90.Od czego zalezy wrazliwosc okreslonego rodzaju nowotworu na dany lek?

umiejscowienia nowotworu,stopnia zróżnicowania,rozmiarów,molekularnej charakterystyki

91.Wymien podstawowe punkty uchwytu dla lekow nowotworowych.

Punktem uchwytu leków cytotoksycznych mogą być mechanizmy molekularne, odpowiedzialne za swoiste cechy komórek nowotworowych: niekontrolowaną proliferację (zaburzenia cyklu komórkowego i mechanizmów apoptozy),dysplazja-odróżnicowanie, inwazyjność (brak zahamowania kontaktowego),tworzenie przerzutów.

92.Podaj typowe dzialania niepozadane lekow p-nowotworowych.

93.Podaj mechanizm dzialania, faze cyklu oraz przyklady preparatow i ich zastosowania nastepujacych lekow p-nowotworowych.

Grupy leków przeciwnowotworowych:

Leki cytotoksyczne (CYTOSTATYKI): Leki alkilujące, Antymetabolity, Inhibitory topoizomeraz Antybiotyki przeciwnowotworowe, Leki pochodzenia roślinnego

Hormony i związki modyfikujące działanie hormonów

LEKI ALKILUJĄCE

Alkilując atomy azotu guaniny (w mniejszym stopniu cytozyny i adeniny) w DNA powodują powstanie wiązań krzyżowych w obrębie DNA (a także wiązań DNA-białko, DNA-RNA), uszkodzenie DNA oraz zahamowanie replikacji i transkrypcji. Leki alkilujące nie są swoiste dla cyklu (chociaż najlepiej działają w fazie S).

Pochodne iperytu azotowego:

CHLORMETYNA (najstarszy, najszybciej działający, użyteczny w leczeniu ziarnicy złośliwej)

CYKLOFOSFAMID aktywny po przekształceniu przez enzymy wątrobowe, używany także jako lek immunosupresyjny.

Oprócz typowych wywołuje nietypowe działanie niepożądane: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, które leczymy podając donory grup -SH (MESNA, N-acetylocysteina). Zapaleniu zapobiega również (łączne z podaniem leku) nawadnianie chorego (i.v) i stosowanie diuretyków (furosemid).

Związkami o podobnym działaniu są IFOSFAMID i TROFOSFAMID.

ESTRAMUSTYNA (połączenie pochodnej iperytu z estrogenem)

CHLORAMBUCYL (stosowany w przewlekłej białaczce limfatycznej)

MELFALAN (stosowany w szpiczaku mnogim)

Pochodne nitrozomocznika

LOMUSTYNA (CCNU), KARMUSTYNA (BCNU), SEMUSTYNA (methyl-CCNU) (wyjątkowo lipofilne - dobrze przenikają do centralnego układu nerwowego,

Estry kwasu sulfonowego

BUSULFAN, TREOSULFAN (wybiórczo hamuje powstawanie granulocytów, stosowany w przewlekłej białaczce granulocytowej. Oprócz typowych działań niepożądanych może wywołać przebarwienia skóry i zwłóknienie płuc oraz okluzyjną chorobę żył wątrobowych)

CISPLATYNA (nieorganiczny kompleks platyny o niejasnym mechanizmie działania, łączy się z DNA, zabija komórki nowotworowe niezależnie od fazy cyklu. Względnie mniej mielotoksyczna, ale częściej wywołuje ciężkie wymioty, może być nefrotoksyczna (zapobieganie: nawadnianie+diuretyki, stosowanie Amifostyny) i ototoksyczna (szum w uszach, upośledzenie słuchu). Niezwykle użyteczna w leczeniu guzów jąder, jajników i pęcherza moczowego. Używana z winblastyną i bleomycyną spowodowała przełom w leczeniu nienasieniakowych nowotworów jądra. Związki nieco mniej toksyczne: KARBOPLATYNA, OKSALIPLATYNA

PROKARBAZYNA (lek o niejasnym mechanizmie działania, hamuje syntezę DNA, RNA i białek, powoduje fragmentację chromosomów, działa niezależnie od fazy cyklu. Posiada kilkanaście metabolitów o potencjalnym działaniu toksycznym , a jej metabolizm generuje H2O2. Oprócz typowych działań niepożądanych może powodować anemię hemolityczną, uszkodzenie płuc i wysypki skórne. Użyteczna w leczeniu ziarnicy złośliwej.

DAKARBAZYNA (użyteczna w leczeniu ziarnicy złośliwej)

TEMOZOLOMID (lek przenika dobrze do CSN - leczenie guzów CSN)

TIOTEPA ogólnie w raku sutka, jajnika, miejscowo w leczeniu raka pęcherza moczowego i stosowany do jam ciała w celu zmniejszenia wysięków nowotworowych (wodobrzusze, wysięk opłucnowy)

ANTYMETABOLITY KWASU FOLIOWEGO

Metotreksat. MECHANIZM DZIAŁANIA: inhibitor reduktazy dihydrofolianu. Hamuje powstawanie tetrahydrofolianu, który służy jako kofaktor do syntezy zasad purynowych oraz metabolizmu reszt węglowych.Lek podobny: trimetreksat. ZASTOSOWANIE: Białaczki, wiele guzów litych. W mniejszych dawkach stosowany jako lek przeciwzapalny (reumatoidalne zapalenie stawów, ciężka astma) i immunosupresyjny, mielosupresja

ANTYMETABOLITY PURYN

Merkaptopuryna MECHANIZM DZIAŁANIA: przekształcana w komórce przez fosforybozylo-transferazę hipoksantynowo-guaninową (HGPRT) do formy aktywnej, hamującej metabolizm puryn. Wiąże w komórce wolne grupy -SH. lek podobny: tioguanina. ZASTOSOWANIE: ostre białaczki, przewlekła białaczka szpikowa

Fludarabina- metabolizowana do trójfosforanu, hamuje polimerazę DNA.ZASTOSOWANIE:przewlekła białaczka limfatyczna

Kladrybina - ZASTOSOWANIE: Białaczka włochatokomórkowa

ANTYMETABOLITY PIRYMIDYN

fluorouracyl fosforylowany w komórce do monofosforanu fluorodezoksyurydyny (FDUMP), który kompetycyjnie hamuje syntezę tymidylanu, a w konsekwencji syntezę DNA. Leczenie wielu guzów litych (zwłaszcza nowotwory przewodu pokarmowego). Może być stosowany miejscowo w raku skóry

kapecytabina: przekształcana do fluorouracylu

cytarabina: fosforylowana do trifosforanu hamuje replikację i naprawę DNA. Ostra białaczka blastyczna, chłoniaki o dużej złośliwości przełom w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej . Podobnie gemcytabina

ANTYBIOTYKI CYTOTOKSYCZNE

ANTYBIOTYKI ANTRACYKLINOWE

doksorubicyna wiąże się z DNA, hamuje replikację i transkrypcję, hamuje topoizomerazę II.Leki podobne: epirubicyna, idarubicyna, aklarubicyna, daunorubicyna Zastosownie: chłoniaki, białaczki, wiele guzów litych, ziarnica złośliwa (składnik schematu ABVD)

bleomycyna chelatuje żelazo i w tym połączeniu generuje wolne rodniki, które fragmentują DNA. Działanie nie zależy od cyklu komórkowegoZastosownie: chłoniaki, ziarnica złośliwa (składnik schematu ABVD)guzy jąder, rak płaskokomórkowy w obszarze głowy i szyi, rak prącia,rak sromu.

TAKSANY

paklitaksel,docetaksel wyizolowane z kory drzewa cisu pacyficznego (obecnie otrzymywane półsyntetycznie z bakkatyny izolowanej z europejskich gatunków cisa), stabilizują polimery mikrotubul i hamują mitozę.Zastosowanie:zaawansowany rak piersi, rak jajnika, czerniak

ALKALOIDY BARWINKA (Vinca rosea)

Winkrystyna, winblastyna, windezyna, winorelbina.wiążą się z tubuliną, hamują jej polimeryzację i powstawanie wrzeciona mitotycznego. Hamują funkcje komórki zależne od polimeryzacji tubuliny Pomimo przynależności do jednej grupy leki te różnią się istotnie zastosowaniem i toksycznością.

winkrystyna: Ziarnica złośliwa (schemat MOPP), rhabdomyosarcoma (schemat VAC), chłoniaki, ostre białaczki

winblastyna: Ziarnica złośliwa w schemacie ABVD, rak jądra (schematy VBC, VBE) mięsak Kaposiego (AIDS)

windezyna:Ostre białaczki, Czerniak

winorelbina:Rak płuca, Rak piersi z przerzutami

POCHODNE PODOFILOTOKSYNY

etopozyd,tenipozyd. wyizolowane z korzenia mandragory, blokują topoizomerazę II, działają na komórki w fazie G2.drobnokomórkowy rak płuca,chłoniaki,ostra białaczka monocytowa, nowotwory jąder, rak jajnika.

KAMPTOTECYNY

irinotekan,topotekan,silatekan. wyizolowane z Campthotheca accuminata, hamują topoizomerazę.rak okrężnicy i odbytnicy,rak żołądka,rak jajnika ,drobnokomórkowy rak płuca.

94.Podaj przyklady zastosowania:

HORMONOW

-glikokortykosterydy-oprócz działania przeciwzapalnego i immunosupresyjnego, silnie hamują proliferację limfocytów

-estrogeny-znoszą działanie androgenów w prostacie

-fosfestrol-przekształcany do stilbestrolu (działanie estrogenne) w tkance gruczołu krokowego

-analogi gonadotropin(goserelina, buserelina, triptorelina, leuprolid)-podane we wstrzyknięciu podskórnym powodują długotrwałe zahamowanie wydzielania gonadotropin z przysadki

-analogi somatostatyny (oktreotyd, lanreotyd, wapreotyd)-hamują wydzielanie hormonów w przewodzie pokarmowym

ANTAGONISTOW RECEPTOROW DLA HORMONOW

-tamoksyfen,toremifen,fulwestrant-blokują receptory dla estrogenów, leczenie i profilaktyka raka sutka

-octan cyproteronu,flutamid,bikalutamid- blokują receptory dla androgenów. androgeno-zależne guzy prostaty

INHIBITOROW SYNTEZY HORMONOW

-aminoglutetymid,anastrozol,formestan,eksemestan-hamują aromatazę odpowiedzialną za powstawanie estrogenów w tkankach obwodowych (sutek!), ale nie w jajniku. Wspomagająco w raku sutka

95.Wymien stosowane modulatory odpowiedzi biologicznej na nowotwor.

INTERFERONY i CYTOKINY

interferon 2A i 2B, interferon γ, interferon , interleukina-2 (aldesleukina) -stymuluje limfocyty T i B, komórki NK

96.Wymein przeciwciala stosowane w terapii p-nowotworowej.

PRZECIWCIAŁA

-trastuzumab (herceptyna)-przeciwciało monoklonalne przeciw przeciwko receptorowi HER2/ERBB2, którego podstawowym ligandem jest naskórkowy czynnik wzrostu (EGF). rozsiany rak piersi z silną ekspresją receptora HER2

-rituksymab-Przeciwciało monoklonalne przeciw CD20 limfocytów B, chłoniaki złośliwe (wywodzące się z komórek B)

-ibritumomab-przeciwciało monoklonalne przeciw CD20 sprzężone z izotopem 90Y

-tositumomab-przeciwciało monoklonalne przeciw CD20 sprzężone z izotopem 131I;przykłady tzw. immunotargetingu (wybiórcze niszczenie komórek z ekspresją CD20). W użyciu w opornyc na leczenie chłoniakach.

97.Opisz mechanizm dzialania p-nowotworowego imatynib i asparagiznazy.

imatynib (Gleevec)-inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL patologicznie nadaktywnej w komórkach nowotworowych, szczególnie białaczkowych. Przełom w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (70-90% remisji) testowany z dobrym skutkiem w leczeniu wielu innych nowotworów .Lek podobny: Dasatynib

asparaginaza (krisantaspaza)-enzym rozkładający asparaginę, niszczy komórki białaczkowe, które w przeciwieństwie do zdrowych, nie mogą same syntetyzować tego aminokwasu, ostra białaczka limfoblastyczna

99.Wymien podstawowe mechanizmy opornosci na leki stos w leczeniu nowotworow.

zahamowanie transportu leku do komórki (np. leki alkilujace)

aktywny transport na zewnątrz komórki (np. antracykliny) - zależny od błonowych P-glikoprotein, hamowany przez werapamil)

inaktywacja leku (metotreksat)

zahamowanie aktywacji leku (antymetabolity)

zwiększenie liczby lub mutacja punktu uchwytu leku (antymetabolity)

wytworzenie alternatywnego szlaku metabolicznego (antymetabolity)

nasilenie naprawy DNA (leki alkilujące)

100.def. Terapii genowej.

Terapia genowa = wprowadzenie prawidłowych genów do komórek które zawierają defektywne geny w celu rekonstrukcji prawidłowego białka (fenotypu)

101.Wyjasnij roznice w w strategii terapii genowej in vivo i ex vivo.

Terapia genowa może być przeprowadzana:

in vivo przez transfer materiału genetycznego bezpośrednio do organizmu pacjenta (terapia genowa in vivo)

lub komórki mogą być pobrane od pacjenta i do nich zostać wstawiony materiał genetyczny (terapia genowa ex vivo).

102.Wymien techniki wprowadzania genow ex vivo.

Ex vivo techniki wprowadzania genów:Elektroporacja, Liposomy, Fosforan wapnia, Strzelby genowe (podciśnieniowe strzelby helowe), Retrotranspozony (jumping genes - wczesne zastosowania), Sztuczne chromosomy ludzkie (Human artificial chromosomes).

103.Wymien i scharakteryzuj wektory wirusowe do zastosowania terapii genowej.

Cztery klasy wektorów wirusowych do zastosowania w terapii genowej:

-wektory retrowirusowe

-wektory adenowirusowe

-wektory wirusa opryszczki

-wektory wirusa związanego z adenowirusem - stowarzyszone (AAV)

Retrowirusy:

-wirusy RNA replikujące poprzez intermediat DNA

-infekcja obejmuje precyzyjną integrację intermediatu do genomu gospodarza

--onkogeny wirusowe, proto-onkogeny, retrowirusy transformujące - naturalna zdolność do działania jako wirusy replikacyjnie defektywne

mogą efektywnie infekować jedynie komórki dzielące się, jednakże lentiwirusy, w tym HIV, mogą infekować komórki w spoczynku

Adenowirusy:

-wirusy ds DNA

-liniowy stabilny DNA, mały ok. 36 kpz

-możliwość akomodacji obcego DNA o dużej długości

-nie integruje się efektywnie z genomem, ale przedłużona ekspresja może być osiągnięta w komórkach pomitotycznych, takich jak neurony

Wektory wirusa opryszczki:

-duże wirusy ds DNA obejmujące (HSV)

-wektory mogą być replikacyjnie kompetentne lub zależne od wirusów pomocniczych

-można tworzyć amplikony plazmidowe niosące jedynie elementy cis wymagane dla replikacji i pakowania

-neurotropowe, stosowane w terapii układu nerwowego

Wirusy stowarzyszone z adenowirusami:

-wirusy ss DNA (5 kb) adenosatelitarne, przedstawiciele rodziny parwowirusów,

-naturalnie replikacyjnie defektywny (wymaga obecności innego wirusa)

-sekwencje powtórzone są jedynymi elementami genomu wymaganymi do replikacji, transkrypcji, integracji prowirusa

-używany dla dostarczenia genów do wątroby, mięśni, neuronów

104.Wymien klasy chorob w ktorych terapie genowe moga miec zastosowanie.

choroby infekcyjne - będące skutkiem infekcji patogenem wirusowym lub bakteryjnym;

raki - nieprawidłowe procesy podziałów komórkowych i proliferacji komórek będące skutkiem zmian w protoonkogenach, genach supresorowych oraz mutatorowych;

choroby dziedziczne - genetyczny niedobór indywidualnego produktu genów lub genetycznie zdeterminowane nieprawidłowości w ekspresji;

zaburzenia układu odpornościowego (alergie, zapalenia i choroby autoimmunologiczne) - nieprawidłowe uszkodzenia komórek przez komórki układu odpornościowego.

105.Jakie sa ograniczenia terapii genowej?

Dostarczenie genu, Ograniczone tropizmem wektorów wirusowych, Zależność infekcji od cyklu komórkowego (ograniczona do komórek mitotycznych), Czas aktywności genu, Nie-integrujące czas aktywności przejściowy (transient expression), Integrujące stabilna aktywność genu.

---