Leki psychoanaleptyczne [psychoanaleptyki] - leki działające pobudzająco na oun

1. Leki przeciwdepresyjne / LPD

Wiadomości wprowadzające

Choroby afektywne

W chorobach afektywnych głównym objawem jest zaburzenie nastroju. Choroby afektywne mogą wyrażać się w dwóch przeciwstawnych sobie formach, tj. jako depresja i mania.

Podział:

1. Choroba afektywna dwubiegunowa; synonimy: depresja dwubiegunowa, zaburzenia maniakalno-depresyjne. Jest to zaburzenie psychiczne charakteryzujące się cyklicznymi - naprzemiennie występującymi fazami manii i depresji. Zwykle kilkumiesięczne okresy depresji i manii są przedzielone okresami normalizacji nastroju.

2. Choroba afektywna jednobiegunowa - w jej przebiegu występuje tylko faza depresji; sporadycznie stwierdza się chorobę afektywną jednobiegunową przebiegającą w postaci manii.

Depresja - mówiąc o depresji w kontekście choroby afektywnej mamy na myśli depresję endogenną tj. taką, która nie wynika z konkretnej przyczyny (w sensie jakiegoś negatywnego wydarzenia życiowego) - jest nieuzasadniona sytuacją życiową.

1. Objawy psychiczne:

1. Objawy emocjonalne: stałe obniżenie nastroju (kluczowy objaw depresji) wyrażające się jako dominujący smutek, poczucie beznadziejności własnej sytuacji itp. Do objawów tych należą też: utrata zainteresowań i niemożność odczuwania radości (anhedonia), obniżona samoocena, pesymizm i rezygnacja. Typowe dla depresji są wahania nastroju w ciągu doby - w godzinach rannych znaczne obniżenie nastroju a względna jego poprawa w godzinach wieczornych.

2. Objawy motywacyjne: problemy z mobilizacją do wszelkiego działania, spowolnienie psychoruchowe, trudności z podejmowaniem decyzji, niezdolność do wykonywania wielu codziennych czynności.

3. Objawy poznawcze: zaburzenie koncentracji, subiektywne! upośledzenie pamięci.

2. Objawy somatyczne:

1. Ogólne uczucie zmęczenia

2. Zaburzenia snu - częste budzenie się, wczesne wybudzanie, bezsenność

3. Bóle głowy

4. Zespół niespokojnych nóg

5. Drżenia mięśniowe

6. Spadek libido i zaburzenia funkcji seksualnych

Uwaga

Duża część pacjentów wykazuje mniej typowy obraz depresji, należy tutaj np. depresja maskowana - dominują objawy somatyczne a psychiczne nie występują lub są mają bardzo słabe nasilenie.

Od depresji endogennej należ odróżnić depresję egzogenną, która jest reakcją psychiczną na odpowiednie (negatywne) wydarzenie życiowe; depresja taka nie jest klasyfikowana jako choroba afektywna.

Głównymi rodzajami depresji egzogennej są:

• depresja reaktywna - jest wynikiem trudności adaptacyjnych, związanych z dużą zmianą sytuacji życiowej lub działania silnego czynnika stresogennego. Zwykle jest to depresja o lekkim przebiegu i ustępuje wraz z ustąpieniem czynnika wywołującego

• żałoba / depresja w reakcji żałoby - jest żalem związanym z utratą bliskiej osoby; objawy mogą przypominać depresję endogenną; na ogół mija w ciągu roku.

Dystymia

Odmiana depresji charakteryzująca się długotrwałym (co najmniej 2 letnim) obniżeniem nastroju lecz tylko w stopniu umiarkowanym; przebiega znacznie łagodniej niż klasyczna depresja.

Mania / Zespół maniakalny

Charakteryzuje się podwyższonym nastrojem (euforia), często towarzyszy mu irytacja, drażliwość, przecenianie siebie, zawyżona samoocena, urojenia wielkościowe (mania wielkości), gonitwa myśli, nadmierne pobudzenie (zwiększony napęd), obniżona potrzeba snu. Mania incydentalnie występuje samodzielnie (tj. jako choroba jednobiegunowa); jeżeli występuje, to najczęściej jako faza choroby afektywnej dwubiegunowej.

Neuropatofizjologiczne podstawy chorób afektywnych

Etiopatogeneza chorób afektywnych nie jest jeszcze poznana mimo pewnych danych na ten temat. Wyróżnić możemy dwie podstawowe teorie patogenezy depresji:

1. Teoria niedoboru amin katecholowych - wg tej teorii depresja wynika z osłabienia przewodnictwa noradrenergicznego i/lub serotoninergicznego w oun spowodowanego zbyt niskim stężeniem noradrenaliny i serotoniny w oun, co z kolei ma być rezultatem zmniejszonej produkcji tych amin.

2. Teoria permisywna - wg tej teorii kontrola nastroju zależy od równowagi pomiędzy aktywnością układu noradrenergicznego i serotoninergicznego, a nie od bezwględnego poziomu tych neuroprzekaźników

Nie ulega raczej kwestii, że podstawowym ogniwem łańcucha patogenetycznego depresji jest osłabienie przewodnictwa noradrenergicznego i/lub serotoninergcznego.

Z kolei w przypadku manii do czynienia prawdopodobnie z nadmierną aktywnością układu noradrenergicznego.

Uwagi na temat stosowania leków przeciwdepresyjnych

1. W przypadku prawie każdej depresji endogennej konieczne jest leczenie farmakologiczne

2. Jeżeli po 6 tygodniach przyjmowania leku brak jest uchwytnego efektu terapeutycznego (poprawy), należy dokonać zmiany leku

3. Minimalny okres terapii, w której stosuje się LPD to 6 miesięcy

4. Pacjent zawsze powinien być poinformowany, że LPD nie wywierają działania uzależniającego

5. Zakończenie leczenia wymaga stopniowego obniżania dawki przez co najmniej 4 tygodnie

6. Drugi epizod depresji wymaga leczenia przez ok. 2-3 lata a trzeci przez 5 lat a nawet dłużej

Jest tylko jedna postać nieuleczalnej depresji - to depresja, której się nie leczy

Nie należy mylić dwóch pojęć: Leków przeciwdepresyjnych z Lekami stosowanymi w terapii depresji ! Termin „leki przeciwdepresyjne” jest pojęciem węższym, ponieważ odnosi się tylko do właściwych leków przeciwdepresyjnych tj. takich które leczą depresję poprzez przywrócenie zaburzonej równowagi w układzie noradrenergicznym i serotoninergicznym. Można więc powiedzieć, że poniekąd są to leki o działaniu przyczynowym lub działające blisko przyczyny (trudno się na ten temat jednoznacznie wypowiedzieć, ponieważ neurofizjopatologiczne przyczyny depresji nie są w pełni wyjaśnione*). Z kolei mówiąc o lekach stosowanych w terapii depresji ma się na myśli nie tylko LPD ale i inne grupy leków, które również stosowane są w terapii tej choroby ale spełniają głównie rolę pomocniczą - działają jedynie objawowo - należą tu:

Leki stosowane w terapii depresji:

• Leki przeciwdepresyjne

• Leki normotymiczne, tj. stabilizujące nastrój

• Niektóre neuroleptyki (głównie aktywizujące)

• Pochodne benzodiazepiny

Uwagi na temat mechanizmów działania LPD

Mimo, że w przypadku większości LPD wiadomo na czym polegają ich mechanizmy działania jako takie, to nie jest dokładnie wyjaśnione jak za ich pośrednictwem wywierany jest efekt przeciwdepresyjny → wielokrotnie nie poznane jest „ogniwo” łączące mechanizm działania z efektem farmakologicznym = przeciwdepresyjnym, lub „ogniwo” jest tylko hipotezą, przypuszczeniem. Wynika to po części z tego, że* .

Na podstawie wyników wielu eksperymentów można jednak stwierdzić, że leki przeciwdepresyjne wpływają na przemiany metaboliczne neuroprzekaźników oraz wzajemne oddziaływanie neuroprzekaźników i receptorów. Podstawowym mechanizmem działania LPD jest nasilanie neurotransmisji w układach noradrenergicznym i serotoninergicznym. Jest to zbieżne z powszechnie przyjętym poglądem na temat patomechanizmu depresji, zgodnie z którym główną przyczyną choroby jest osłabienie przekaźnictwa w jednym lub w obu z tych układów. Niektóre leki wpływają także aktywująco na układ dopaminergiczny, nie jest to jednak podstawowa cecha większości leków.

W ogólnym ujęciu można wyróżnić trzy podstawowe typy mechanizmów działania LPD:

1. Hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i/lub serotoniny ze szczeliny synaptycznej do części presynaptycznej neuronu (zakończenia aksonu - patrz opis synapsy). Prowadzi to do zwiększenia stężenia tych neuroprzekaźników w szczelinie synaptycznej i wtórnie do nasilenia przewodnictwa noradrenergicznego i/lub serotninergicznego.

2. Hamowanie aktywności monoaminooksydazy (oksydazy monoaminowej) (MAO) tj. enzymu rozkładającego aminy katecholowe (monoaminy). Wyróżnia się dwa izoenzymy:

• MAO-A - rozkłada noradrenalinę (NA), serotoninę (5-HT) i adrenalinę (A)

• MAO-B - rozkłada dopaminę (DA) i fenyloetyloaminę

NA, 5-HT, DA i A po spełnieniu swej funkcji w synapsie są wychwytywane zwrotnie do części presynaptycznej neuronu; tutaj są częściowo magazynowane w pęcherzykach synaptycznych a częściowo rozkładane przez MAO. Zahamowanie aktywności MAO prowadzi do zwiększenia stężenia tych neuroprzekaźników w zakończeniach presynaptycznych w związku z czym w czasie impulsu nerwowego zostają uwolnione w większej ilości do szczeliny synaptycznej, co prowadzi do nasilenia przewodnictwa noradrenergicznego i serotninergicznego, a w przypadku niektórych leków (nieselektywnych inhibitorów MAO) dopaminergicznego.

3. Blokada lub pobudzanie niektórych receptorów, np. blokada receptora α₂-adrenergicznego. W tym miejscu trzeba wprowadzić pojęcie autoreceptora:

Oprócz receptorów znajdujących się w części postsynaptycznej synapsy (czyli receptorów poprzez które neuroprzekaźnika wywiera swoje działanie) występują jeszcze tzw. autoreceptory. Autoreceptory zlokalizowane są w części presynaptycznej ! Rolą ich jest regulacja ilości uwalnianego neuroprzekaźnika z zakończenia nerwowego. Receptor α₂-adrenergiczny jest takim autoreceptorem w układzie noradrenergicznym. „jak to działa”:

• receptor α₂-adrenergiczny znajduje się w części presynaptycznej i JEST POBUDZANY przez NORADRENALINĘ znajdującą się w szczelinie synaptycznej

• JEGO POBUDZENIE PROWADZI DO HAMOWANIA UWALNIANIA NORADRENALINY Z CZĘŚCI PRESYNAPTYCZNEJ - jest więc to receptor typu hamującego

• Jeżeli brak jest noradrenaliny w szczelnie synaptycznej → receptor ten nie jest pobudzany → jeżeli nie jest pobudzany, to nie hamuje uwalniania noradrenaliny → w związku z tym z części presynaptycznej jest wydzielania noradrenalina do szczeliny synaptycznej, następnie wiąże się z receptorami α₁-adrenergicznymi w części postysynaptycznej poprzez co przekazywany jest impuls nerwowy dalej ale niezależnie od tego jej obecność pobudza receptor α₂-adrenergiczny w części presynaptycznej co hamuje dalsze uwalnianie noradrenaliny itd. („kręci się to w kółko” - wydzielenie noradrenaliny hamuje dalsze jej uwalnianie)

• Czyli - RECEPTOR TEN DZIAŁA JAKO AUTOREGULATOR → NA ZASADZIE UJEMNEGO SPRZĘŻENIA ZWROTNEGO (można powiedzieć, że poprzez ten receptor noradrenalina sama hamuje swoje uwalnianie)

W związku z tym zablokowanie receptora α₂-adrenergicznego poprzez podanie jego antagonistów (np. mianseryny), powoduje zniesienie hamowania uwalniania noradrenaliny, czyli prowadzi do nasilenia jej wydzielania i wtórnie do aktywacji neuroprzekaźnictwa noradrenergicznego.

Należy dodać, że receptor α₂-adrenergiczny występuje także w części presynaptycznej neuronów serotoninergicznych hamując uwalnianie serotoniny, blokada tego receptora nasila zatem również funkcję układu serotoninergicznego. Działanie takie wywiera m.in. mirtazapina. Na przyszłość: mówiąc o receptorach presynaptycznych ma się zwykle na myśli autoreceptory, które działają jak wyżej opisany α₂-adrenergiczny.

1. Nieselektywne inhibitory zwrotnego wychwytu monoamin: NA, 5-HT, DA czyli:

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne - TLPD

• Amitryptylina / Saroten

• Klomipramina / Anafranil, Hydiphen

• Imipramina / Tofranil

• Doksepina / Doxepin, Poldoxin

• Nortryptylina / Nortrillen

• Dezipramina / Petylyl

• Opipramol / Pramolan

• Maprotylina / Ludiomil

• Dibenzepina / Noveril

Mechanizm działania:

Polega na hamowaniu wychwytu zwrotnego głównie noradrenaliny, serotoniny i w pewnym stopniu dopaminy, co prowadzi do nasilenia neuroprzewodnictwa, serotoninergicznego, noradrenergicznego (z tym jest związane głównie działanie p/depresyjne) i dopaminergicznego

Leki te ponadto blokują poniżej przedstawione receptory co jest zjawiskiem niekorzystnym ponieważ prowadzi do szeregu działań niepożądanych.

Działania niepożądane:

• wynikające z blokowania receptorów układu cholinergicznego (M₁ - muskarynowych) → działanie cholinolityczne - prowadzi to do typowych działań związanych z hamowaniem układu parasympatycznego: suchość w ustach, zaburzenie akomodacji oka = zamazane widzenie, trudności z rozpoczęciem mikcji (oddawania moczu), tachykardia, podwyższone ryzyko zaburzeń świadomości (to ostatnie działanie nie jest oczywiście związane z układem parasympatycznym tylko z blokada recept. cholinerg. w oun)

• wynikające z blokowania receptorów α₁-adrenergicznych (układu wspołczulnego) - hipotonia ortostatyczna (ponieważ zablokowanie tych receptorów prowadzi do rozszerzenia naczyń)

• wynikające z blokowania receptorów histaminergicznych (H₁) - nadmierna sedacja, senność, przyrost masy ciała

• inne działania niepożądane: zaburzenia rytmu serca (w przypadku przedawkowania dochodzi do poważnych arytmii, mogących prowadzić do śmierci), zaburzenia funkcji seksualnych (opóźnienie ejakulacji, brak orgazmu), mogą wywoływać też objawy zespołu serotoninowego (patrz dalej)

Zastosowanie kliniczne:

• depresje: endogenne, reaktywne oraz występujące w przebiegu organicznych chorób oun

• w terapii uzależnień

Przeciwdepresyjne działanie zaczyna pojawiać się dopiero po 2-3 tygodniach leczenia a niekiedy i później. Działania niepożądane zaś pojawiają się szybko i są szczególnie zaznaczone na początku leczenia.

TLPD działają skutecznie leczniczo w ściśle określonym zakresie stężeń, mają bardzo wąskie „okno terapeutyczne”. Przy stężeniach we krwi poniżej „okna terapeutycznego” pacjenci odczuwają tylko dokuczliwe skutki uboczne bez efektu terapeutycznego.

Przeciętne dawkowanie TLPD zawiera się w granicach 125-150 mg/dz., a dawki poniżej 75 mg/dz. prawdopodobnie nie są skuteczne.

TLPD mają wąski indeks terapeutyczny (ok. 3) - czyli stosunkowo wąski margines bezpieczeństwa; już 3-4-krotne przekroczenie dawki maksymalnej wywołuje objawy zatrucia ostrego, a nawet zejście śmiertelne.

Z tego powodu oraz ze względu na dokuczliwe działania niepożądane, TLPD schodzą obecnie w terapii depresji na dalszy plan. Trzeba jednak zaznaczyć, że wykazują wysoką skuteczność w terapii depresji.

Przeciwwskazania:

• jaskra

• zaburzenia rytmu serca

• ostra niewydolność naczyń wieńcowych

• znaczna nadczynność gruczołu tarczycowego

• przerost gruczołu krokowego

• zaburzenia układu krzepnięcia

• padaczka

W czasie ich stosowania przeciwwskazane jest prowadzenie pojazdów mechanicznych.

Wpływ na płód i stan zdrowia noworodka:

TLPD i ich aktywne metabolity przenikają przez łożysko i potencjalnie mogą być szkodliwe dla płodu. Mimo braku pewnych dowodów, że leki te mogą wywierać wpływ teratogenny u człowieka, takiej możliwości wykluczyć nie można, dlatego też należy unikać ich stosowania w I trymestrze ciąży. Prawie wszystkie TLPD są wydalane z mlekiem matki, co może prowadzić, w przypadku karmienia, do zaburzeń układu krążenia i oddechowego noworodka (zaburzenia te mają charakter przemijający).

Interakcje:

TLPD wzmagają działanie alkoholu, parasympatykolityków, sympatykomimetyków, natomiast osłabiają działanie niektórych leków adrenolitycznych (hamujących układ sympatyczny - dotyczy to szczególnie takich leków stosowanych w terapii nadciśnienia jak metyldopa i klonidyna). Nasilają działanie leków nasennych.

2. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny - SNRI

• Wenlafaksyna /Efectin, Velafax

• Milnacipran / Ixel

• Duloksetyna /Xeristar

Mechanizm działania, jak wskazuje nazwa grupy, wynika z hamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny itd.

W przeciwieństwie do TLPD nie wykazują powinowactwa do receptorów cholinergicznych, adrenergicznych i histaminergicznych co jest korzystne ponieważ nie dają objawów niepożądanych związanych z blokowaniem tych receptorów

(słowo „selektywne” w nazwie grupy może budzić kontrowersje skoro leki te wpływają na dwa neuroprzekaźniki a w farmakologii mówiąc o selektywnym (wybiórczym) działaniu ma się namyśli wpływ na jeden neuroprzekaźnik lub jeden receptor bądź enzym. Prawdopodobnie słowo „selektywne” ma podkreślić, że leki te nie wpływają na wyżej wymienione receptory)

Wenlafaksyna jest wyjątkowo skutecznym lekiem w leczeniu depresji, także opornej na terapię innymi lekami (wg niektórych zaliczana jest obecnie do 3 najskuteczniejszych leków p/depresyjnych) Nie działa sedatywnie lecz aktywizująco. Efekt przeciwdepresyjny zaczyna ujawniać się po 2-3 tygodniach stosowania

Działania niepożądane:

Słabo nasilone. Mogą wystąpić nudności, niepokój, skoki ciśnienia tętniczego, osłabienie popędu płciowego. Na początku leczenia może wystąpić rozszerzenie źrenic. Do działań niepożądanych niektórzy zaliczają również niezwykłe sny... W przeciwieństwie do TLPD nie występują m.in.: zaburzenia rytmu serca, senność, przyrosty masy ciała i in.

3. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny - SSRI

• Fluoksetyna / Prozac, Seronil, Bioxetin, Fluoxetin, Deprenon

• Paroksetyna / Seroxat

• Sertralina / Zolofit

• Fluwoksamina / Fevarin

• Citalopram / Cipramil, Cital

• Escitalopram / Lexapro

Mechanizm działania: nasilają przewodnictwo serotoninergiczne w następstwie selektywnego hamowania zwrotnego wychwyt zwrotny serotoniny.

Efekty farmakologiczne: p/depresyjnie, umiarkowanie p/lękowo, nie działają sedatywnie a raczej aktywizująco.

Zastosowanie kliniczne

• są lekami z wyboru w leczeniu pierwszego epizodu depresji (o różnym nasileniu: mała, umiarkowana ciężka) - głównie ze względu na małe ryzyko przedawkowania, bezpieczeństwo u pacjentów z chorobą wieńcową, brak działania cholinolitycznego, brak sedacji i przybierania na wadze

• dystymia

• leczenie alkokoholizmu (wg niektórych badań ich stosowanie u alkoholików przedłuża okres abstynencji lub pozwala zmniejszyć ilość wypijanego alkoholu; wg innych doniesień ich w tym względzie jest równy placebo)

• nie wykazują działań receptorowych jak TLPD, co umożliwia ich stosowanie u chorych, u których TLPD są przeciwwskazane

• efekt działania zaczyna pojawiać się po 2-6 tygodniach przyjmowania leku

Uwagi:

Fluoksetyna - skuteczność nieco większa niż TLPD

Fluwoksamina - skuteczność podobna do większości TLPD

Citalopram - bardzo szybko występuje poprawa nastroju (działa szybciej niż 2 powyższe)

Paroksetyna - cechuje się silnym efektem przeciwlękowym, stąd szczególnie zalecana w depresji z nasilonymi objawami lękowymi

Działania niepożądane:

• stosunkowo często występują za zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: nudności, utrata łaknienia, wymioty, biegunki; skutkiem ich jest często zmniejszenie masy ciała

• bóle głowy (rzadko)

• zaburzenia funkcji seksualnych

• bezsenność

Zespół serotoninowy

SSRI oraz wiele innych LPD ze względu na działanie serotoninergiczne zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, zwłaszcza przy łącznym stosowaniu. Najczęściej zespół ten jest spowodowany: przedawkowaniem SSRI, łącznym stosowaniem SSRI i MAO (nie można łączyć leków obu grup !), łącznym stosowanie SSRI i dekstrometorfanu.

Objawy:

• zaburzenia świadomości

• skurcze miokloniczne, drżenia mięśniowe, sztywność mięśni

• niepokój

• wzmożona potliwość

• zaburzenia koordynacji ruchowej

• wzrost temperatury ciała (>38°C)

Mimo, że zespół serotoninowy często mija po kilku dniach to zawsze stanowi zagrożenie życia, ponieważ niejednokrotnie prowadzi do śpiączki. Do rozpoznania tego zespołu wystarczy stwierdzenie 3 z wyżej wymienionych objawów. Zespół ten wymaga interwencji lekarskiej i jest wielokrotnie jest wskazaniem do stosowania niespecyficznych antagonistów receptorów serotoninergicznych. Oczywiście należy odstawić leki prowokujące wystąpienie tego zaburzenia.

Przeciwwskazania do stosowania SSRI

• padaczka

• parkinsonizm

• niewydolność wątroby

• ciąża, okres karmienia piersią

Interakcje:

• SSRI nie można łączyć z innymi lekami nasilającymi czynność układu serotoninergicznego, przede wszystkim z inhibitorami MAO ! ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego → fluoksetynę można podać najwcześniej po 14 dniach od zakończenia stosowania inhibitorów MAO, natomiast inhibitory MAO można podawać dopiero po 5 tygodniach od zakończenia terapii fluoksetyną

• SSRI nasilają działanie TLPD, diazepamu, fenytoiny, karbamazepiny, soli litu

4. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny - NRI (NaRI)

• Reboksetyna / Edronax

Mechanizm działania: nasilają przewodnictwo noradrenergiczne w wyniku selektywnego hamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny.

Efekty farmakologiczne:

• działa silnie aktywizująco

• nie działa przeciwlękowo ani uspokajająco

Zastosowanie kliniczne:

Stosowana przede w przypadkach depresji z zahamowanym napędem (zahamowanie psychoruchowe) i z objawami przemęczenia

Działania niepożądane:

Są związane z nasileniem aktywności układu współczulnego: bezsenność, tachykardia, wzmożenie pocenia się, suchość w ustach.

5. Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy - NDRI

• Bupropion / Zyban

Mechanizm działania: nasila przewodnictwo noradrenergiczne i dopaminergiczne w wyniku hamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy

Zastosowanie kliniczne:

• skuteczny w terapii depresji opornej na leczenie innymi grupami leków

• ze względu na niskie, w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, ryzyko wywołania szybkiej zmiany faz w chorobie afektywnej dwubiegunowej (czyli małe ryzyko przyspieszenia przejścia depresji w manię), jest lekiem z wyboru w fazie depresji choroby dwubiegunowej

• w Polsce jednak jest zarejestrowany jedynie do stosowania w leczeniu uzależnienia od nikotyny - zmniejsza chęć zapalenia papierosa oraz objawy abstynencji (rozdrażnienie, niepokój, brak koncentracji) występujące po przerwaniu palenia

6. Inhibitory monoaminooksydazy (inhibitory MAO)

Mechanizm działania patrz wcześniej; leki te dzieli się na dwie grupy:

1. nieodwracalne i nieselektywne inhibitory MAO, tj. blokujące zarówno MAO-A jak i MAO-B - leki te więc nasilają przewodnictwo noradrenergiczne, serotoninergiczne i dopaminergiczne. Jednak z tak nieselektywnym działaniem wiążą się niebezpieczne objawy niepożądane oraz interakcje z pokarmami zawierającymi tyraminę (sery, wino czerwone), co stanowi przeszkodę w stosowaniu tych leków (obecnie bardzo rzadko używane)

• Fenelzyna

• Nialamid

• Tranylcypromina

odwracalne, selektywne inhibitory MAO-A (RIMA) - hamują w sposób odwracalny MAO-A, nie wpływają na MAO-B, tym samym nie wzmagają przewodnictwa dopaminergicznego

• Moklobemid / Auororix, Molcloxil

• Toloksaton

• Lazabemid

Efekty farmakologiczne:

• silne przeciwdepresyjnie

• dobre działanie aktywizujące - odhamowujące

• słabe działanie uspokajające

W przeciwieństwie do nieselektywnych inhibitorów MAO moklobemid jest dobrze tolerowany przez pacjentów, ponadto nie upośledza w znaczący sposób metabolizmu tyraminy i nie powoduje związanych z tym wzrostów ciśnienia (co było typowe dla nieselektywnych inhibitorów MAO). Nie są konieczne zatem ograniczenia dietetyczne wobec pokarmów bogatych w tyraminę.

Zastosowanie kliniczne:

Głównie w terapii ciężkich depresji przebiegających ze spowolnieniem psychoruchowym, w fobiach społecznych i depresjach atypowych. Ponadto stosowany w depresjach, w których jest znacznie zaburzona funkcja poznawcza gdyż poprawia procesy pamięciowe

Działania niepożądane:

Słabo wyrażone: nudności, bóle głowy. W zasadzie nie wywierają niekorzystnego wpływu na układ krążenia.

7. Antagoniści receptora α₂-adrenergicznego oraz receptorów serotoninergicznych

a) leki działające głównie jako antagoniści receptora α₂-adrenergicznego

• Mianseryna / Lerivon, Miansemerck, Norserin

Mechanizm działania:

Patrz autoreceptory; mianseryna jest przede wszystkim antagonistą presynaptycznych (auto)receptorów α₂-adrenergicznych wskutek czego nasila uwalnianie noradrenaliny i w pewnym stopniu serotoniny, ponieważ receptor α₂-adrenergicznych znajduje się także na neuronach serotoninergicznych, a jego zablokowanie powoduje nasilenie uwalniania serotoniny. Jest słabym inhibitorem receptorów 5-HT₂ i 5-HT₃. Ponadto blokuje receptory histaminergiczne (H₁) co jest związane z częstym występowaniem sedacji, senności i przyrostu masy ciała w trakcie stosowania leku.

Efekty farmakologiczne:

• dobre działanie p/depresyjne

• p/lękowo

• szczególnie zaznaczone działanie poprawiające jakość i długość snu

Zastosowanie kliniczne:

Depresje endogenne i depresje reaktywne o różnym podłożu. Szczególnie zalecana w depresjach w których występuje zaburzenie snu (wielokrotne wybudzanie się, zbyt wczesne budzenie się) dlatego często stosowana jest na noc.

Działania niepożądane: senność, przyrost masy ciała, zawroty głowy.

b) leki o działaniu noradrenergicznym i specyficznie serotoninergicznym - NaSSA

• Mirtazapina / Remeron

Mechanizm działania: mechanizm działania częściowo podobny do mianseryny -

• blokuje receptory α₂-adrenergiczne przez co nasila uwalnianie noradrenaliny i serotoniny

• uwolniona serotonina podnosi przewodnictwo serotoninergiczne tylko poprzez receptory 5-HT₁, ponieważ →

• mirtazapina jest antagonistą (!) niektórych typów receptorów serotoninergicznych: 5-HT₂ i 5-HT₃ - (może to się wydawać paradoksalne) nie jest znana rola tych receptorów w depresji ale badania wskazują, że ich blokowanie / odwrażliwianie daje efekt przeciwdepresyjny

Jak więc widać z powyższego pobudzanie niektórych receptorów 5-HT daje efekt p/depresyjny, podczas gdy blokowanie innych również wywiera takie działanie. To zagadnienie jest słabo poznane.

Zastosowanie kliniczne:

• w leczeniu depresji skuteczność porównywalna z TLPD, zwłaszcza w depresji nietypowej - przebiegającej z pobudzeniem

• zalecana w depresjach przebiegających ze znacznym zaburzeniem snu - działanie w tym względzie jak mianseryna

Bardzo szybkie działanie - efekt p/depresyjny obserwuje się już po 7-10 dniach jej stosowania

Działania niepożądane (związane są z m.in. antagonizmem wobec receptora histamin. i cholinerg. ) senność, sedacja, suchość w ustach, nudności, biegunki, zaburzenie funkcji seksualnych.

Uwaga - znacznie nasilają działanie alkoholu

8. Inne leki serotoninergiczne

Tianeptyna / Coaxil - uważa się, że mechanizm działania obejmuje nasilanie wychwytu zwrotnego serotoniny i hamowanie uwalniania serotoniny z neuronów hipokampa (lek p/depresyjny o atypowym mechanizmie działania). Ma też znosić hamujący wpływ układu GABA-ergicznego na hipokamp. Ma stosunkowo mało działań niepożądanych. Skuteczność podobna do mianseryny i fluoksetyny. Wywiera ponadto działanie przeciwlękowe.

Trazadon / Trittico - mechanizm działania związany z hamowaniem receptorów 5-HT₂ oraz słabszym niż SSRI hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny. Może powodować senność, sedację oraz spadek ciśnienia tętniczego.

Działanie sedatywne niektórych LPD może:

• mieć znaczenie korzystne w tych przypadkach depresji, które przebiegające z nadmiernym pobudzeniem, napięciem, lękiem

• być niekorzystne ponieważ w terapii depresji dąży się przede wszystkim do aktywacji pacjenta - wyjątkiem są mniej typowe obrazy depresji tj. przebiegające z pobudzeniem

Tak więc korzyść bądź niekorzyść oddziaływania sedatywnego zależą od obrazu klinicznego depresji.

Przedstawione mechanizmy działania LPD są znacznie uproszczone i stanowią „czubek góry lodowej”. Zwiększenie stężenia neuroprzekaźnika w szczelinie synaptycznej nie powoduje efektu p/depresyjnego=nasilenia neurotransmisji w sposób bezpośredni tj. przez pobudzenie receptorów w części postsynaptycznej - gdyby tak było działanie przeciwdepresyjne tych leków ujawniało by się znacznie szybciej. Zwiększenie stężenia neuroprzekaźnika w szczelinie synaptycznej stanowi punkt wyjścia dla zmian wtórnych, związanych bezpośrednio z efektem terapeutycznym. Zmiany te mają charakter procesów adaptacyjnych występujących w określonych typach receptorów i prowadzą do przestrojenia procesu neurotransmisji w kierunku korzystnym z terapeutycznego punktu widzenia. Taki procesami adaptacyjnymi jest prawdopodobnie zmniejszenie ilości wrażliwości (desensytyzacja) autoreceptorów w układzie serotonnergicznym i noradrenergicznym (rec. α₂-adrenergiczny), zwiększenie funkcji α₁-adrenergicznych

Inne leki stosowane w terapii depresji

Neuroleptyki - niektóre z nich wykazują działanie p/depresyjne:

• Lewomepromazyna / Tisercin

• Sulpiryd / Dogmatil

• Amisulpiryd / Solian

• Flupentiksol / Fluanxol

Czasem mimo braku działania przeciwdepresyjnego (jako takiego) stosuje się inne neuroleptyki jeżeli obraz kliniczny depresji tego wymaga, są to m.in:

• Risperidon / Rispolet

• Olanzapina / Zyprexa

Benzodiazepiny

NIE DZIAŁAJĄ PRZECIWDEPRESYJNIE

Wyniki badań nad łącznym stosowaniem BZD z LPD są niejednoznaczne. Umiarkowane dawki BZD w okresie wstępnym pomagają zmniejszyć lęk, a także łagodzą niektóre objawy niepożądane SSRI i innych LPD. Najczęściej stosowane leki to diazepam, klonazepam i klorazepat. Należy pamiętać o ryzyku tolerancji i uzależnienia oraz nasilenia objawów depresji w trakcie odstawienia BZD.

BZD nigdy nie stanowią podstawy leczenie depresji, są traktowane tylko jako leki pomocnicze do krótkotrwałego stosowania w okresie wstępnym terapii, o ile ich użycia w ogóle wymaga obraz kliniczny depresji !

Leki normotymiczne - są to środki stabilizujące nastrój i napęd psychoruchowy, z tego powodu nazywane czasem "stabilizatorami". Leki te nie posiadają działania przeciwdepresyjnego (jako takiego).

Zastosowanie kliniczne:

Profilaktyce i terapia choroby afektywnej dwubiegunowej oraz choroba jednobiegunowa o charakterze (fazie) maniakalnym. W terapii choroby afektywnej jednobiegunowej o charakterze (fazie) depresji mają małe znaczenie.

W leczeniu stanów maniakalnych często konieczne jest podawanie skojarzone klasycznego leku normotymicznego (litu, walproinianu) z lekiem neuroleptycznym, typowym (haloperidol) lub atypowym (olanzapina, risperidon).

Leki normomimetyczne mają podstawowe znaczenie w farmakologicznej profilaktyce nawrotów manii w chorobie afektywnej dwubiegunowej

1. Sole litu (octan litu, siarczan litu, węglan litu)

Wskazane jest stosowanie leku pod kontrolą poziomu litu w surowicy ze względu na wąskie okno terapeutyczne.

2. Walproiniany

• Kwas walproinowy / Apilepsin, Convulex, Vupral, Dipromal, Depakine

• Walproinian sodu / Orfinil

• Amid kwasu walproinowego / Depamide

• Walproinian magnezu / Dipromal

Mechanizm działania:

• hamują aktywność enzymu, transaminazy, która rozkłada w szczelinie synaptycznej kwas gamma-aminomasłowy (GABA) → nasilenie aktywności układu GABA-ergicznego

• są antagonistami receptorów glutaminergicznych (NMDA) - czyli zmniejszają pobudzające działanie kwasu glutaminowego = zmniejszenie aktywności układu glutaminergicznego

3. Karbamazepina / Amizepin, Tegretol

Mechanizm działania jest związany m.in. z blokadą kanałów sodowych co prowadzi do zmniejszenie pobudliwości neuronu → zmniejszenie neurotransmisji w oun. (charakt. farmakolog. patrz leki p/padaczkowe)

4. Lamotrygina / Lamictal, Lamitrin, Plexxo

Mechanizm działania jak karbamazpeina + jest antagonistom receptorów NMDA (jak walproiniany)

Leki normomimetyczne należą do grupy środków psycholeptycznych czyli hamujących oun ale ze względu na ich zastosowanie w chorobach afektywnych zostały omówione łącznie z LPD.

Leki psychoanaleptyczne c.d.

II. Środki psychostymulujące

Do środków psychostymulujących zalicza się związki naturalne (kokaina) i syntetyczne (amfetamina) działające pobudzająco na korę mózgową, ośrodki podkorowe oraz ośrodki pnia mózgu. Zwykle działają też pobudzająco na obwodowy układ nerwowy. Środki te w znacznym stopniu pobudzają aktywność ruchową i umysłową. Częste ich stosowanie wywołuje bezsenność, agresywność, drażliwość oraz stan zależności psychicznej. W związku z tym znajdują się w wykazach środków odurzających i dopingujących. Nie są dozwolone do stosowania w Polsce i wielu innych krajach (nie dotyczy to efedryny).

Kokaina

Mechanizm działania: Kokaina zwiększa obwodowe i ośrodkowe działanie noradrenaliny i dopaminy, poprzez hamowanie ich wychwytu zwrotnego ze szczeliny synaptycznej. Powoduje to zwiększenie przekaźnictwa w ośrodkowych neuronach adrenergicznych i dopaminergicznych oraz obwodowych neuronach adrenergicznych.

Kokaina nie jest stosowana ogólnie, przede wszystkim ze względu na dużą toksyczność łatwość wywoływania uzależnienia. Obecnie stosowana jest wyłącznie miejscowo do znieczulenia spojówek i rogówki, błony śluzowej nosa, gardła i krtani (mechanizm działania znieczulającego jest inny niż powyżej opisany - będzie omówiony przy anestetykach miejscowych).

Amfetamina i jej pochodne

• Amfetamina

• Metamfetamina

• Metylfenidat

Mechanizm działania: Pobudzają ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy przez nasilenie uwalniania amin katecholowych (NA i DA) z części presynaptycznej synapsy oraz przez zahamowanie ich wychwytu zwrotnego ze szczeliny synaptycznej do wnętrza neuronu. W większych dawkach uwalniają również serotoninę i hamują MAO. Skutkiem tego jest zwiększenie przekaźnictwa w neuronach adrenergicznych i dopaminergicznych oraz w mniejszym stopniu serotoninergicznych.

Efekty farmakologiczne:

Zniesienie uczucia zmęczenia, zaostrzenie uwagi, zwiększenie koncentracji i zdolności do wysiłku fizycznego, zmniejszają pobudliwość ośrodka sytości (działanie anorektyczne), zwiększają ruchliwość i agresywność. U niektórych osób mogą wywołać euforię lub dysforię, pobudzenie ruchowe, gonitwę myśli i in.

Ze względu na toksyczność i szybkie wywoływanie zależności psychicznej, fizycznej oraz psychoz środki te wycofano z lecznictwa.

Efedryna - zostanie omówiona w ramach wykładu dotyczącego sympatykomimetyków.

III. Leki cucące / analeptyki - Analeptica

W skład leków cucących, zwanych też analeptykami, wchodzą środki pobudzające ośrodki pnia mózgu i rdzenia kręgowego oraz leki posiadające oprócz tych działań, słaby wpływ psychostymulujący.

Do pierwszej grupy należy niketamid (w przeszłości, w tej grupie znajdowały się obecnie niestosowane ze względu na duży potencjał działań niepożądanych: kardiazol, strychnina i lobelina), do drugiej - pochodne metyloksantyny (przede wszystkim kofeina).

Niketamid / Cardiamid, Cardiamid-Coffein (+kofeina), Glucardiamid (+glukoza)

Lek ten pobudza funkcje układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, prawdopodobnie poprzez pobudzenie ośrodka naczynioruchowego i oddechowego w rdzeniu przedłużonym. Dokładny mechanizm nie został poznany.

Zastosowanie kliniczne:

Zapaść, omdlenia, obniżone ciśnienie tętnicze krwi.

Działania niepożądane:

Może powodować zaburzenia rytmu serca i znaczny wzrost ciśnienia krwi a także obniżać próg pobudliwości drgawkowej, co może doprowadzić do wystąpienia aktywności drgawkowej - dlatego jest przeciwwskazany u osób chorujących na padaczkę.

Kofeina - Coffeinum Natrium Benzoicum

Kofeina pobudza pracę serca oraz oun, przez co znosi uczucie zmęczenia i senności, wzmaga też funkcje intelektualne.

Mechanizm działania:

Kofeina blokuje receptory adenozynowe oraz hamuje aktywność fosfodiesterazy, enzymu, który rozkłada cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP) (jest to tzw. wtórny przekaźnik za pośrednictwem którego swoje wpływy wywierają receptory adrenergiczne). Wzrost stężenia cAMP powoduje podobne efekty jakie wywiera pobudzenie receptorów β-adrenergicznych → przyspieszenie czynności serca, rozkurcz oskrzeli, rozszerzenie naczyń krwionośnych skóry, wieńcowych i nerek. Z kolei poprzez pobudzenie ośrodka naczynioruchowego kofeina wywołuje skurcz naczyń krwionośnych jamy brzusznej i przemieszczenie krwi do naczyń mózgu, serca i nerek. Jak więc widać kofeina za pośrednictwem dwóch mechanizmów działa na naczynia krwionośne - kurcząco lub rozkurczająco, w zależności od lokalizacji naczyń. Te wpływy się wyrównują → kofeina nie zmienia prawidłowego ciśnienia krwi, natomiast podnosi je u osób, u których ciśnienie jest mniejsze od prawidłowego ! Ponadto zwiększony przepływ nerkowy powoduje wzrost diurezy.

Wskazania:

Obecnie znaczenie kliniczne kofeiny jest niewielkie. Można ją stosować pomocniczo w niewydolności krążenia i oddychania, zapaści, obniżeniu ciśnienia tętniczego krwi, stanach wyczerpania fizycznego i umysłowego.

IV. Leki nootropowe

Jest to grupa leków psychotropowych stosowanych w chorobach neurologicznych u dzieci i dorosłych w celu poprawy funkcji komórek nerwowych oraz hamowania i przeciwdziałania procesom neurodegeneracyjnym w oun. Leki te nie wywołują pobudzenia psychoruchowego oraz nie poprawiają pamięci u osób zdrowych. Najczęściej stosuje się je po przebytych urazach czaszkowo-mózgowych, zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, w chorobach otępiennych i innych schorzeniach prowadzących do zaburzeń pamięci i procesów kojarzeniowych. Dzieli się je na dwie grupy:

1. Leki bezpośrednio pobudzające podstawowe procesy metaboliczne komórek nerwowych

Piracetam / Nootropil, Memotropil, Lucetam

Dokładny mechanizm nie znany. Prawdopodobnie zwiększa ilość ATP w neuronach czyli zwiększa zasoby energetyczne tych komórek w ten sposób poprawiając ich funkcję.

Ma poprawiać obniżone funkcje pamięciowe, ułatwiać zapamiętywanie, poprawiać koncentrację. Stosowany: w terapii chorób otępiennych, po przebytych urazach i udarach mózgu, w niedorozwoju umysłowym dzieci.

Meklofenoksat / Centrofenoxin

Mechanizm działania tego leku polega prawdopodobnie na zwiększaniu dostawy glukozy do neuronów oun. Stosowany w chorobach, w których doszło do niedotlenienia oun przejawiającego się zaburzeniami świadomości lub nadmierną sennością. Ponadto może być stosowany w chorobach otępiennych.

Deanol / Bimanol

Jest prekursorem acetylocholiny a jak wiadomo neuroprzekaźnik ten w oun jest związany procesami uczenia się i pamięci. Stosowany w chorobach otępiennych, u dzieci z niedorozwojem umysłowym i w różnych postaciach mózgowego porażenia dziecięcego. Przeciwwskazany u chorych na padaczkę.

Pirytynol / Enerbol

Działa pobudzająco na neurony oun poprzez zwiększenie wykorzystania glukozy przez te komórki. Ma poprawiać koncentrację, zapamiętywanie, zmniejsza uczucie zmęczenia.

Stosowany po urazach czaszkowo-mózgowych, po udarze mózgu, demencji starczej, u dzieci z niedorozwojem umysłowym.

2. Leki pośrednio aktywujące procesy metaboliczne komórek nerwowych poprzez rozszerzenie naczyń mózgu = zwiększenie przepływu krwi przez naczynia mózgu:

1. leki działające poprzez blokowanie kanałów wapniowych: cinnarizina, flunarizina, nifedypina, nimodypina (zostaną omówione w ramach innych wykładów)

2. leki działające poprzez blokowanie receptorów α₁-adrenergicznych - nicergolina (Nilogrin), dihydroergotoksyna (Hydergine FAS)

V. Leki prokognitywne, znane też jako: leki przeciw otępieniu starczemu / leki stosowane w chorobach otępiennych

Przez wielu leki prokognitywne są utożsamiane (=) z lekami nootropowymi co jest błędem ponieważ nazwa „leki prokognitywne” jest zarezerwowana dla leków stosowanych wyłącznie w terapii chorób otępiennych, natomiast leki nootropowe jak widać wyżej mają większy wachlarz wskazań. Ponadto obecnie mówiąc o lekach prokognitywnych ma się na myśli głównie inhibitory acetylocholinoesterazy.

Terminem choroby (zespoły) otępienne (demencje) określa się takie kliniczne obrazy chorobowe, które charakteryzują się występującym przeważnie dopiero w zaawansowanym wieku zmniejszeniem sprawności mózgu pod względem ilościowym i jakościowym oraz upośledzeniem zachowania społecznego. Ważnymi objawami demencji są stopniowo pojawiające się i nasilające się zaburzenia napędu, uczenia się, pamięci, myślenia, zdolności pojmowania i koncentracji, orientacji itp.

Podział chorób otępiennych:

1. Choroba Alzheimera - jest najczęstszą przyczyną otępienia, stanowi ona podłoże 50% wszystkich chorób otępiennych. Jest to postępująca, degeneracyjna choroba oun. W jej przebiegu dochodzi do zwyrodnienia neuronów oun, co jest związane z odkładaniem się w nich nieprawidłowego białka - amyloidu (tzw. blaszki starcze). W następstwie tego dochodzi do obumierania - utraty coraz większej liczby neuronów. Szczególnie, chociaż nie wyłącznie, dotyczy to neuronów cholinergicznych. Postępujący ubytek tych neuronów w największym stopniu warunkuje upośledzenie uczenia się i pamięci. Z tego powodu farmakoterapia tej choroby skupia się przede wszystkim na lekach cholinergicznych.

2. Otępienia uwarunkowane zmianami naczyniowymi - wynikają one najczęściej z miażdżycy naczyń mózgu; stanowią one ok 20% wszystkich chorób otępiennych.

3. Postacie mieszane = Choroba Alzheimera + zmiany w naczyniach mózgu; stanowią one ok 20% wszystkich chorób otępiennych.

4. Otępienia występujące wtórnie po/przy zakażeniach (np. wirusem HIV), urazach i guzach mózgu lub zatruciach (np. alkoholem)

Skuteczna terapia chorób otępiennych przy obecnym stanie wiedzy nie jest możliwa lub jej efektywność jest bardzo ograniczona. Leczenie farmakologiczne koncentruje się na objawowym leczeniu zaburzeń pamięci i funkcji poznawczych. Niestety leki nootropowe nie wykazują istotnej skuteczności w chorobach otępiennych.

Podstawą leczenia Choroby Alzheimera są leki nasilające przewodnictwo cholinergiczne w oun. Jak wspomniałem, w przebiegu tej choroby dochodzi do ubytku neuronów cholinergicznych (czyli produkujących acetylocholinę - Ach) w związku z czym upośledzone zostaje przewodnictwo w układzie cholinergicznym co w głównej mierze warunkuje objawy kliniczne. Obecnie w celu poprawy przewodnictwa w tym układzie stosuje się inhibitory acetylocholinoesterazy.

1. Inhibitory acetylocholinoesterazy - stosuje się tzw. nowe, tj. które działają wybiórczo na aktywność tego enzymu w mózgu, wykazując dzięki temu mniejszy wpływ na narządy obwodowe (ACh jest również neuroprzekaźnikiem w układzie nerwowym obwodowym oraz w układzie parasympatycznym)

• Takryna / Cognex

• Donepezil / Aricept

• Rivastigmina / Exelon

• galantamina / Nivalin

Mechanizm działania: Acetylocholina uwolniona z części presynaptycznej dostaje się do szczeliny synaptycznej a następnie wiąże się i pobudza receptory muskarynowe (M) w części postsynaptycznej. W dalszej kolejności jest rozkładana w szczelinie synaptycznej przez enzym acetylocholinoesterazę (AchE) do choliny i kwasu octowego. Zahamowanie aktywności tego enzymu prowadzi do zwiększenia stężenia/przedłużenia obecności acetylocholiny w synapsie w związku z czym z dochodzi do nasilenia przewodnictwa w układzie cholinergicznym. Takryna ponadto pobudza (jest agonistą) receptory muskarynowe.

Działania niepożądane: Anoreksja, zawroty głowy, koszmary senne, nudności, wymioty, stany pobudzenia, kurcze mięśniowe, splątanie.

2. Antagoniści receptorów NMDA

• Memantyna / Ebixa, Axura

Uważa się, że nadmierna aktywacja receptorów NMDA może powodować zmiany neurodegeneracyjne w mózgu. Niektóre badania wskazują, że być może choroba Alzheimera jest związana z nadmierną aktywnością układu glutaminergicznego → z nadmierną stymulacją receptorów NMDA neuronów (w tym cholinergicznych) przez neuroprzekaźniki pobudzające takie jak kwas glutaminowy, co prowadzi do ich przeciążenia i wtórnie zwyrodnienia/śmierci. Dlatego stale poszukuje się antagonistów receptorów NMDA. Obecnie jedynym takim lekiem jest memantyna. Wyniki badań jej skuteczności są zachęcające.

Ciągle są prowadzone próby z agonistami receptorów muskarynowych, czyli lekami, które miałyby „naśladować” działanie acetylocholiny. Jak na razie badania te nie spełniły oczekiwań.

10

---