
-materiał matrycy ma właściwości bioadhezyjne
-system jednowarstwowy- dyfundujące cząsteczki muszą pokonać dłuższą drogę- zwolnienie szybkości uwalniania
-system wielowarstwowy- wydłużająca się droga dyfuzji jest rekompensowana zwiększającym się stęż. leku w bardziej oddalonych warstwach systemu od skóry.
System mikrozbiornikowy:
-forma pośrednia między systemem membranowym a matrycowym
-matryca- lipofilowy polimer
-faza hydrofilowa w postaci mikrozbiorników rozproszona w matrycy
-ubytek subst. leczn. uzupełniany jest w wyniku dyfuzji z mikrozbiorników.
System mikroelektroniczny:
-niedostępny na rynku- prototyp
-jednorazowego i wielokrotnego użytku
-pulsacyjne pole elektryczne w fazie lipidowej warstwy rogowej naskórka tworzy pory wypełnione wodą, przez które subst. leczn. wnika na zasadzie elektroforezy lub elektroosmozy.
Promotory wchłaniania- to związki chem., które:
-promotory: etanol, glikol propylenowy (też dobre współrozpuszczalniki)
-woda- nie jest promotorem sorpcji
-zmieniają w sposób odwracalny strukturę warstwy rogowej naskórka
-zwiększają jej przepuszczalność i wchłanianie subst.
Mechanizmy działania promotorów sorpcji- polega na modyfikacji układu laminarnego lipidów międzykom. i zależy od ich polarności:
-związki o char. lipidowym (azon, kwas olejowy, terpeny)- wbudowują się pomiędzy łańcuchy alkilowe lipidów międzykom. i rozluźniają warstwę lipidową
-hydrofilowe (dimetylosulfotlenek DMSO)- zaburzają układ grup polarnych lipidów i prowadzą do zwiększenia przestrzeni hydrofilowych pomiędzy nimi, powstają otoczki solwatacyjne, zwiększa się objętość wodnych obszarów, tworzą się dogodne war. dla penetracji subst. o char. hydrofilowym
-promotory o właściwościach amfifilowych (tenzydy)- zmieniają właśc. białek wewnątrzkom. i lipidów międzykom., dochodzi do rozszczepienia wiązań siarczkowych, zmiany konformacji alfa-keratyny, wypierania wody z wiązań z białkami
-woda- nie jest promotorem sorpcji, zwiększa przepuszczalność skóry, tworzy otoczki solwatacyjne wokół polarnych grup lipidów.
Zalety TTS:
-prawie stałe stęż. leku we krwi przez cały okres stosowania,
-ominięcie przew. pok., z jego negatywnym oddziaływaniem na subst. leczn.
-zmniejszenie metabolizmu leku, brak efektu pierwszego przejścia
-możliwość regulacji dawkowania wielkością powierzchni TTS
-możliwość przedłużenia dział. subst. leczn. o krótkim biolog. okresie półtrwania
-zmniejszenie dział. niepożądanego
-komfort podczas leczenia, wygodna forma stosowania
-możliwość przerwania dawkowania w dowolnej chwili przez usunięcie systemu.
Wady:
-wywoływanie podrażnień lub uczuleń skóry
-uszkodzenie skóry przy długotrwałym stos. w tym samym miejscu
-dział. alergizujące promotorów wchłaniania lub składników warstwy adhezyjnej.
Drogi wchłaniania:
-transepidermalna- gł. droga, przez naskórek- między komórkami (subst. o char. lipofilowym), przez komórki (subst. o char. hydrofilowym lub jony)
-transfolikularna- przez mieszki włosowe z gruczołami łojowymi i gruczoły potowe.
System terapeutyczny składa się z 3 elementów:
-zbiornik subst. leczn. (subst. w postaci stałej, r-t, zawiesina)
-element kontrolujący uwalnianie (materiał matrycy, wybiórczo przepuszczalna błona lub kapilara)
-źródło energii (gradient stężeń, ciśnienie osmotyczne, energia mech. lub elektr.)
Podział systemów:
-doustne
-transdermalne (przezskórne)
-do oczu
-domaciczne
-implantacyjne
-infuzyjne.
Doustny system terapeutyczny:
*kształt tabletki powlekanej otworem w otoczce, zw. elementarną pompą osmotyczną
*system jednokomorowy OROS (Oral osmotic system)
-stos. subst.: nifedypina, glipizyd, chlorek potasu, siarczan litu, siarczan żelaza
-zaw. subst. leczn. rozpuszczalną w wodzie,
-otoczony przepuszczalną dla wody błoną, a nieprzepuszczalną dla r-t subst. leczn.
-woda rozpuszcza subst, a r-t pod wpływem powstałego ciśń. osmot. zostaje wypchnięty przez otwór dozujący do światła żołądka lub jelit
-uwalnianie trwa ze stałą szybkością aż skończy się subst.
-wielkość otworu dozującego ma wpływ na szybkość dozowania- robi się go promieniem laserowym
*dwukomorowy OROS push-pull
-dla subst. trudno rozp. w wodzie- nifedypina, metoprolol, oksprenolol
-zwiera 2 komory- 1 z otowrkiem zaw. subst. leczn. w postaci zawiesiny, 2 jest oddzielona błoną elastyczną i zaw. subst. osmotycznie czynną NaCl lub pęczniejący hydrożel
-ciśń. osmot. powstałe przy rozpuszczaniu NaCl oddziałuje na błonę elastyczną, wypycha ze stałą szybkością zawiesinę subst. leczn.
Oczny system terapeutyczny: Ocusert zaw. pilokarpinę
*Ocusert P-20 (5mg pilokarpiny, uwalniana 20µg w ciągu 1godz.)
*Ocusert P-40 (11mg; 40µg w ciągu 1godz.)
*Dyfuzyjny system Ocusert zbudowany jest:
-membrana kontrolująca uwalnianie (uwalnianie leku ze stałą kontrolowaną szybkością)
-zbiornik z subst. leczn.
-wybarwiony pierścień służący do umiejscowienia systemu w oku
*Szybkość uwalniania reguluje membrana o odpow. grubości i powierzchni. Energię do procesu uwalniania uzyskuje się na skutek różnicy ciśń. osmot. między r-t we wnętrzu zbiorniczka a płynem łzowym.
Domaciczny system terapeutyczny:
-kształt litery T
-składa się z poziomego skrzydełka mocującego, pionowego zbiorniczka z progesteronem otoczonego błoną kontrolującą i 2 nylonowych nici ułatwiających utrzymanie systemu w macicy
-uwalnianie progesteronu- dyfuzja przez membranę z polimeru tworzącą ścianę zbiornika.
-spirala Mirena z progesteronem na 5 lat.
Implantacyjny system terapeutyczny:
-w postaci kulek, kapsuł, tubusów z silikonu
-do umieszczania pod skórę po niacięciu chirurg. na 1-7 lat
-uwalnianie subst. na drodze powolnej dyfuzji z silikonowego materiału systemu do tkanki
-szybkość uwalniania zależy od stęż. subst. w silikonie, od jej rozpuszczalności w nim, od pow. i grubości silikonu.
-system z lewonorgestrelem o dział. antykoncepcyjnym- 50-30µg dziennie przez 5 lat
-obecnie prod. są biodegradowalne polimery (kwas mlekowy i glikolowy), wstrzykiwane podskórnie, uwalnianie leku do 3m-cy, zaleta- nie tzreba usuwać chirurg., bo ulegają biodegradacji.
Infuzyjny system terapeutyczny:
*wszczepiane pod skórę, umieszczone na zewn (na przedramieniu lub okolicy klatki piersiowej)
*dozują subst. bezpośrednio do naczynia krwionośnego
*źródłem energii jest zjawisko osmozy, energia elektr. lub mech.
*infuzyjna pompa osmotyczna- źródło energii to zj. osmozy
-zbud. z otworu dozującego znajd. się w zbiorniku subst. leczn. otoczonym elastyczną błoną nieprzepuszczalną z polimeru
-zbiornik otacza subst osmotycznie czynna otoczona błoną przepuszczalną dla wody
-na skutek wywieranego ciśnienia r-t subst. leczn. jest wypychany na zewn. przez kapilarę dozującą
-dozowanie ze stałą szybkością odbywa się w ciągu 1-4 tyg.
*infuzyjny system oparty na mech. źródle energii
-do implantacji- podawanie heparyny, insuliny, morfiny
-krążek o średnicy 8,6 cm, wysokości 2,4 cm.
-w obudowie z tytanu znajd. się elastyczny zbiornik z r-t subst. leczn. i zbiornik na skroplony gaz
-wytworzone ciśnienie w komorze gazu powod. odkształcanie się ściany zbiornika wewn i wypychanie przez kapilarę r-t subst. leczn. do żyły
-szybkość regulowana wielkością kapilary lub lepkością r-t
-zbiornik subst. leczn. uzupełnia się co 2 tyg strzykawką przekłuwając skórę i silikonowy korek zbiornika
-posiada specjalny zawór regulujący szybkość dozowania subst (dozowanie insuliny przed posiłkiem)- przyłożenia systemu do skóry powoduje otwarcie zaworu krótszej (szybsze dozowanie) lub dłuższej kapilary.
*infuzyjny system oparty na mech. lub elektr. źródle energii
-do umiejscowienia na zewnątrz ciała, na przedramieniu
-do podawania insuliny, leków nasercowych, p/nowotworowych
-element kontrolujący to zawór, którym można regulować szybkość uwalniania
-zawór połączony jest drenem z igłą wprowadzoną pod skórę lub do żyły chorego
-waży ok.45g,