Problem chorób genetycznych
3% dzieci rodzi się z co najmniej jedną poważną wadą rozwojową.
0,7% dzieci rodzi się z zespołem licznych wad rozwojowych.
Wady rozwojowe są przyczyną około
25% zgonów okresu noworodkowo- niemowlęcego.
Skierowanie do poradni genetycznej
Cele poradnictwa genetycznego
Wady wrodzone
Wydaje się, że wiara we wpływy pozaziemskie już nie istnieje……
W pewnych środowiskach wciąż uważa się, że urodzenie dziecka z wadami jest karą za grzechy
Ciągle pokutują przesądy o wpływie przeżyć matki w trakcie ciąży na urodzenie chorego dziecka
…nieuzasadniony niepokój o np.: następstwa katastrofy w Czernobylu….
Istnieje jedno badanie, którym wykluczy się wszystkie choroby dziecka: „screening genomu”
Osiągnięcia medycyny, szczególnie genetyki mają zapewnić urodzenie zdrowego dziecka…
Możemy znacznie zmniejszyć ryzyko urodzenia dziecka z wadami
Ustalenie rozpoznania
Zebranie informacji:
Wywiad - pełny standardowy wywiad lekarski
Nacisk jest kładziony na dane o rodzinie i okres ciąży, porodu
Konstrukcja rodowodu - symbole
Komplet informacji o każdej osobie, kontakt
Badanie kliniczne
Pełne badanie lekarskie probanta + właściwy i dokładny opis cech dysmorficznych
Cecha dysmorficzna - jej charakter przekracza zakres spotykany wśród osób normalnych
Wykonanie odpowiednich pomiarów antropometrycznych.
Badania dodatkowe to między innymi:
Biochemiczne
Obrazowe
Cytogenetyczne
Molekularne
Ustalenie rozpoznania…
Zdarza się, że osoby chore umierają lub są z innych przyczyn niedostępne. Wówczas ważne jest, aby uzyskać dokumentację szpitalną, zdjęcia rodzinne, szczególnie z różnych okresów życia osoby chorej.
Ustalenie rozpoznania
Analiza - rozkład na części składowe
Wybranie spośród licznych objawów 3-4 objawów wiodących
Już samo zestawienie objawów wiodących może nasunąć rozpoznanie
Najlepsze są objawy występujące rzadko, również małe anomalie
Duży język w zespole Bickwitha-Wiedemanna
Rozszczep wargi górnej w linii środkowej ciała (tylko kilka zespołów, a klasyczny rozszczep - ponad 200 zespołów)
Część objawów jest sporadyczna w danym zespole i mają one mniejszą wartość diagnostyczną
Wady uwarunkowane wieloczynnikowo nie są zwykle obowiązkowo występującymi
Najlepiej jest wybrać objawy najwcześniej występujące w rozwoju embrionalnym
Tu trzeba uważać na sekwencje
Ustalenie rozpoznania
Synteza
Czy to w ogóle są wady wrodzone? - niekiedy tylko warianty budowy prawidłowej
Ważna znajomość embriologii - dwie pozornie niepowiązane wady mogą mieć to samo pochodzenie
Wyeliminowanie sekwencji, deformacji i przerwań, które mogą współistnieć lub wynikać z wad w zespole
Objawy wiodące wykorzystujemy jako hasła w przeszukiwaniu literatury lub baz danych
Programy komputerowe i Internet w praktyce lekarza genetyka
Komercyjne programy eksperckie wspomagające proces diagnostyczny:
POSSUM - wyszukiwanie zespołów genetycznie uwarunkowanych odpowiadających danym cechom fenotypowym - na podstawie danych o pacjencie
Obecnie informacje o 2500 zespołów, również dysplazje kostne
London Dysmorphology Database LDDB - podobnie jak POSSUM, ale istnieje też możliwość wyszukiwania pod kątem pozycji z piśmiennictwa
Powodzenie procesu diagnostycznego zależy od obsługującego je człowieka
Programy komputerowe i Internet w praktyce lekarza genetyka
Europejską wyszukiwarką jest EDDNAL (http://www.eddnal.com/). Znajdują się tam informacje o większości ośrodków zachodnioeuropejskich i jednostkach chorobowych w nich diagnozowanych.
Bardzo pomocna w przypadku konieczności diagnostyki zagranicą.
UWAGA! Tylko nieliczne laboratoria, po wcześniejszych ustaleniach, wykonują kosztowną diagnostykę molekularną za darmo…
Ustalenie rozpoznania
Rozpoznanie zespołu
Trzeba pamiętać o zmienności objawów klinicznych w zespołach wad (tylko nieliczni chorzy mają wszystkie objawy wymienione w opisie)
Dłuższa obserwacja - niekiedy wiele lat
Rozpoznanie udaje się ustalić w mniej niż połowie przypadków zespołów wad wrodzonych. Należy o tym poinformować rodziców, że rozpoznanie jest w tej chwili niemożliwe. Z czasem mogą się pojawić opisy podobnych przypadków na świecie.
Jest to mniej niebezpieczne niż postawienie błędnej diagnozy.
Potwierdzenie rozpoznania zespołu
Ustalenie rozpoznania
Nadal, w wielu przypadkach rozpoznanych zespołów wad, ewidentnych chorób genetycznych, dziedziczących się zgodnie z prawami Mendla, nie jesteśmy w stanie na obecnym poziomie wiedzy wykonać badań, które ostatecznie potwierdzą rozpoznanie
Udzielenie porady genetycznej
Tylko ponad 11% rodziców ma prawidłowe pojęcie o etiologii wad wrodzonych ich dzieci, niespełna 4% ma prawidłową opinię o ryzyku genetycznym.
Dla rodziny, w szczególności dla matki urodzenie dziecka z wadami wrodzonymi stanowi olbrzymi wstrząs psychiczny, często prowadzi do reakcji depresyjnych.
Około 50% rodzin, gdzie są dzieci z ciężkimi wadami rozpada się.
Głębokie poczucie winy prowadzi do różnorodnych reakcji rodzicielskich: od nadopiekuńczości, przez zaprzeczanie jakimkolwiek problemom do odrzucenia dziecka.
Błędne poglądy o dziedziczeniu
Brak innego chorego w rodzinie oznacza, że choroba nie jest dziedziczna i na odwrót
Każda choroba obecna w chwili urodzenia jest dziedziczna
Choroby genetyczne są nieuleczalne
Jeśli chorowali dotychczas tylko mężczyźni lub kobiety to oznacza, że choroba jest sprzężona z płcią
Ryzyko 1 na 4 oznacza, że następnych troje dzieci będzie zdrowych
Wszystkie choroby genetyczne jak i ich nosicielstwo mogą być rozpoznane przez badanie kariotypu
Pomieszanie pojęć stosowanych dla oceny ryzyka
Optymalne okoliczności i forma udzielenia informacji
Oboje rodzice na raz
Krótko po postawieniu rozpoznania
Najlepiej w obecności dziecka
Zawsze przez przygotowanego lekarza, najlepiej pediatrę, położnika
W miejscu zapewniającym pełną prywatność i dostateczną ilość czasu, by odpowiedzieć na pierwsze pytania i wątpliwości
Indywidualnie do każdego przypadku
Uzyskanie porady genetycznej
Część osób wymaga zaplanowanych kolejnych spotkań, aby uzyskać poradę genetyczną
Uzasadnione jest sporządzenie podsumowania wizyty na piśmie i przesłania konsultowanym
Informowanie o nowych możliwościach diagnostycznych lub leczniczych
Kontakt z innymi rodzinami obciążonymi podobnymi chorobami, stowarzyszeniami, grupami wsparcia
Rodzina ryzyka genetycznego wymaga objęcia opieką i diagnostyką wielu niekiedy jej członków celem udzielenia im efektywnej porady genetycznej.
Nie powinna budzić zastrzeżeń konieczność sfinansowania takich badań.
W części przypadków Poradnia Genetyczna czy Katedra Genetyki nie wyręczy lekarza opiekującego się chorym w poszukiwaniu ośrodków diagnostycznych, metod leczenia oraz w dalszej opiece nad pacjentem.
Może służyć pomocą techniczną w uzyskaniu materiału do badań (np. izolacja DNA), jego zabezpieczeniu i przygotowaniu do wysłania.
Poszczególne ośrodki genetyczne specjalizują się zarówno w diagnostyce wybranych chorób genetycznych jak i też konsultują chorych z tymi chorobami, prowadzą badania naukowe nad poszczególnymi jednostkami chorobowymi.
Każdy przypadek urodzenia dziecka z wadami wrodzonymi, martwego urodzenia lub poronienia dziecka z wadami powinien być monitorowany. Takie zdarzenie jest zgłaszane do istniejącego w danym kraju rejestru wad.
PRWWR
W Polsce od 1997 roku istnieje Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR) należący do europejskiego konsorcjum rejestrów wad wrodzonych - EUROCAT. Częstość wad rozwojowych i zespołów wad, w których niepełnosprawność intelektualna jest stałą lub częstą cechą, przedstawia się w populacji polskiej następująco (na 10.000 urodzeń):
zespół Downa 14,4
zespoły wad bez aberracji chromosomowych 15,7
małogłowie 1,4
wodogłowie (bez rozszczepu kręgosłupa) 3,9
wodogłowie z rozszczepem kręgosłupa 3,0
przepuklina mózgowa 1,3
inne poważne wady mózgu 1,7
Powyższe dane pozwalają na oszacowanie zapotrzebowania na opiekę medyczną i wczesną rehabilitację dla tej grupy pacjentów, a także wsparcie dla ich rodzin.
Funkcje Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych
Epidemiologiczna
Monitorująca
Profilaktyczna
Socjo - ekonomiczna
Naukowa
PRWWR
Wady układu nerwowego
Częstość występowania
wad układu nerwowego
w województwie pomorskim
w roku 2000 wynosi
2,89 / 1000
(jest ona statystycznie wyższa niż w innych regionach kraju)
PRWWR
Wnioski
Częstość występowania wad rozwojowych
w województwie pomorskim w roku 2000 wyniosła 365 (16 na 1000 urodzeń).
Natomiast po weryfikacji wyniosła 765
(32 na 1000 urodzeń).
Najwyższą częstość występowania wykazały wady układu krążenia.
Profilaktyka I stopnia
Przykład profilaktyki I stopnia
Podawanie kwasu foliowego kobietom które uprzednio urodziły dziecko z WOUN w okresie przedkoncepcyjnym i pierwszych 12 tyg. ciąży obniżyło o 72% liczbę oczekiwanych wad.
Opracowano w Polsce Program Pierwotnej Profilaktyki Wad Cewy Nerwowej w Polsce:
Propagowanie żywienia bogatego w kw. foliowy i witaminy B u młodych kobiet mogących zajść w ciążę.
Celowe przyjmowanie codziennej dawki 0,4 mg kw. foliowego (optymalnie w postaci 1 tabletki - Folic) u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym.
Wzbogacanie żywności kw. foliowym. Proponowane jest wzbogacanie mąki lub pieczywa.
Wśród kobiet z grupy podwyższonego ryzyka zalecenie celowego przyjmowania codziennej dawki 4 mg kw. foliowego (z wyj. kobiet chorych na padaczkę, gdzie dawka powinna zostać ustalona przez lekarza)
Wśród kobiet planujących zajście w ciążę a nie należących do grupy podwyższonego ryzyka strategia to zalecenie celowego przyjmowania dawki 1 mg kw. foliowego od 4 tyg przed zajściem w ciążę do 12 tyg. ciąży.
Każdy z pacjentów wymaga poza udzieleniem mu i jego rodzinie porady genetycznej, odpowiedniego leczenia, opieki psychologicznej i szeroko pojętej rehabilitacji psycho-ruchowej. Zasada ta powinna być rozumiana i sfinansowana. Obniżają się tą drogą znacznie niekiedy wyższe koszty opieki społecznej nad chorym.
Rehabilitacja powinna być rozpoczynana w okresie optymalnym dla dalszego rozwoju pacjenta. Mogą to być nawet pierwsze dni lub tygodnie życia dziecka jak np. w zespole Downa.
Opieka nad pacjentem z zespołem wad wrodzonych
Poradnia Genetyczna w Gdańsku obejmuje obserwacją około 100 dzieci w różnym wieku z zespołem Downa.
Większość przypadków jest skierowana na badanie cytogenetyczne jeszcze na oddziale położniczym. Każdy potwierdzony przypadek jest zgłaszany do PWWR. Rodziny chrych objete są poradnictwem, uzyskują informacje o dalszym postępowaniu, otrzymują możliwość kontaktu z innymi rodzinami z ZD. Założono Stowarzyszenie odziców dzieci z ZD.
Ułatwia to rodzicom przeprowadzenie koniecznych dla optymalnego rozwoju dziecka ZD konsultacji i badań specjalistycznych. Istnieje możliwość intensywnej rehabilitacji dla dzieci szczególnie źle rozwijających się psychoruchowo.
Umożliwia również prowadzenie stałej obserwacji, włączania chorych do naukowych programów badawczych np.: ocenie niedoborów immunologicznych i możliwości ich kompensacji.
Zasady opieki chorym z zespołem Downa
Okres noworodkowy-niemowlęcy
Informacja dla Rodziców, badanie genetyczne
Wykluczenie niedrożności przewodu pokarmowego
Wykluczenie zaćmy wrodzonej
Wykluczenie wady serca
Ocena TSH - co 3 miesiące, później co roku
Badanie audiologiczne
Badanie okulistyczne
Zaparcia
Zapalenia ucha - niedosłuch
Zasady opieki chorym z zespołem Downa
Okres 2-12 lat
Nawracające zapalenia ucha
Zaparcia
Niedoczynność tarczycy
Ocena laryngologiczna -do 3 rz co pół roku
do12 rż co 2 lata
Ocena okulistyczna co 2 lata
Rtg odcinka szyjnego 3-4 lata
Bezdechy w nocy
Ocena stomatologiczna co pół roku
Kontrola kaloryczności posiłków
Zasady opieki chorym z zespołem Downa
12-18 lat
Bezdechy w czasie snu
Kontrola masy ciała
Ocena wzroku i słuchu- 1 x do roku
Rtg odcinka szyjnego
Ocena narządów płciowych
Ocena stomatologiczna - 1 x na pól roku
ECHO - ocena zastawek
Powyżej 18 lat
Bezdechy w trakcie snu
Objawy demencji
Kontrola masy ciała
Ocena cytologiczna wymazów szyjki - co 2 lata
Ocena okulistyczna i laryngologiczna - co 2 lata
Mammografia 1 x na rok po 40 rz
Zasady opieki chorym z zespołem Downa
Kontrola wzroku
Zaćma wrodzona 2%
Zez
Oczopląs
Niedowidzenie
Kontrola słuchu
U 40-60 % dzieci stwierdza się
niedosłuch sensoryczny
lub przewodzeniowy
Problemy gastrologiczne
niedrożność smółkowa
choroba Hirschsprunga 2-15%
refluks żołądkowo- przełykowy
zaparcia
Rzyzko nowotworzenia, a zespół Downa
Istnieje aż 20 x wyższe ryzyko zachorowania na białaczkę
Natomiast ryzyko zachorowania na neuroblastoma, guzy Wilmsa i inne guzy lite jest niższe niż populacyjne - nieznana przyczyna
Problemy neurologiczno- psychiatryczne
drgawki- 5-10 %
padaczka 10%
demencja, choroba Alzheimera - po 40 roku życia
depresja i inne choroby psychiatryczne
Terapie alternatywne w zespole Downa - problem często poruszany w Poradni
Terapie megawitaminowe - efekty uboczne
Mikroelementy - cynk i selen ?
Aminokwasy
Antyoksydanty ?
Liofilizaty komórkowe
DHA
Piracetam ?
Chirurgia plastyczna
Każda rodzina ryzyka lub opiekujący się nią lekarz powinien być w przypadkach następnych ciąż w stałym kontakcie z Poradnią Genetyczną celem ustalenia właściwego planu działań
Profilaktyka I stopnia
Wybory prokreacyjne
W grupach wskazań do diagnostyki przedurodzeniowej obowiązkiem lekarza jest poinformowanie rodziny o możliwości wykonania takich badań, a prawem rodziny skorzystanie z nich lub rezygnacja np. ze względów światopoglądowych
Diagnostyka preimplantacyjna
Dystrofia Duchenne'a
FRAXA
Mukowiscydoza
Choroba Tay-Sachsa
Zespół Lesch-Nyhana
B-talasemia
Zespół Marfana
Dystrofia miotoniczna
Choroba Huntingtona
Na świecie istnieje możliwość diagnostyki preimplantacyjnej wymienionych chorób jednogenowych na bazie pojedynczej komórki uzyskanej z biopsji blastomeru. Wykonuje się również badania FISH w kierunku określenia płci (choroby XR), najczęstszych aneuploidii lub zespołów mikrodelecji, np.: zespołu DiGeorge'a.
Trudności w poradnictwie genetycznym
Sekwencja Robina
Heterogenna etiologia i patogeneza
Skąpowodzie
Hipotonia mięśniowa
Zaburzenia wzrostu
Zaburzenia tkanki łącznej
Trudności w poradnictwie genetycznym
Omówione wcześniej:
Mozaicyzm
Germinalny
Somatyczny
Jednorodzicielska heterodisomia
Jednorodzicielska izodisomia
Imprinting genomowy
Trudności w poradnictwie genetycznym
Zespoły genów sąsiadujących, gdzie delecja dużego fragmentu DNA powoduje wyłączenie kilku sąsiadujących genów np.: złożony niedobór kinazy glicerolowej (del Xp21.3) - kwasica i uszkodzenie OUN bez lub z hipoglikemią.
Gen dystrofiny - pseudodystrofia mięśniowa i postępujące osłabienie mięśni
gen wrodzonego przerostu kory nadnerczy i hipogonadyzmu hipogonadotropowego.
nieprawidłowości kostne - inne nieznane geny tego regionu.
Po wykryciu genów odpowiedzialnych za fenotyp, konkretne cechy związane z zespołem można traktować jako schorzenia podlegające zasadzie dziedziczenia mendlowskiego.
Trudności w poradnictwie genetycznym
Mutacje dynamiczne - W przypadku dystrofii miotonicznej obserwuje się zjawisko antycypacji, polegające na nasilaniu się objawów w kolejnych pokoleniach oraz pojawianiu się ich w młodszym wieku. Gdy matka jest nosicielem cechy, objawy miopatii mogą się pojawić u jej potomstwa już w życiu prenatalnym.
ujawnianie się pewnych nowotworów wieku dziecięcego, których przyczyną jest utrata funkcji obu alleli genu supresorowego, najpierw mutacja, potem somatyczna rekombinacja/nondysjunkcja (siatkówczak Rb).
Zespoły niestabilności DNA - Szczególną formą mutacji zaliczanych do aberracji chromosomowych są zespoły licznych złamań i pęknięć określane mianem niestabilności DNA. Ich podłożem są recesywne defekty enzymatycznych mechanizmów naprawy DNA. Wspólną cechą jest zwiększone ryzyko choroby nowotworowej jak również zwiększona/nadmierna wrażliwość na mutageny fizyczne - prom jonizujące i UV) Należą tu zespół Blooma, Fanconiego, xeroderma pigmentosum, ataksja teleangiektazja, z. Nijmegen
Trudności w poradnictwie genetycznym
Choroby AD - zmienny przebieg wystąpienia pierwszych symptomów jak i nasilenia objawów w zależności od płci przekazującego rodzica.
wcześniejszy początek neurofibromatozy typu II lub cięższy przebieg choroby w neurofibromatozie typu I gdy gen jest dziedziczony od matki.
Choroby wieloczynnikowe - ryzyko oblicza się wykorzystując dane empiryczne.
Wątpliwe ojcostwo
Niepłodność (1/10 par) - należy wykonać kariotyp by wykluczyć
nosicielstwo zrównoważonych przegrupowań strukturalnych chromosomów
z. Klinefeltera.
Zaburzenia różnicowania płci - ocena endokrynologiczna, kariotyp - ocena chromosomów płci, by określić płeć anatomiczną u obojnaka, co jest konieczne dla dalszego, ukierunkowanego wychowania dziecka.
Nawracające poronienia -badanie ginekologiczne, wykluczenie dysfunkcji hormonalnej, wykluczenie infekcji wirusowej, obecności przeciwciał antyfosfolipidowych u kobiety, kariotyp:
3-5% partnerów ma zrównoważone przegrupowanie chromosomów
Upośledzenie umysłowe
1% noworodków jest obciążonych upośledzeniem umysłowym w stopniu umiarkowanym lub głębokim (< 50 pkt. w teście Wechslera). Dzieci szkolne 0,3-0,4%. W ok. 75% udaje się ustalić przyczynę upośledzenia. Tu najczęściej wśród aberracji:
z. Downa (25%)
pozostałe aberracje (2%).
Ponad 240 chorób jednogenowych zawiera w opisie upośledzenie umysłowe jako cechę stała lub występującą:
AD (1%) - stwardnienie guzowate
AR (10%)- fenyloketonuria
Sprzężone z X - FRAXA (4%) - najczęstsza przyczyna rodzinnego upośledzenia u mężczyzn.
Wady i degeneracyjne choroby mózgu (14%)
małogłowie prawdziwe
Czynniki środowiskowe
Cechy upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim stwierdza się u ok. 0,4% dzieci w wieku szkolnym, w połowie przypadków można ustalić przyczyny - niedotlenienie okołoporodowe, alkoholowy zespół płodowy, z. FraX, ch. Recklinghousena, 47,XXY.
Płodowy zespół alkoholowy
Skrócenie szpar powiekowych
Opadanie powiek
Płaska środkowa część twarzy
Zadarty koniuszek nosa
Płaska rynienka
Cienka górna warga
Mała masa urodzeniowa i opóźnienie wzrastania
Zaburzenia rozwoju OUN - małogłowie
Zaburzenia zachowania
Wady wrodzone np.: serca
Płodowy zespół alkoholowy
Alkohol jest najczęstszym czynnikiem teratogennym u ludzi
Częstość jest trudna do określenia i wynosi 0,5-5:1000
Dawka graniczna oraz moment krytyczny nie są znane
Prawdopodobnie już jednorazowe upicie się (7 i więcej drinków) we wczesnym okresie ciąży może wywołać efekt teratogenny
Niskorosłość - może być proporcjonalna, gdzie najczęściej rozpoznaje się etiologię niegenetyczną i niskorosłość poligenową (prawidłowa masa urodzeniowa, wolne tempo wzrostu - prawidłowy wiek kostny, prawidłowe dojrzewanie płciowe, wzrost rodziców w zakresie niskich wart. percentylowych i bez innych nieprawidłowości). Szczególny niepokój budzi niskorosłość nieproporcjonalna - tu szczególnie ocena układu kostnego
Niskorosłość
Niskorosłość proporcjonalna
Przyczyny niegenetyczne - niedobory żywieniowe, celiakia itp.
Niskorosłość rodzinna - poligenowa
Zespół Turnera
Niezrównoważone aberracje autosomów
Choroby jednogenowe: zespół Noonana, Russela-Silvera, Rubinsteina-Taybiego itp.
Niskorosłość nieproporcjonalna
Postacie letalne: dysplazja tanatoforyczna
Postacie nieletalne: dysplazje kostne : achondroplazja, hipochondroplazja lub np. mukopolisacharydozy
Trudności w poradnictwie genetycznym
Pokrewieństwo - wzrost ilości chorób autosomalnych recesywnych i wieloczynnikowych, niektóre wady wrodzone. Kuzyni I stopnia mają stosunkowo niewielkie ryzyko posiadania dziecka z chorobą genetycznie uwarunkowaną.
Potomstwo takiej pary ma 1/16 szansę (około 6%), że będzie posiadało losowo wybrane geny w stanie homozygotycznym, co może objawić się wystąpieniem wady rozwojowej lub rzadkiej choroby dziedzicznej.
Niemniej należy pamiętać, że każda para oczekująca potomstwa, nieważne czy jest spokrewniona, czy nie, ponosi ryzyko rzędu 2-3%, że urodzi się im dziecko z ciężką wadą rozwojową.
Genetyczne badania przesiewowe
Służą identyfikacji choroby lub predyspozycji do wystąpienia choroby dziedzicznej (szybsze włączenie leczenia, środki opóźniające wystąpienie objawów), lub genotypu, który u danej osoby zwiększa ryzyko posiadania dziecka z chorobą uwarunkowaną genetycznie. Takie zaburzenie musi mieć istotną częstość w populacji. Choroba musi być upośledzająca życie lub być śmiertelna. Musi istnieć możliwość interwencji przynosząca korzyść (zmiana trybu życia, leczenie, możliwości bezpiecznej prokreacji). Korzyści powinny przeważać nad kosztami wykonania.
Badanie musi mieć odpowiednią czułość - (odsetek osób chorych, u których test jest pozytywny), unikanie wyników fałszywie ujemnych.
Specyficzność (odsetek osób bez choroby z wynikiem negatywnym), unikanie wyników fałszywie dodatnich.
Na celu ma umożliwienie leczenia tych chorób lub ich powikłań w bardziej skuteczny sposób.
Przesiewowe badania prenatalne
test potrójny lub poczwórny w surowicy ciężarnych, którego nieprawidłowy wynik prowadzi do wykonania amniopunkcji i/lub USG płodu
U kobiet w wieku powyżej 35 roku życia - amniopunkcja
Trzy badania USG płodu w trakcie ciąży
Badania przesiewowe noworodków w Polsce
Fenyloketonuria
Wrodzona niedoczynność tarczycy
Wczesne rozpoznanie i leczenie tych schorzeń warunkuje normalny rozwój dziecka
Badanie to polega na pobraniu pod koniec 3 doby życia próbek krwi na bibułę i jej wysuszeniu. Obecność podwyższonego stężenia fenyloalaniny jest wykrywana za pomocą bakteryjnego testu Guthriego. Noworodki z pierwotną niedoczynnością tarczycy mają podwyższone stężenie TSH. W przypadkach wyników wątpliwych i pozytywnych badania się weryfikuje.
Badania przesiewowe na nosicielstwo mutacji
Północna Europa i USA - mukowiscydoza - ograniczone do ciąż ryzyka, gdzie uprzednio urodziło się chore dziecko. Możliwe badanie przesiewowe nosicieli, ale tu problemem jest heterogenność mutacji. Wykrycie 75% mutacji pozwala zidentyfikować tylko 56% par ryzyka.
Problem przypadków fałszywie negatywnych.
Żydzi Aszkenazyjscy, Kanadyjczycy pochodzenia francuskiego - badania heksozaminidazy A w kierunku nosicielstwa (heterozygoty) lub obecności płodu z chorobą Tay-Sachsa - informacja o ryzyku i umożliwienie posiadania dzieci zdrowych, prenatalna i ew. przerwanie ciąży.
Rasa czarna - niedokrwistość sierpowatokrwinkowa - wykonanie elektroforezy hemoglobiny, poddanie krwinek czerwonych niskiemu ciśnieniu tlenu (np.: test Sickledex).
Azjaci z Azji południowo-wschodniej, Hindusi - alfa i beta-talasemia - MCV, morfologia krwi, elektroforeza hemoglobiny.
Bardzo ważna jest organizacja programu postępowania w przypadku wykrycia choroby
Dotyczą członków rodzin z chorobami AD charakteryzującymi się późnym wystąpieniem objawów:
Nosicielstwo mutacji w genach predyspozycji na zachorowania na nowotwory, np.:
BRCA1 - ryzyko raka jajnika 40-66%, BRCA2 10-20%
Choroby neurodegeneracyjne:
Choroba Huntingtona
SCA
Problemy etyczne i prawne testów prognostycznych
Istotne jest zachowanie zasady autonomii - samostanowienia o sobie pacjenta - trudne w przypadku dzieci i osób upośledzonych lub chorych psychicznie.
Zawsze należy pamiętać o obowiązku nieszkodzenia.
Lekarza zobowiązuje prawdomówność i wiarygodność oraz zakaz udostępniania wyników innym członkom rodziny lub przedmiotom zewnętrznym. W przypadku chorób neurodegeneracyjnych pojawia się problem, czy pacjent zdaje sobie sprawę z wyniku i rozumie jego znaczenie dla rodziny.
W pewnym przypadku wykonanej amniopunkcji, badanie ujawniło obecność ciąży bliźniaczej oraz wyniki kariotypu: 46,XY i 46,XYY.
Poradnictwo w przypadku kariotypu 46,XYY nie jest całkowicie pewne, aczkolwiek większość chłopców z tym kariotypem rozwija się w granicach normy dla chłopców o prawidłowym kariotypie.
Czy wogóle ujawniać wynik badania rodzicom?
Rodzice bliźniąt zostali zapoznani z całą sytuacją. Podjęli decyzję, że nie chcą wiedzieć, które bliźnię ma jaki kariotyp. Przekazanie „na siłę” pełnej informacji lub jej zatajenie mogłoby spowodować nadszarpnięcie zaufania między udzielającym porady a pacjentami. Ujawnienie takiej informacji po latach może być przyczyną oskarżenia o zatajenie wyników badań.
Problemy etyczne i prawne testów prognostycznych
Napiętnowanie w populacji - trudności w znalezieniu pracy, warunki ubezpieczenia
Badania przesiewowe mogą być prawnie nakazane, co powoduje poczucie zakłócenia prywatności, wyrzuty sumienia, sprzeciw
Prywatność, dyskrecja - uniknięcie dyskryminacji pacjentów w społeczeństwie
Wśród Ortodoksyjnych Żydów aborcja jest zabroniona, a wiadomość o nosicielstwie mutacji TSD może przekreślić szanse na zamążpójście wszystkim krewnym.
Wśród ultra-Ortodoksyjnych Żydów z Nowego Jorku wdrożono od 1983 program, w którym osobą znającą poufne wyniki testów w kierunku nosicielstwa TSD jest swat. Nikt nie zna swojego statusu, do czasu, jeśli planowane byłoby małżeństwo z innym nosicielem. Wówczas obu rodzinom daje się szansę wycofania propozycji małżeństwa pod pretekstem jakiejś innej przyczyny.
Na stwierdzenie, że jeśli Bóg chce by mieli dziecko z chorobą Tay-Sachsa, to będą je mieli, powstała odpowiedź: „para małżeńska dobierana jest pod względem religijności, statusu w społeczności, poziomu zarobków i tego nie pozostawia się Bogu. Dlaczego pozostawiać problem Tay-Sachsa Bogu?
Bóg i tak ma dość do roboty”.
Częstość nosicielstwa TSD w tej populacji określono na ok.. 1:30.
Zdrowi młodzi rodzice zgłaszają się do Poradni w celu ustalenia ryzyka powtórzenia się wrodzonej wady OUN u kolejnego dziecka.
Wywiad rodzinny nieobciążony.
W ciąży I, której przebieg na początku był niepowikłany, w 24 HBD stwierdzono u płodu w badaniu USG poszerzony układ komór bocznych mózgu, a w kolejnych badaniach rozszczep 6 kręgów w odcinku lędźwiowym
Dziewczynka urodziła się w 32 HBD, przez cięcie cesarskie, z cechami wcześniactwa i w stanie ogólnym skrajnie ciężkim. Stwierdzono u niej otwarty rozszczep rdzenia kręgowego sięgający od dolnego odcinka piersiowego poprzez cały lędźwiowy, oraz w badaniu USG mózgowia znacznego stopnia wodogłowie wewnętrzne; robak móżdżku przemieszczony do otworu wielkiego. Towarzyszyły temu deformacje czaszki oraz żeber i kręgosłupa. Nie stwierdzono innych wad narządów wewnętrznych. Podjęto decyzję o odstąpieniu od operacji wady. Dziecko zmarło w czwartej dobie życia w niewydolności krążeniowo-oddechowej.
Jakiej porady udzielilibyście w powyższym przypadku?
Czy istnieje możliwość, że może to być choroba jednogenowa, a nie malformacja mózgowia?
Wodogłowie wewnętrzne w około 5% przypadków jest chorobą sprzężoną z chromosomem X:
Sprzężone z X wodogłowie MASA
Sprzężone z X wodogłowie ze stenozą wodociągu Sylwiusza HSAS
Ważna płeć dziecka, wady mózgowia - brak piramid w MRI, cechy dysmorfii - przywiedziony kciuk u noworodka
Zmienia się wówczas ryzyko powtórzenia: 0%-25%
Na podstawie wywiadu rozpoznano malformację Chiari typu II (MIM 207950), która jest częstą przyczyną zgonów z powodu dysfunkcji rdzenia kręgowego oraz w przebiegu zabiegów operacyjnych przepuklin oponowo-rdzeniowych i wodogłowia. W przypadku takich wad wrodzonych centralnego układu nerwowego istnieje ryzyko rzędu 1/100, że wada mózgowia powtórzy się w kolejnej ciąży. Wskazane jest zażywanie codziennie dawki 4 mg kwasu foliowego (dostępny w aptekach w tabletkach 5 mg), chyba, że stan zdrowia pacjentki na to nie pozwala.
W przypadku zajścia w kolejną ciążę wskazana jest wizyta we wczesnych tygodniach ciąży w Poradni Genetycznej w celu wykonania diagnostyki prenatalnej polegającej na szczegółowym badaniu USG płodu
Do Poradni zgłaszają się młodzi rodzice rocznego niemowlęcia. Ojciec dziecka choruje od 12 roku życia na SMA, postać dziecięca. Porusza się z trudem, ale samodzielnie. Matka dziecka urodziła się z porażeniem mózgowym. Dziecko pary ma w badaniu neurologicznym stwierdzone pewne odchylenia od normy, co jest przez neurologa wiązane z wcześniejszym szczepieniem. Rodzice zapytują się, czy dziecko może być chore na SMA?
Wykonano diagnostykę molekularną w celu wykluczenia SMA i uspokojenia rodziców
Znając sposób dziedziczenia, czy istnieje duża szansa, że może choroba powtórzyć się w rodzinie? Czy rodzice mogą być spokrewnieni?
Czy porażenie mózgowe matki może mieć wpływ na rozwój dziecka, pojawienie się SMA?
Nieoczekiwanie wynik pozytywny zostaje uzyskany zarówno dla chorego ojca jak i też dla jego synka
Badania powtórzono, ponieważ mogło dojść do pomyłkiw trakcie izolacji DNA lub na każdym innym etapie diagnostyki
Ponownie uzyskano ten sam wynik.
W miejscu 5q13 znaleziono najważniejszy w tej chorobie gen SMA (survival motor neuron gene), który okazało się, że występuje w dwóch kopiach: SMN1 oraz SMN2. U ogromnej większości pacjentów z dziecięcą postacią rdzeniowego (>90%) zaniku mięśniowego gen SMN1 ulega homozygotycznym (na obu allelach genu) delecjom. Najczęściej tracone są jego dwie części: egzony 7 i 8. Taki wynik uzyskał ojcieć dziecka. U synka również stwierdzono homozygotyczną delecję egzonów 7 i 8 genu SMN1. Ponieważ jest to choroba autosomalna recesywna, matka chłopca musi być nosicielką tej delecji egzonów 7 i 8 na jednym allelu genu SMN1.
Syn odziedziczył jeden allel z tymi delecjami od taty i drugi od mamy. Są to identyczne zmiany w tym samym genie i w końcowym efekcie dają dokładnie taki sam wynik badania jak u taty. Prawdopodobnie zarówno początek choroby jak i przebieg będą podobne jak u ojca.
Matka nie ma objawów tej choroby, jedynie może przekazać ją swoim dzieciom. Inne dolegliwości (porażenie mózgowe) pozostają bez związku z tą sytuacją. W Polsce nie ma możliwości wykrywania nosicielstwa SMA, a jedynie można diagnozować osoby chore.
Ryzyko powtórzenia się choroby u kolejnego dziecka wynosi 50%. Również 50% wynosi ryzyko, że dziecko urodzi się zdrowe, jedynie będzie nosicielem tej choroby.
Wskazania do badania molekularnego
Weryfikacja rozpoznania choroby genetycznej
Określenie nosicielstwa zmutowanego genu wśród krewnych chorego lub w populacji ogólnej, gdy znana jest konkretna mutacja warunkująca chorobę
Identyfikowanie mutacji powodujących późne wystąpienie choroby genetycznej w przypadku pozytywnego wywiadu rodzinnego
Zgon okołoporodowy z powodu podejrzenia choroby metabolicznej
Prenatalne rozpoznanie choroby genetycznej - zwykle jeśli znamy w danej rodzinie mutację warunkującą chorobę
Badania molekularne
Konieczna jest izolacja DNA od osoby poddającej się badaniu. W tym celu należy pobrać standardowo 5-10 ml krwi żylnej do probówki zawierającej EDTA (0,2 ml 0,5 M) i dokładnie wymieszać.
Próbka krwi powinna zostać przesłana tego samego dnia pocztą kurierską do ośrodka izolującego DNA lub przechowanie jej przez krótki czas w + 4° (lodówka)
Nie ma wskazań do wykonania badania kariotypu w przypadku:
Izolowanej wady rozwojowej
Znanej przyczyny niegenetycznej - np.: pary z niepłodnością
Podejrzenia od początku etiologii jednogenowej
Wskazania do badania cytogenetycznego
Materiał do oceny kariotypu
Po ustaleniu terminu badania z pracownią cytogenetyczną pobrać 1-2 ml krwi do strzykawki heparynizowanej(1 część heparyny + 3 części wody do iniekcji, z tego 1 kroplę do strzykawki).
Pozostały materiał do badań:
skrawki skóry do PBS
guzy i inne tkanki pobrane jałowo, do płynu Hanksa lub soli fizjologicznej
szpik kostny - 1 ml na heparynę
ZAWSZE JAŁOWO!
Martwe urodzenie lub zgon z cechami nieproporcjonalnej budowy ciała
Podejrzewamy wówczas dysplazję kostną, zespół wad, które mogły powstać na różnym tle. Zabezpieczamy:
Dokładny opis wad i nieprawidłowości
Zdjęcie fotograficzne płodu lub noworodka
Zdjęcie RTG całego płodu, dziecka - szczególnie w przypadkach karłowatości
Badanie anatomopatologiczne
Próba wykonania badania cytogenetycznego - fibroblasty z powięzi głębokiej uda nawet do 48 h po zgonie dziecka
Próbki tkanek do izolacji DNA
Podejrzenie choroby metabolicznej
Należy przygotować do badań diagnostycznych (Oddział Chorób Metabolicznych CZD w Warszawie) i zamrozić:
porcję moczu (5-10 ml)
2-5 ml heparynizowanego osocza
0,5-1 ml płynu mózgowo-rdzeniowego
DNA
W przypadku zgonu dziecka przed ustaleniem rozpoznania należy:
zabezpieczyć powyższe
założyć hodowlę fibroblastów skóry
pobrać wycinki wątroby i mięśni i zamrozić je w ciekłym azocie
przeprowadzić pełne badanie anatomopatologiczne z badaniem neuropatologicznym mózgu