Toczeń rumieniowaty układowy

Definicja

Toczeń rumieniowaty układowy (t.r.u.) uważany jest za chorobę kompleksów immunologicznych, jest klasycznym przykładem wielonarządowej choroby autoimmunizacyjnej. Proces zapalny o różnym stopniu nasilenia, do zmian martwiczych włącznie, obejmuje przede wszystkim naczynia średniego i małego kalibru. W przebiegu vasculitis może wystąpić zapalenie aorty, zapalenie naczyń płucnych, drobnych naczyń mózgu i naczyń obwodowych z objawami livedo reticularis, objawem Raynauda, plamicy Schonleina i nierzadko owrzodzeniami. Vasculitis w przebiegu t.r.u. jest również przyczyną wczesnego rozwoju zmian miażdżycowych tętnic, nadciśnienia tętniczego, płucnego, skłonności do zmian zatorowo-zakrzepowych z pełnym obrazem zespołu antyfosfolipidowego.

Dzieci do lat 15 stanowią 5-10% ogółu zachorowań na t.r.u. Obraz kliniczny t.r.u. u dzieci (młodzieńczy t.r.u. - m.t.r.u.) w okresie początkowym może mieć różnorodny charakter. Zazwyczaj początek choroby jest ostry, ze stanami gorączkowymi, którym towarzyszą objawy zajęcia wielu narządów, ale u ok. 30% chorych w wieku rozwojowym choroba ma początek skąpoobjawowy.

Kryteria

Wobec braku kryteriów rozpoznawania m.t.r.u. pomocne są kryteria ARA opracowane dla dorosłych (tabela 13). Dla rozpoznania t.r.u. konieczne jest spełnienie co najmniej 4 kryteriów. Istnieją jednak różnice częstości, jak i specyficzności różnych objawów t.r.u. u dorosłych i m.t.r.u. W m.t.r.u. częstość objawów zawartych w kryteriach (poza nefropatią) jest mniejsza (np. zapalenie opłucnej odpowiednio 52 i 15%) natomiast swoistość niejednokrotnie wyższa (np. obecność przeciwciał przeciwjądrowych odpowiednio 49 i 82%).

Ponadto w m.t.r.u. wyodrębniono objawy nie uwzględnione w kryteriach ARA, z których wiele cechuje się wysoką częstotliwością i swoistością (np. obniżenie CH₅₀ i dodatni test LBT częstość 60% i swoistość 98%).

Uwagi do obrazu klinicznego M.T.R.U./podgrupy kliniczne

Zmiany skórne jako pierwsza lokalizacja choroby występują jedynie u 50% chorych na m.t.r.u. Najbardziej charakterystyczny jest "motylkowy" rumień twarzy, nasilający się po nasłonecznieniu (zmiany o typie livedo reticularis i pokrzywki oraz rumień dłoni i stóp świadczą o zapaleniu naczyń skóry).

Owrzodzenia błon surowiczych nie są częste w m.t.r.u.

Zapalenie stawów w m.t.r.u. zazwyczaj jest wczesnym objawem choroby.

Tabela 13. Kryteria ARA dla TRU (1982 r.)
Rumień w kształcie motyla
Liszaj krążkowy
Wrażliwość na światło
Owrzodzenie jamy ustnej
Zapalenie stawów
Zapalenie	opłucnej osierdzia
Zajęcie nerek	białomocz patologiczny osad komórkowy
Zaburzenia neurologiczne	drgawki psychozy
Zaburzenia hematologiczne	anemia hemolityczna leukopenia trombocytopenia
Zaburzenia immunologiczne	kom. LE przeciwciała anty nDNA przeciwciała anty Sm dodatnie nieswoiste odczyny kiłowe

Toczniowe zapalenie nerek jest najczęstszą zagrażającą życiu postacią w m.t.r.u. Występuje nieznacznie częściej niż u dorosłych, a jego swoistość wynosi 100% w porównaniu z innymi chorobami zapalnymi tkanki łącznej. Nierzadko rozpoczyna się gwałtownie postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek.

• Obecność nDNA - uważana za marker zajęcia nerek w m.t.r.u. występuje u ok. 20% we wczesnym okresie nefropatii. Natomiast czułym i swoistym wskaźnikiem aktywności nefropatii jest obniżenie aktywności hemolitycznej dopełniacza

• Zajęcie układu krążenia najczęściej klinicznie objawia się zapaleniem osierdzia stwierdzanym we wczesnym okresie m.t.r.u. u 16% chorych (w dalszym przebiegu ponad 20%), ale swoistość jego wynosi poniżej 70%. Zapalenia mięśnia serca i wsierdzia zazwyczaj mają przebieg subkliniczny, natomiast często stwierdza się je badaniami nieinwazyjnymi.

• Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (bóle głowy, drgawki, psychozy, objawy mózgowe upośledzające funkcje intelektualne, neuropatie, zaburzenia o charakterze naczyniowym) we wczesnym okresie m.t.r.u. występują rzadziej niż u dorosłych, natomiast w dalszym przebiegu choroby dotyczą ok. 30% chorych. Często pierwszym objawem m.t.r.u. są uporczywe bóle głowy.

Charakterystyczne dla m.t.r.u. są objawy padaczki z typowym zapisem EEG oraz pląsawica. Rzadko w m.t.r.u. obserwuje się ciężkie zespoły neuropsychiatryczne oraz neuropatię obwodową.

• Zajęcie układu oddechowego jedynie u 15% chorych na m.t.r.u. objawia się zapaleniem opłucnej, ale charakteryzuje się ono wysoką swoistością (96%). Natomiast często, niekiedy wyprzedzając inne objawy tocznia, występuje duszność, suchy kaszel i/lub ból w klatce piersiowej. Zmiany radiologiczne (nacieki zapalne i wzmożenie rysunku zrębowego płuc) zwykle towarzyszą objawom osłuchowym. Wyjątkowo rzadko u dzieci stwierdza się niedodmę płytkową i uniesienie przepony. Zaburzenia czynności płuc (obniżenie VC i DLCO) u dzieci są b. częste (81%)

• Zespół antyfosfolipidowy - jako zespół pełnoobjawowy nie występuje często w m.t.r.u., ale obecność wysokich mian aCL stwierdza się u około 30% dzieci. Stanowi on często poważne zagrożenie życia, zwłaszcza przy wystąpienia zmian zakrzepowych w naczyniach o.u.n. i płuc.

• Zespół tocznia noworodkowego (lupus erythematosus neonatorum) bardzo rzadki zespół kliniczny rozwijający się w następstwie przejścia przez łożysko przeciwciał anty SSA/Ro i/lub SSB/La. Ujawnia się on w okresie życia płodowego, noworodkowego i u niemowląt do 6 miesiąca życia.

• postać skórna (6-8 tydzień życia) - rumień obrączkowaty, plamiste nacieki rumieniowe, w surowicy dziecka obecne w/w p-ciała. Ustępuje samoistnie ok. 6-12 miesiąca życia

• postać sercowa, stanowiąca bezpośrednie zagrożenie życia dziecka, najczęściej objawia się jako całkowity blok serca i inne zaburzenia przewodnictwa rozwijające się w 18-20 tygodniu ciąży

• postać hematologiczna - leukopenia, małopłytkowość, przejściowa niedokrwistość hemolityczna. Objawia się między 1-2 tygodniem życia i ustępuje w końcu 2 miesiąca.

Przebieg m.t.r.u. jest różnorodny i trudny do przewidzenia. Zazwyczaj początek choroby determinuje dalszy jej przebieg - wysoka aktywność i liczba kryteriów ARA na początku choroby rzutuje na rokowanie. Złymi czynnikami rokowniczymi są: zajęcie nerek (rozlane, rozplemowe zapalenie kłębuszków nerkowych), obecność przeciwciał anty nDNA, obniżenie CH50, przedłużające się stany gorączkowe i zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym.

Zarówno przebieg, jak i rokowanie w m.t.r.u. są gorsze niż u chorych dorosłych.

Różnicowanie

M.t.r.u., zwłaszcza w początkowym okresie choroby przy skąpoobjawowym obrazie klinicznym, wymaga bardzo szerokiej diagnostyki różnicowej.

Różnicowanie musi obejmować:

• posocznicę (gorączka, bóle stawów, powiększenie wątroby, śledziony, węzłów chłonnych)

• gorączkę reumatyczną (gorączka, zapalenie stawów i serca)

• młodzieńcze przewlekłe zapalenie stawów o początku uogólnionym (gorączka, zapalenie stawów, błon surowiczych, powiększenie wątroby, śledziony, węzłów chłonnych)

• zapalenie skórno-mięśniowe (rumień, wysypki, miopatia)

• różne postacie zapalenia nerek (białkomocz, wałeczkomocz, gorączka)

• chorobę nowotworową (gorączki, zmiany hematologiczne, hepatosplenomegalia, powiększenie węzłów chłonnych)

• zespół Sch^nleina (zapalenie stawów, wysypka krwotoczna, krwinkomocz)

• anemię hemolityczną

• samoistną małopłytkowość

• zapalenie otrzewnej

• infekcyjne zapalenie płuc i opłucnej

• odczynowe zapalenie węzłów chłonnych

• stany alergiczne (gorączki, pokrzywki, bóle stawów)

• nabytą toksoplazmozę

• w przypadkach tocznia noworodkowego

• fotodermatozy, zapalenie złuszczające skóry, zmiany naczyniowe, teleangiektazja

Postępowanie diagnostyczne (poza post powaniem ogólnolekarskim i badaniami rutynowymi)

1. Ocena parametrów immunologicznych

• przeciwciała przeciwjądrowe, anty nDNA

• przeciwciała anty Sm, Ro, La, RNP

• czynnik reumatoidalny (test Waalera-Rosego)

• krążące kompleksy immunologiczne

• aktywność hemolityczna dopełniacza (CH50)

• LBT - immunoglobuliny na granicy skórno-naskórkowej

W trudnych diagnostycznie przypadkach

• USG jamy brzusznej

• biopsja szpiku kostnego i ewentualnie węzła chłonnego

• W przypadkach stwierdzenia bradykardii u płodu - natychmiastowe USG i oznaczenie przeciwciał anty SSA/Ro i SSB/La u ciężarnej.

Badania konieczne dla rozpoznania zmian narządowych i powikłań

1. Przeciwciała ANCA

2. Przeciwciała antykardiolipinowe i antykoagulant toczniowy

3. Przeciwciała przeciwpłytkowe

4. Pełny układ krzepnięcia

5. W przypadkach białkomoczu:

• ocena proteinurii dobowej i proteinogram moczu

• biopsja igłowa nerki z oceną histopatologiczną

• ECHO serca

• W przypadkach zmian neurologicznych

• konsultacja neurologiczna

• konsultacja psychiatryczna

• EEG

• CT mózgu

• ewentualnie MRI mózgu

• W przypadkach objawów ze strony układu oddechowego badania funkcji płuc

• ocena VC

• ocena DLCO

• ocena podatności płuc

• U chorych leczonych hydroksychlorochiną - kontrola okulistyczna co 6 miesięcy

Tabela 14. Leczenie farmakologiczne młodzieńczego tocznia rumieniowatego układowego
Postać choroby	Leczenie
1. Aktywny okres m.t.r.u.	megadawki metylprednisolonu i.v. 10 mg/kg m.c., nie przekraczając 1000 mg/wlew przez 3-6 kolejnych dni następnie 2* w tyg. przez 2 tyg. następnie 1 * w tyg. przez 2 tyg. później 1 * w miesiącu 6-12 miesięcy lub dłużej
2. W ciężkich postaciach, szczególnie z zajęciem nerek i/lub ośrodkowego układu nerwowego	dołączyć cyklofosfamid we wlewach dożylnych 0.5-1,0 g/m˛ powierzchni 1 * w miesiącu 6 miesięcy lub dłużej
3. M.t.r.u. o umiarkowanej aktywności	enkorton 0,5-1,0 mg/kg m.c. na dobę doustnie, a następnie w dawkach podtrzymujących 5-10 mg przewlekle, najczęściej do końca życia. W razie braku poprawy - dołączyć- cyklosporynę A w dawce 2-3 mg/kg m.c. na dobę (koniecznie kontrola ciśnienia tętniczego i funkcji nerek)
4. W okresach między "pulsami"	enkorton 0,25-0,5 mg/kg m.c. na dobę, a następnie w dawkach podtrzymujących j.w.
5. M.t.r.u. - o miernej aktywności z dominującymi zmianami skórnymi	enkorton jak w punkcie 2 dołączyć leki antymalaryczne (Hydroksychlorochina, chlorochina) 200-250 mg/dobę
6. M.t.r.u. o utrzymującej się uporczywej małopłytkowosci	vincristina 1,0-1,4 mg/m˛ powierzchni ciała i.v. co 7 dni przez 4-6 tyg., a następnie (w zależności od stopnia poprawy) co 2-4-6-12 tygodni przy braku poprawy dołączyć- immunoglobuliny i.v. 0,4 g/kg m.c. przez 5 kolejnych dni
7. M.t.r.u. powikłane zespołem DIC	calciparyna (Fragmina)
8. M.t.r.u. ze współistniejącym zespołem antyfosfolipidowym	calciparyna (Fragmina) następnie leki antyagregacyjne aspiryna w dawce 75 mg/dobę
9. Przy zagrożeniu życia	immunoglobuliny jak w punkcie 5
10. W towarzyszącej padaczce	leki przeciwdrgawkowe
11. Przy zmianach psychicznych	leki psychotropowe wg zaleceń psychiatry
12. W przypadkach postaci sercowej tocznia noworodkowego (leczenie ciężarnych)	plazmaferaza dexametazon i betametazon (glikokortykosteroidy przechodzące przez łożysko)
13. Ochrona przed promieniami ultrafioletowymi	kremy z filtrami

W przypadku infekcji towarzyszących m.t.r.u. nie należy podawać penicyliny i jej pochodnych.

Leczenie uzupelniające

1. Leki moczopędne

2. Leki hipotensyjne

3. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (objawowo)

4. Suplementacja potasu

Monitorowanie leczenia

1. Kontrola pełnej morfologii krwi, liczby płytek, stężenia potasu i kreatyniny, glikemii, badanie ogólne moczu - co 2 tyg.

2. Kontrola parametrów immunologicznych - aktywności hemolitycznej dopełniacza, przeciwciał przeciwjądrowych, przeciwciał anty nDNA, kompleksów immunologicznych - co 1 miesiąc, przeciwciał antykardiolipinowych co 3-6 miesięcy

3. W przypadkach nefropatii toczniowej - ocena dobowej proteinurii raz w miesiącu, a proteinogram moczu co 3 miesiące

4. W przypadku zajęcia oczu - EEG raz w roku

Ze względu na wielonarządowy charakter choroby oraz możliwość "maskowania" m.t.r.u. objawami innych chorób, a także konieczności możliwie wczesnego wprowadzenia leczenia agresywnego, dzieci chore i podejrzane o m.t.r.u. winny pozostać pod opieką wysokospecjalistycznych ośrodków reumatologicznych.

---